Redox dysregulation in schizophrenia : effect on myelination of cortical structures and connectivity

Cette thèse traite du rôle qu'un facteur de risque génétique développé chez les patients souffrant de schizophrénie, à savoir un déficit de la synthèse du glutathion, peut jouer dans les anomalies de la connectivité cérébrale trouvées chez ces patients. L'essentiel du travail a été consacré à évaluer la structure de la substance blanche dans l'ensemble du cerveau chez un modèle animal par une méthode similaire à celle utilisée en recherche clinique avec l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Cette approche de translation inverse chez la souris knock-out de glutamate-cystéine ligase modulateur sous-unité (Gclm KO), avait l'objectif d'étudier l'effet des défenses redox déficientes sur le développement des connexions cérébrales, tout en excluant celui des facteurs non liés au génotype. Après avoir établi le protocole de recherche, l'influence d'une manipulation environnementale a également été étudiée. Pour effectuer une analyse statistique fiable des données d'IRM obtenues, nous .avons d'abord créé un atlas du cerveau de la souris afin de l'utiliser comme modèle pour une segmentation précise des différentes régions du cerveau sur les images IRM obtenues in vivo. Les données provenant de chaque région d'intérêt ont ensuite été étudiées séparément. La qualité de cette méthode a été évaluée dans une expérience de simulation pour déduire la puissance statistique réalisable dans chaque région en fonction du nombre d'animaux utilisés. Ces outils d'analyse nous ont permis d'évaluer l'intégrité de la substance blanche dans le cerveau des souris durant le développement grâce à une expérience longitudinale, en utilisant l'imagerie du tenseur de diffusion (DTI). Nous avons ainsi observé des anomalies dans les paramètres dérivés du tenseur (diffusivité et anisotropie) dans la Commissure Antérieure et le Fimbria/Fornix des souris Gclm KO, par rapport aux animaux contrôles. Ces résultats suggèrent une substance blanche endommagée dans ces régions. Dans une expérience électrophysiologique, Pascal Steullet a montré que ces anomalies ont des conséquences fonctionnelles caractérisées par une réduction de la vitesse de conduction dans les fibres nerveuses. Ces données renforcent les conclusions des analyses d'imagerie. Le mécanisme par lequel une dérégulation redox affecte la structure de la substance blanche reste encore à définir, car une analyse immunohistochimique des protéines constituantes de la couche de myéline des fibres concernées n'a pas donné de résultats concluants. Nous avons également constaté un élargissement des ventricules dans les jeunes souris Gclm KO, mais pas chez les adultes et des anomalies neurochimiques déjà connues chez ces animaux (Duarte et al. 2011), à savoir une réduction du Glutathion et une augmentation de l'acide N-acétylaspartique, de l'Alanine et du ratio Glutamine/Glutamate. Nous avons ensuite testé l'effet d'un stress environnemental supplémentaire, l'élevage en isolement social, sur le phénotype. Ce stress n'a eu aucun effet sur la structure de la substance blanche évaluée par DTI, mais a réduit la concentration de myo-Inositol et augmenté le ratio de Glutamine/Glutamate dans le cortex frontal. Nous avons aussi reproduit dans ce groupe indépendant d'animaux les effets du génotype sur le profil neurochimique, sur la taille des ventricules et aussi sur les paramètres dérivés du tenseur de diffusion dans le Fimbria/Fornix, mais pas dans la Commissure Antérieure. Nos résultats montrent qu'une dérégulation redox d'origine génétique perturbe la structure et la fonction de la substance blanche dans des régions spécifiques, causant ainsi l'élargissement des ventricules. Ces phénotypes rassemblent certaines caractéristiques neuro-anatomiques de la schizophrénie, mais les mécanismes qui en sont responsables demeurent encore inconnus. L'isolement social n'a pas d'effet sur la structure de la substance blanche évaluée par DTI, alors qu'il est prouvé qu'il affecte la maturation des