Role of microRNAs in the pathogenesis of Ewing's sarcoma

SummaryEwing's sarcoma family tumors (ESFT) are the second most frequent cancer of bone in adolescents and young adults. ESFT are characterized by a chromosomal translocation that involves the 5' segment of the EWSR1 gene and the 3' segment of an ets transcription factor family member gene. In 85% of cases the chromosomal translocation generates the fusion protein EWSR1-FLI-1. Recent work from our laboratory identified mesenchymal stem cells (MSC) as the putative cell of origin of ESFT and characterized a CD133+ subpopulation of ESFT cells with tumor initating and self-renewal capacity, known as cancer stem cells (CSC). MicroRNAs (miRNAs) are small non-coding RNA that regulate protein expression at the post-transcriptional level by either repressing translation or destabilizing mRNA. MiRNAs participate in several biological processes including cell proliferation and differentiation. We used miRNA expression profile comparison between MSC and ESFT cell lines and CD133+ ESFT cells and CD133" ESFT cells to investigate the role of miRNAs in ESFT pathogenesis. MiRNA expression profile comparison of MSC and ESFT cell lines identified 35 differentially expressed miRNAs. Among these was down-regulation of let-7a which results, in part, by the direct repression of let-7a-l promoter by EWSR1-FLI-1. Overexpression of let-7a in ESFT cells blocked ESFT tumorigenesis through an High-motility group AT-hook2 (HMGA2)-mediated mechanism.MiRNA profiling of CD133+ ESFT and CD 133" ESFT cells revealed a broad repression of miRNAs in CD133+ ESFT mediated by down-regulation of TARBP2, a central regulator of the miRNA maturation pathway. Down-regulation of TARBP2 in ESFT cell lines results in a miRNA expression profile reminescent of that observed in CD133+ ESFT and associated with increased tumorigenicity. Enhancement of TARBP2 activity using the antibiotic enoxacin or overexpression of miRNA-143 or miRNA-145, two targets of TARBP2, impaired ESFT CSC self-renewal and block ESFT tumorigenicity. Moreover in vivo administration of synthetic let- 7a, miRNA-143 or miRNA-145 blocks ESFT tumor growth.Thus, dysregulation of miRNA expression is a key feature in ESFT pathogenesis and restoration of their expressions might be used as a new therapeutic tool.RésuméLe sarcome d'Ewing est la deuxième tumeur osseuse la plus fréquente chez l'enfant et le jeune adolescent. Le sarcome d'Ewing est caractérisé par une translocation chromosomique qui produit une protéine de fusion EWSR1-FLI-1. Des récents travaux ont identifié les cellules mésenchymateuses souches (MSC) comme étant les cellules à l'origine du sarcome d'Ewing ainsi qu'une sous-population de cellules exprimant le marqueur CD 133, dans le sarcome d'Ewing connu comme les cellules cancéreuses souches (CSC). Ces cellules ont la capacité d'initier la croissance tumorale et possèdent des propriétés d'auto-renouvellement. Les microRNAs (miRNAs) sont de petits ARN qui ne codent pas pour des protéines et qui contrôlent l'expression des protéines en bloquant la traduction ou en dégradant l'ARNm. Les miRNAs participent à différents processus biologiques comme la prolifération et la différenciation cellulaires.Le but de ce travail est d'étudier le rôle des miRNAs dans le sarcome d'Ewing. Un profil d'expression de miRNAs entre les MSC et des lignées cellulaires de sarcome d'Ewing a mis en évidence 35 miRNAs différemment exprimés. Parmi ceux-ci, la répression de let-7a est liée à la répression directe du promoteur de let-7a-l par EWSR-FLI-1. La sur-expression de let-7a dans des lignées cellulaires de sarcome d'Ewing inhibe leur croissance tumorale. Cette inhibition de croissance tumorale est régulée par la protéine high-motility group AT-hook2 (HMGA2).Un profil d'expression de miRNAs entre les cellules du sarcome d'Ewing CD133+ et CD133" montre une sous-expression d'un grand nombre de miRNAs dans les cellules CD133+ par rapport aux cellules CD133". Cette différence d'expression de miRNAs est due à la répression du gène TARBP2 qui participe à la maturation des miRNAs. La suppression de TARBP2 dans des cellules d'Ewing induit un profil d'expression de miRNAs similaire aux cellules CD133+ du sarcome d'Ewing et augmente la tumorigenèse des lignées cellulaires. De plus l'utilisation d'enoxacin, une molécule qui augmente l'activité de TARBP2 ou la sur- expression des miRNA143 ou miRNA-145 dans les CSC du sarcome d'Ewing bloque l'auto- renouvellement des cellules et la croissance tumorale. Finalement, l'administration de let-7a, miRNA-143 ou miRNA-145, dans des souris bloque la croissance du sarcome d'Ewing. Ces résultats indiquent que la dysrégulation des miRNAs participe à la pathogenèse du sarcome d'Ewing et que les miRNAs peuvent être utilisés comme des agents thérapeutiques.