oligodendrocytes. La neurochimie corticale et en particulier le rapport Glutamine/Glutamate a été affecté par le dérèglement redox ainsi que par l'isolement social. En conséquence, ce ratio représente un indice prometteur dans la recherche sur l'interaction du stress environnemental avec le déséquilibre redox dans le domaine de la schizophrénie. -- The present doctoral thesis is concerned with the role that a genetic risk factor for the development of schizophrenia, namely a deficit in Glutathione synthesis, may play in the anomalies of brain connectivity found in patients. Most of the effort was devoted to perform a whole-brain assessment of white matter structure in the Glutamate-Cysteine ligase modulatory knockout mouse model (Gclm KO) using Magnetic Resonance Imaging (MRI) techniques similar to those used in state-of-the-art clinical research. Such reverse translational approach taking brain imaging from the bedside to the bench aimed to investigate the role that deficient redox defenses may play in the development of brain connections while excluding all influencing factors beside the genotype. After establishing the protocol, the influence of further environmental manipulations was also studied. Analysis of MRI images acquired in vivo was one of the main challenges of the project. Our strategy consisted in creating an atlas of the mouse brain to use as segmentation guide and then analyze the data from each region of interest separately. The quality of the method was assessed in a simulation experiment by calculating the statistical power achievable in each brain region at different sample sizes. This analysis tool enabled us to assess white matter integrity in the mouse brain along development in a longitudinal experiment using Diffusion Tensor Imaging (DTI). We discovered anomalies in diffusivity parameters derived from the tensor in the Anterior Commissure and Fimbria/Fornix of Gclm KO mice when compared to wild-type animals, which suggest that the structure of these tracts is compromised in the KO mice. In an elegant electrophysiological experiment, Pascal Steullet has provided evidence that these anomalies have functional consequences in form of reduced conduction velocity in the concerned tracts, thus supporting the DTI findings. The mechanism by which redox dysregulation affects WM structure remains unknown, for the immunohistochemical analysis of myelin constituent proteins in the concerned tracts produced inconclusive results. Our experiments also detected an enlargement of the lateral ventricles in young but not adult Gclm KO mice and confirmed neurochemical anomalies already known to affect this animals (Duarte et al. 2011), namely a reduction in Glutathione and an increase in Glutamine/Glutamate ratio, N-acetylaspartate and Alanine. Using the same methods, we tested the effect of an additional environmental stress on the observed phenotype: rearing in social isolation had no effect on white matter structure as assessed by DTI, but it reduced the concentration of myo-Inositol and increased the Glutamine/Glutamate ratio in the frontal cortex. We could also replicate in this separate group of animals the effects of genotype on the frontal neurochemical profile, ventricular size and diffusivity parameters in the Fimbria/Fornix but not in the Anterior Commissure. Our data show that a redox dysregulation of genetic origin may disrupt white matter structure and function in specific tracts and cause a ventricular enlargement, phenotypes that resemble some neuroanatomical features of schizophrenia. The mechanism responsible remains however unknown. We have also demonstrated that environmental stress in form of social isolation does not affect white matter structure as assessed by DTI even though it is known to affect oligodendrocyte maturation. Cortical neurochemistry, and specifically the Glutamine to Glutamate balance was affected both by redox dysregulation and social isolation, and is thus a good target for further research on the interaction of redox imbalance and environmental stress in schizophrenia.

Epidemiology of masked and white-coat hypertension : the family-based SKIPOGH study

Un enregistrement de la tension artérielle ambulatoire (couvrant 24 heures) ainsi que plusieurs mesures en cabinet ont permis de classer chaque participant dans 4 catégories : normotension (tension artérielle normale au cabinet et en ambulatoire), hypertension artérielle soutenue (tension artérielle élevée au cabinet et en ambulatoire), hypertension de la blouse blanche (tension artérielle élevée au cabinet mais normale en ambulatoire) et hypertension artérielle masquée (tension artérielle élevée en ambulatoire mais normale au cabinet). Dans la littérature, la prévalence de l'hypertension artérielle masquée varie entre 8% et 48% selon la méthodologie utilisée et la population étudiée. Les personnes présentant une hypertension artérielle masquée ou une hypertension de la blouse blanche pourraient avoir un risque cardiovasculaire plus élevé que des personnes normotendues. Il est utile de déterminer les facteurs cliniques associés à l'hypertension artérielle masquée et à l'hypertension de la blouse blanche afin d'identifier les personnes à risque de développer ces conditions. Peu d'études ont examiné la proportion et les facteurs associés à l'hypertension artérielle masquée et à l'hypertension de la blouse blanche en Suisse, et aucune étude n'a été faite au niveau populationnel. Dans cette étude, nous investiguons les facteurs associés à l'hypertension masquée et à l'hypertension de la blouse blanche dans une étude populationnelle Suisse. Le Swiss Kidney Project on Genes in Hypertension (SKIPOGH) est une étude familiale transversale. La tension artérielle au cabinet et la tension artérielle ambulatoire sont mesurées par des appareils validés. Dans cette étude, nous avons défini l'hypertension artérielle masquée comme une tension artérielle au cabinet < 140/90 mmHg et une tension ambulatoire (jour) s 135/85 mmHg ; l'hypertension de la blouse blanche comme une tension artérielle au cabinet s 140/90 mmHg et une tension ambulatoire < 135/85 mmHg ; et enfin la tension artérielle à la limite supérieure de la norme au cabinet comme une tension systolique entre 130 et 139 mmHg et/ou une tension artérielle diastolique entre 85 et 89 mmHg lors de la mesure au cabinet. Nous avons utilisé une régression logistique multiple pour examiner la relation entre l'hypertension masquée et l'hypertension de la blouse blanche, d'une part, et les facteurs associés, d'autre part, en prenant en compte les corrélations familiales. Parmi les 652 participants inclus dans cette analyse, 51% sont des femmes. L'âge moyen (± écart type) est de 48 ans (± 18 ans). Les proportions de participants avec une hypertension masquée et une hypertension de la blouse blanche sont de 15.8% et de 2.6% respectivement. L'hypertension masquée est associée à l'âge (odds ratio (OR) = 1.02, p = 0.012), à une tension artérielle au cabinet à la limite supérieure de la norme (OR = 6.68, p, 0.001) et à l'obésité (OR = 3.63, p = 0.001). L'hypertension de la blouse blanche est associée à l'âge (OR = 1.07, p, 0.001) mais pas au niveau d'éducation, à l'anamnése familiale d'hypertension ou à l'activité physique. Nos données suggèrent que les médecins doivent envisager d'effectuer un enregistrement de la tension artérielle ambulatoire chez les personnes âgées avec une tension au cabinet à la limite supérieure de la norme et/ou chez les patients obèses afin de déterminer si ces individus présentent une hypertension artérielle en ambulatoire.

Les Nouveautés chimiques (Paris)

Périodicité : Annuel ; bimestriel

Tracteur électrique [trackless train, tractant un train de chariots devant une gare] : [photographie de presse] / [Agence Rol]

Référence bibliographique : Rol, 57591

M. [Guglielmo] Marconi [dans le laboratoire installé à bord du yacht Elettra] : [photographie de presse] / [Agence Rol]

Référence bibliographique : Rol, 58872

[Illustrations de Bref discours contenant la manière de nourrir les vers à soye...] / Philippe Galle, grav. ; Stradamus, dess. ; Jean-Baptiste Le Tellier, aut. du texte

Comprend : [ Planche 1. Moines remettant à l'empereur Justinien un rouleau. Transmission de la technique d'élevage du vers à soie. XVIIè siècle.] [ Cote : BNF C 28668. ] ; [ Planche 2. Femmes s'occupant des vers à soie. XVIIè siècle.] [ Cote : BNF C 28666. ] ; [ Planche 3. La cueillette des feuilles de murier et leur séchage sur les claies. XVIIè siècle.] [ Cote : BNF C 203806. ] ; [ Planche 4. Elevage des vers à soie. Tri, sélection, surveillance. Soins apportés aux vers et aux muriers. XVIIè siècle.] [ Cote BNF : C 28667. ] ; [ Dernière planche. Différentes étapes de la transformation des vers à soie. XVIIè siècle.] [ Cote : BNF C 28665. ]

Collection de mémoires sur la locomotion aérienne sans ballons / publiée par le Vte de Ponton d'Amécourt

Comprend : La locomotion aérienne ; Extrait d'un mémoire sur le vol des oiseaux ; Note sur le vol des oiseaux et des insectes ; Leçon sur la navigation aérienne ; De la force motrice nécessaire pour soutenir en l'air des appareils plus denses que l'air ; Du travail nécessaire pour monter et pour avancer ; Du poids des moteurs légers ; De la force dépensée pour obtenir un point d'appui dans l'air calme au moyen de l'hélice ; Extraits de chroniques scientifiques ; Du peu d'efficacité des moyens applicables à la direction des aérostats ; Avantages de la suppression du ballon dans la locomotion aérienne ; Instruments proposés pour l'étude des questions aérostatiques ; L'aviation et le vol des oiseaux ; Étude sur les moteurs

Les Services documentaires adaptés aux personnes handicapées de l’Université de Montréal : Le savoir accessible…la connaissance…la liberté !