Innovations dans les traitements des troubles de la personnalité: une lecture integrative

L'interaction thérapeutique avec les patients présentant un trouble de la personnalité a été décrite comme difficile et volatile. Récemment, les thérapies cognitivo-comportementales (TCC) s'approchent de ces difficultés par des traitements manualisés et des modélisations complexes, ce qui tend à laisser dans l'ombre l'acteur principal du changement en psychothérapie : le patient. La présente lecture intégrative discute plusieurs mécanismes de changement actifs chez les patients avec trouble de la personnalité. Premièrement, il est décrit que les problèmes d'interaction, résumés sous le terme des jeux interactionnels, posent des défis spécifiques. Le thérapeute est ainsi amené à favoriser une interaction thérapeutique authentique, en utilisant notamment une forme individualisée d'intervention, la relation thérapeutique centrée sur les motifs. Deuxièmement, il est décrit que les problèmes de conscience et de différenciation émotionnelles entravent la qualité du traitement des troubles de la personnalité. Le thérapeute est ainsi conseillé d'utiliser des techniques empruntées aux thérapies néo-humanistes, notamment la directivité de processus, afin d'approfondir l'affect émergeant en séance. Troisièmement, il a été décrit qu'une identité sociale affirmée fait souvent défaut chez les patients avec trouble de la personnalité. Les thérapeutes avisés peuvent favoriser ce processus avec des interventions ciblées. En conclusion, une focalisation sur les comportements observables du patient - les processus réels en séance -, est productive, et elle permet au thérapeute d'affiner, de préciser et d'approfondir son intervention, au plus près du patient.

La délégation d'activités étatiques au secteur privé

L'État s'appuie aujourd'hui sur le secteur privé pour déployer les nombreuses activités qui sont les siennes et cela suivant de multiples formules : en tant que client ou partenaire, dans le cadre de collaborations ou au sein de structures communes (sociétés d'économie mixte), voire dans le modèle de la privatisation. La 18e Journée de droit administratif, organisée à Lausanne le 10 février 2015, a ainsi choisi pour thème une modalité particulière de cette collaboration, fréquente aujourd'hui, celle de la délégation d'activités étatiques au secteur privé. Elle implique un transfert - partiel - de responsabilité de l'État au bénéficiaire de la délégation, pour un ensemble d'activités déterminées ; tel est le cas par exemple de celles accomplies par une caisse maladie dans le domaine de l'assurance-maladie sociale, une association interprofessionnelle investie de tâches de formation professionnelle ou encore le concessionnaire d'une ligne de transport public. Dans un premier temps, l'ouvrage revisite brièvement le phénomène dans une approche non juridique. Il s'agit en particulier d'en repérer les justifications (managériales ou, plus largement, économiques) et de prendre la mesure des objections qu'on lui oppose, notamment sur le plan démocratique. Le coeur de l'analyse porte sur le régime juridique applicable à ce mécanisme. Après une introduction générale, les principaux thèmes liés à la délégation de tâches publiques sont abordés. Comment, tout d'abord, prend naissance la relation entre l'administration et le délégataire, par quel type d'acte (décision, contrat) et selon quelle procédure intervient le choix du délégataire ? Sont traitées ensuite des relations de ce dernier avec les particuliers, plus spécialement sous l'angle des droits fondamentaux. L'ouvrage présente en outre le cadre juridique pertinent lorsque la délégation porte respectivement sur une activité étatique classique (ministérielle ; non économique) ou, au contraire, sur une activité à caractère économique ; les divergences, on le verra, sont nombreuses entre ces deux grandes catégories de délégations. Une étude sectorielle, consacrée au cas spécifique de la délégation aux hôpitaux (qui porte plus précisément sur les prestations de soins aigus en milieu stationnaire, à charge de l'assurance-maladie de base), complète la perspective. Le présent ouvrage dresse en définitive un « état de la question » du droit suisse sur le thème très actuel de la délégation ; une synthèse finale permet encore de nouer la gerbe dans une approche comparative.