[RÉSUMÉ FRANÇAIS] Les Services documentaires adaptés aux personnes handicapées (SDAPH) de l'Université de Montréal ont pour objectif de rendre la documentation matériellement et intellectuellement accessible dans les délais les plus courts. Dans les locaux des SDAPH, plusieurs équipements adaptés sont disponibles et utilisés tant par le personnel que par les étudiants, afin de permettre la conversion des documents sous la forme convenant à chaque étudiant. Le personnel qualifié initie les personnes handicapées à l'utilisation des différents équipements adaptés à leurs besoins. Il voit à ce que chaque étudiant ait accès le plus tôt possible aux documents qui lui sont nécessaires, dans le respect de son échéancier académique et avec le support qui convient à son handicap.

Wireless privacy and personalized location-based services: the challenge of translating the legal framework into business practices

L'avancement des communications sans-fil permet l'obtention de nouveaux services bases sur l'habileté des fournisseurs de services sans-fil à déterminer avec précision, et avec l'utilisation de technologies de pistage, la localisation et position géographiquement d'appareils sans-fil Cette habileté permet d'offrir aux utilisateurs de sans-fil de nouveaux services bases sur la localisation et la position géographique de leur appareil. Le développement des services basés sur la localisation des utilisateurs de sans-fil soulevé certains problèmes relatifs à la protection de la vie privée qui doivent être considérés. En effet, l'appareil sans-fil qui suit et enregistre les mouvements de I 'utilisateur permet un système qui enregistre et entrepose tous les mouvements et activités d'un tel utilisateur ou encore qui permet l'envoi de messages non anticipes à ce dernier. Pour ce motif et afin de protéger la vie privée des utilisateurs de sans-fil, une compagnie désirant développer ou déployer une technologie permettant d'offrir ce genre de services personnalisés devra analyser l'encadrement légal touchant la protection des données personnelles--lequel est dans certains cas vague et non approprié à ce nouveau contexte--ainsi que la position de l'industrie dans ce domaine, et ce, afin d'être en mesure de traduire cet encadrement en pratiques commerciales. Cette analyse permettra d'éclairer le fournisseur de ces services sur la façon d'établir son modèle d'affaires et sur le type de technologie à développer afin d'être en mesure de remédier aux nouveaux problèmes touchant la vie privée tout en offrant ces nouveaux services aux utilisateurs de sans-fil.

Étude de la diversité génétique d’isolats québécois de Mycoplasma hyopneumoniae provenant d’infections simples ou mixtes et caractérisation de leur sensibilité aux antimicrobiens

Mycoplasma hyopneumoniae est l’agent causal de la pneumonie enzootique. On le retrouve dans plusieurs élevages de porcs à travers le monde. Même si ce micro-organisme est présent dans plusieurs troupeaux canadiens, peu d’informations sont présentement disponibles sur les isolats québécois. Un total de 160 poumons de porcs possédant des lésions de pneumonie ont été récupérés à l’abattoir, mis en culture et testés par PCR pour M. hyopneumoniae et Mycoplasma hyorhinis. D’autres pathogènes bactériens communs du porc et les virus du syndrome reproducteur et respiratoire porcin (VSRRP), de l’influenza et le circovirus porcin de type 2 (CVP2) ont été également testés. Quatre-vingt-dix pourcent des échantillons étaient positifs pour M. hyopneumoniae et 5.6% l’étaient seulement pour M. hyorhinis. Dans ces échantillons positifs pour M. hyopneumoniae, la concentration de ce mycoplasme variait de 1.17 x 105 à 3.37 x 109 génomes/mL. Vingt-cinq poumons positifs en culture ou par PCR en temps réel pour M. hyopneumoniae ont été sélectionnés, parmi ceux-ci 10 étaient en coinfection avec Pasteurella multocida, 12 avec Streptococcus suis, 9 avec CVP2 et 2 avec le VSRRP. Les analyses des nombres variables de répétitions en tandem à de multiples loci (MLVA) et PCR-polymorphisme de longueur de fragments de restriction (PCR-RFLP) de M. hyopneumoniae ont démontré une forte diversité des isolats de terrain. Par contre, il semble y avoir plus d’homogénéité à l’intérieur d’un même élevage. L’analyse MLVA a également démontré que près de la moitié des isolats possédaient moins de 55% d’homologie avec les souches vaccinales et de référence utilisées dans la présente étude. L’absence d’amplification du locus 1 de M. hyopneumoniae en MLVA a été significativement associée à une baisse de la concentration de bactérie et de la sévérité des lésions. Pour tous les isolats de M. hyopneumoniae, des concentrations minimales inhibitrices (CMI) de faibles à intermédiaires ont été obtenues envers tous les antimicrobiens testés. Les isolats possédant des CMI intermédiaires envers les tétracyclines, les macrolides et les lincosamides ont été testés pour la présence des gènes de résistance tetM, ermB et pour des mutations ponctuelles dans les gènes des protéines L4, L22 et de l’ARNr 23S. Aucun de ces gènes n’a été détecté mais la mutation ponctuelle G2057A a été identifiée. Cette mutation est responsable de la résistance intrinsèque de M. hyopneumoniae face aux macrolides à 14 carbones. Ces résultats indiquent qu’il ne semble pas y avoir de résistance acquise aux antimicrobiens parmi ces isolats. En conclusion, cette recherche a permis d’obtenir de nouvelles données scientifiques sur les isolats québécois de M. hyopneumoniae.

La ferme du Bas-de-la-Baie, 1673-1759 : contribution zooarchéologique à l'étude des sites ruraux

Ce mémoire présente les résultats d'une recherche zooarchéologique portant sur deux occupations d'un site du début de la colonisation à Baie-Saint-Paul (XVIIe-XVIIIe siècle). L'analyse de leurs assemblages fauniques, totalisant 1175 restes osseux, a démontré le caractère diamétralement opposé des deux occupations. Le site d'habitation des goudronniers a révélé une exploitation des ressources sauvages visant à suppléer un élevage déficient et fournir un revenu d'appoint par le commerce des fourrures. Pour sa part, le site de la ferme établie par le Séminaire de Québec a révélé une alimentation basée sur les produits de l'élevage, mais supplée par la chasse de gibier disponible dans les environs immédiats du site. La différence d'exploitation faunique soulignée par l'étude zooarchéologique du site de la ferme du Bas-de-la-Baie a également permis de confirmer le rôle central de l'élevage pour les sites ruraux de la vallée laurentienne tout en soulignant leur variabilité, visible au sein de l'élevage et dans l'apport supplémentaire fourni par la chasse et la pêche.

Le totalitarisme en mouvement : propagande, politique eugénique et la création d’un « homme nouveau » dans le Troisième Reich

Le but de ce mémoire est de poser un regard comparatiste sur les conséquences éventuelles de la politique eugénique totalitaire du Troisième Reich, et ce, dans l’optique où ce régime aurait eu la chance de poursuivre ses ambitions à ce niveau. En portant respectivement notre attention sur la structure organisationnelle du NSDAP, de l’État et de l’autorité, sur les étapes spécifiques de l’établissement du totalitarisme hitlérien, sur les diverses techniques de propagande et d’endoctrinement utilisées par les nazis pour accomplir l’unification du peuple allemand, ainsi que sur l’application pratique et le discours relatif à la politique eugénique dans le Reich et sur les territoires occupés, nous comprendrons que le mouvement propre au totalitarisme hitlérien, en changeant constamment sa définition respective de l’« élite » et de l’être « dépravé », n’aurait jamais mis fin à la purge raciale de la population sous son joug. Par conséquent, la place de l’« allemand moyen » aurait été quasi inexistante. Le Troisième Reich, par élimination et élevage social constant, aurait donc créé un « homme nouveau », basé sur l’idéologie arbitraire et instable du régime et pigé dans les peuples occupés à divers degré. Au bout de plusieurs générations, cet être nouveau aurait constitué le « noyau racial » de la population d’une nouvelle Europe aryanisée, construite sur le cadavre de la plus grande partie des anciens peuples du continent, incluant le peuple allemand.