Nouvelle jurisprudence concernant le traitement des subventions au regard de la TVA

La Commission fédérale de recours en matière de contributions (ci-après «CRC») vient de rendre deux décisions relatives à la TVA en matière de subventions et leur impact sur la récupération de l'impôt préalable. Ces deux jugements s'inscrivent dans la ligne de la jurisprudence de la CRC en matière de subventions. Ils conduisent à un résultat conforme au principe même de la TVA, en ce sens que, selon le type de subventions, leur traitement TVA et en particulier leur influence sur le droit à la récupération de l’impôt préalable varie. Ces deux jugements ont toutefois une portée plus large que pour les seules subventions. En effet, le projet de loi sur la TVA qui reprend la réglementation prévue dans l’OTVA, applique le même traitement aux dons. Compte tenu de l’importance des concepts relatifs aux subventions développés dans les deux décisions de la CRC, il nous a paru opportun de retranscrire de manière détaillée les considérants des deux décisions, avant d’ajouter quelques remarques et commentaires sur ces deux arrêts et de les mettre en relation avec le projet de loi sur la TVA.

Français 1358

Contient : 1° De Saturne et de sa lignée ; 2° « Fortune et Temporis dialogus »

Français 1358

Contient : 1° De Saturne et de sa lignée ; 2° « Fortune et Temporis dialogus »

Troparium -prosarium Narbonense.

F. 1 Chant des généalogies et épîtres farcies pour Noël et l'Épiphanie. F. 9 « Kyrie » farcis, classés par tons. F. 24 « Gloria » farcis. F. 41-199v Prosier des principales fêtes du temporal et du sanctoral : — s. Nazaire (132) ; — ss. Just et Pasteur (136 et 175) ; — ste Eulalie (165v) ; — ss. Nazaire et Celse (addit. XIIIe s.) (197). F. 200 « Sanctus » farcis. F. 216 « Agnus » farcis. F. 217v et 218 « Christus vincit... », avec addition des noms de Grégoire X et Philippe III. F. 220 « O Redemptor, sume carmen... » cf. Chevalier n° 13616, et « Kyrie » farci (addit. XIIIe s.).

Antiphonarium Lemovicense.

F. 1 Invitatoire. F. 3 Temporal de l'antiphonaire de l'office. F. 161 Fragment de psautier férial. Additions : Verset d'un répons du 2e ton, pour l'office de la Résurrection (fin XVIe s.) (Iv) ; — Antienne « Alleluia » pour le temps pascal ; — Hymne « O lux beata » (XVIe s.); — « Stationes per totum Adventum quae fiunt post completorium » (XVe s.) (165v) ; — Note relative à la translation de ste Valière à Saint-Michel de Limoges (1er mars 1524, n. st.) et invitatoire de Pâques (XVIe s.) (166). — Fragment d'un office de Pâques (sur pap., avec notation carrée sur 4 lignes rouges) (167).

Pontificale Aquense.

F. 1 Bénédictions épiscopales. F. 6v Séries de fêtes où l'évêque officie pontificalement. F. 78v Ordinations. F. 117v Bénédictions, capitules. F. 121 « Ordo de constructione ecclesiae et dedicatione » (incompl. de la fin). F. I-IIv Fragment d'un graduel noté : messes de s. Jean l'Évangéliste (XIIe s.). En marge, table du ms.

Morell (André). Correspondance numismatique d'André Morell, d'Arnstatt, pendant les années 1702 et 1703.

Copie du temps comprenant à la fois les lettres de Morell et celles de ses correspondants, savoir : André Fountaine ; — Al. Ferd. comes Marsilii ; — le prince seneschal de Ligne ; — Francesco de Ficoroni ; — Jo. Mich. Dilherrus ; — Jo. Lupt. Marinele Armengol. ; — Doctor J. C. Bon Cretensis ; — Jac. Perizonius ; — Gisb. Cuperus.