Téléphone, phonographe et radio : l'imaginaire sonore entre textualité et reproduction technique

Ce mémoire décrit l’imaginaire sonore tel qu’il s’est transformé par l’apparition de dispositifs de reproduction (téléphone, phonographe et radio) à la fin du 19ème siècle et au début du 20ème siècle. Si ces appareils de reproduction sonore signalent un nouveau contexte socioculturel permettant la captation, la conservation et la transmission de manifestations sensibles, ils transforment également la manière de concevoir le son, ils modifient le statut de l’audition par rapport aux autres sens et reconfigurent un imaginaire qui traduit un rapport à soi, à autrui et au monde. Cette étude littéraire de la reproductibilité sonore propose une réflexion entre technologie et poétique en questionnant l’idée de communication. L’élément spécifique qui caractérise les appareils de reproduction sonore est un objet technique nommé «transducteur ». Je considère le transducteur à la fois comme métaphore et matérialité de médiation; conçu en termes de dispositif de transduction, ce concept permet une différente compréhension des pratiques sociales et de l’imaginaire constituant cet artefact culturel.

Les personnes âgées face au défi d'utilisation des nouvelles technologies : étude de l’utilisabilité des interfaces de téléphones portables

L’évolution technologique et l'accroissement de la population vieillissante sont deux tendances majeures de la dernière décennie. Durant cette période, la prolifération ubiquitaire de la téléphonie mobile a changé les habitudes de communication des gens. Le changement constant des appareils téléphoniques portatifs, l'augmentation des fonctions, la diversité iconographique, la variété des interfaces et la complexité de navigation exigent aujourd’hui non seulement plus de temps d'adaptation et d’apprentissage, mais représentent aussi un effort cognitif important. Les technologies d'information et de communication (TIC) sont devenues des outils incontournables de la vie moderne. Pour les personnes âgées, cet univers en perpétuelle mutation avec ces nouveaux appareils représente un obstacle à l’accès à l’information et contribue ainsi au gap générationnel. Le manque de référence et de soutien et les déficiences physiques ou cognitives, que certaines personnes développent en vieillissant, rendent l'usage de ce type d’objet souvent impossible. Pourtant, les produits intelligents plus accessibles, tant au niveau physique que cognitif sont une réelle nécessité au sein de notre société moderne permettant aux personnes âgées de vivre de manière plus autonome et « connectée ». Cette recherche a pour but d'exposer les défis d'usage des téléphones portables existants et d'identifier en particulier les problèmes d’usage que les personnes âgées manifestent. L’étude vise la tranche de population qui est peu habituée aux technologies de communications qui ne ciblent le plus souvent que les plus jeunes et les professionnels. C’est en regardant les habitudes d’usage, que la recherche qualitative nous permettra d’établir un profil des personnes âgées par rapport au TIC et de mieux comprendre les défis liés à la perception, compréhension et l’usage des interfaces de téléphones portables.

La dihydrofolate réductase R67, comme une cible d’antibiotiques et biocatalyseur potentiel

La dihyrofolate réductase de type II R67 (DHFR R67) est une enzyme bactérienne encodée par un plasmide donc aisément transmissible. Elle catalyse la réaction de réduction du dihydrofolate (DHF) en tétrahydrofolate (THFA) essentiel pour la prolifération cellulaire. La DHFR R67 est une enzyme qui dépend du cofacteur NADPH. La DHFR R67 est différente, structurellement et génétiquement, de l’enzyme DHFR chromosomale présente chez tous les organismes et elle est résistante au triméthoprime (TMP) qui est largement utilisé dans les traitements antibactériens chez l’Homme. Aucun inhibiteur sélectif contre la DHFR R67 n’est actuellement répertorié. Le but de cette étude a été d’identifier des molécules qui pourront inhiber la DHFR R67 sélectivement, sans affecter la DHFR humaine (DHFRh). La vérification de la qualité des essais enzymatiques en conditions déterminées pour le criblage d’inhibiteurs sur plusieurs lectrices à plaques a identifié des appareils appropriés pour l’analyse. L’étude de l’activité enzymatique de la DHFR R67 et de la DHFRh en présence des solvants organiques et liquides ioniques (LIs), comme des co-solvants pour le criblage rationnel d’inhibiteurs, a montré que certains LIs peuvent servir de milieu alternatif pour les essais enzymatiques. Le criblage rationnel basé sur l’approche du design d’un inhibiteur à partir de petites molécules, a révélé des molécules primaires qui inhibent la DHFR R67 de façon faible, mais sélective. Le test des composés biologiquement actifs qui comprennent des petits fragments, a montré l’augmentation de l’affinité entre la DHFR R67 et les composés testés. Trois composés ont été déterminés comme des inhibiteurs sélectifs prometteurs pour la DHFR R67.