Horae ad usum romanum

F. 1-12v. Calendrier en français, à l’encre rouge et noire, où l’on remarque des formes dialectales picardes et plusieurs saints du Nord : « sainte Audegonde » (30 janvier) ; « le Candelier » (2 févr.) ; « ste Gertrude » (17 mars) ; « saint Quentin » (2 mai) ; « saint Ernoulx » [ep. Suessonensis] (16 août) ; « saint Bertin » (5 septembre) ; « saint Lambert » (17 septembre) ; « saint Franchois » (4 oct.) ; « saint Gillain » [mart. in Hannonia] (16 oct., Ghislain); « le jour st Estievene » (26 déc., rouge). Une deuxième main très cursive ajouté d’autres saints, dont « s. Amand » (6 févr.) ; « s. Waleri » (1er avril) ; « s. Fuscien » [mart. Ambianensis] (27 juin et 10 déc.) ; « s. Firmin » [mart. Ambianensis] (25 septembre) ; « s. Bavon » (1er oct.). F. 13v-17v. « ... hore sancte Crucis». F. 18v-22v. « ... hore de sancto Spiritu ».F. 23v-85. « ... hore beate marie virginis secundum usum romanum ». F. 86v-94v. Office de la Vierge, selon les temps de l’année. « ... officum beate Marie virginis quod dicitur per totum adventum ad vesperas ».F.95-115. « ... septem psalmi penitentiales cum suis litaniis et precibus ». A noter « ... sancte Lamberte... sancte Rumolde [ep. Mechlinensis]... sancte Fursee [ab. Latiniacensis] ... sancte Amande... sancte Vedaste, sancte Bavo... sancte Philiberte... santa Ursula... sancta Brigida... sancta Aldegondis, sancta Gertrudis... ».F.116v-152v. « ... vigilie mortuorum » office des morts à l’usage de Sarum-Normandie-Metz ; cf. K. Ottosen, Responsories..., p. 242 (116v-151). — « Octo versus beati Bernardi ». « Illumina oculos meos ne umquam obdormiam... » ; cf. Leroquais, Livres d’heures, I, XXX-XXXI (151-152v).F.153-158v. « Initium sancti evvangelii secundum Johannem... secundum Lucam... secundum Matheum... secundum Marcum ».F. 158v-166. Suffrages aux saints : « Memoria de santo Johanne Baptista... ; devota oratio... » ; — « ... de sancto Adriano » ; — « ... de sancto Sebastiano » ; — « ... de sancto Anthonio » ; — « ... de sancto Quintino » ; — « ... de sancto Nicholae » ; — « ... de sancto Andrea » ; — « ... de sancto Fiacro ».F.166v-174v. Prières à la Vierge. « ... devotissima oratio ad beatem virginem Mariam ». « O intemerata... O Johannes... » (éd. Wilmart, Auteurs spirituels, 488-490) (166v-169v). — « Alia oratio ad beatam virginem Mariam ». « Obsecro te.... » (éd. Leroquais, Livres d’heures, II, 346-347) (169v-174). Les deux prières sont rédigées à la forme masculine. — « Laus Marie virginis ». « Salve regina... » (Analecta Hymnica, L, 318-319, n° 245) (174-174v). F. 175-184v. Suffrages aux saintes : « ... de santa Barbara » ; — « ... de sancta Margareta » ; — « ... de sancta Katerina » ; — « ... de sancta Maria Magdelena » ; — « ... de sancta Appolonia » ; — « ... de sancta Venicie [Venice, forme dérivée de Véronique] » « Veni sponsa Christi... Versus. Diffusa est gratia... Oratio. Exaudi nos Deus ut sicut de beate Venicie festivitate gaudemus, ita pie devotionis erudiamur. Per.... » ; sur le culte de sainte Véronique/Venice, en particulier à Paris, voir Gr. A. RUNNALS, Le mystère de sainte Venice, Exeter, 1980 (Textes littéraires) (175-180v). — Prières diverses : « ... quinque gaudia de beata virgine Maria » « Gaude Virgo mater Christi... » (éd. Leroquais, Livres d’heures, I, XXVI-XXVII) (180v-182). — « Oratio devota ad Jesum Christum ». « Ave domine Jhesu Christe verbum patris » (éd. Wilmart, Auteurs spirituels, 412 [III]) (182-183). — « Oratio devota que dicitur ad elevationem Domini ». « Ave verum corpus Domini nostri... » (éd. Szövérffy, Die Annalen , II, 298-299) (183-184). — « Memore de saint Miquiel », en latin (184-184v).

Copie du cartulaire de l'abbaye Saint-Bertin à Saint-Omer, d'après les manuscrits de Boulogne et de Saint-Omer, par E. Miller.

Acquis le 20 mars 1835 de M. Miller pour le prix de 300 francs; cf. B.n.F., département des Manuscrits, registre des acquisitions 1833-1848, n° 1779 "Cartulaire de Folquin, copie moderne page pour page et ligne pour ligne prix fixé 300 F"; — signature de E. Miller et note de la main de C. Claude qui a collationné le ms. de Boulogne avec celui de Saint-Omer (A); cf. Stein, n° 3328