Caractérisation du gène de l'enzyme de conversion de l'angiotensine-2 dans le rein diabétique et implication dans le développement de la néphropathie diabétique et de l'hypertension

De nombreuses études ont bien démontré que l’activation du système rénine-angiotensine (RAS) joue un rôle important dans le développement de l’hypertension et de la néphropathie diabétique (DN). La découverte de l’enzyme de conversion de l’angiotensine-2 (ACE2) et l’identification du récepteur MAS, spécifique pour l’angiotensine 1-7 (Ang 1-7), ont permis d’identifier deux nouveaux membres du RAS. L’axe ACE2/Ang 1-7/MAS contrebalance les effets de l’axe ACE/Ang II/AT1. Plusieurs évidences impliquent la contribution du RAS intrarénal dans la DN. Des études réalisées dans notre laboratoire avec des souris transgéniques surexprimant l’angiotensinogène de rat dans les cellules de leurs tubules proximaux rénaux (RPTCs) ont permis de démontrer l’importance du RAS intrarénal dans l’induction de l’hypertension et les dommages rénaux. Nous avons également observé que l’expression rénale de l’ACE2 et les niveaux urinaires d’ANG 1-7 sont plus faibles chez les souris Akita (diabète de type 1) et qu’un traitement avec des bloqueurs du RAS permet de normaliser l’expression de l’ACE2 et de prévenir le développement de l’hypertension dans le modèle des souris Akita. Dans un milieu diabétique, à la fois la glycémie et l’angiotensine II (Ang II) peuvent induire la génération des espèces réactives de l’oxygène (ROS), contribuant ainsi aux dommages rénaux. Afin d’explorer la relation entre les ROS, ACE2 et la DN, nous avons créé des souris Akita transgéniques surexprimant la catalase (Cat) dans les RPTCs, en croisant des souris Akita diabétique de type 1 à notre modèle de souris transgéniques surexprimant la Cat de rat dans les RPTCs. Dans une seconde étude, des souris Akita ont été traitées avec l’Ang 1-7 ou une combinaison d’Ang 1-7 et de son antagoniste, A779, afin d’étudier la relation entre l’action de l’Ang 1-7, l’hypertension systolique (sHTN), le stress oxydatif, les dommages rénaux, ACE2 et l’expression du récepteur Mas. Nos résultats ont montré que la surexpression de Cat atténue le stress oxydatif rénal; prévient l’hypertension, améliore le taux de filtration glomérulaire, l’albuminurie, l’hypertrophie rénale, la fibrose tubulo-interstitielle et l’apoptose tubulaire; et supprime l’expression des gènes profibrotiques et proapoptotiques dans les RPTCs des souris Akita Cat-Tg lorsque comparées aux souris Akita. De plus, la surexpression de Cat dans les RPTC des souris Akita normalise l’expression rénale de l’ACE2 et les niveaux urinaires d’Ang 1-7. D’autre part, l’administration d’Ang 1-7 prévient l’hypertension systémique, normalise le ratio albumine/créatinine urinaire et atténue l’hyperfiltration glomérulaire des souris Akita, sans affecter la glycémie sanguine. De plus, le traitement avec l’Ang 1-7 atténue aussi le stress oxydatif et l’expression de la NADPH oxydase, Agt, ACE, TGF-β1 (transforming growth factor-β1) et collagène IV, tout en augmentant l’expression de l’ACE2 et du récepteur Mas dans les reins des souris Akita. Ces effets sont renversés par la co-admininstration d’A779. Ces résultats démontrent que la surexpression de Cat prévient l’hypertension et la progression de la néphropathie, en plus de mettre en lumière l’importance du stress oxydatif intrarénal et l’expression de l’ACE2 comme facteurs contribuant à l’hypertension et les dommages rénaux observés dans le diabète. En outre, nos données suggèrent que l’Ang 1-7 joue un rôle protecteur dans l’hypertension et les dommages aux RPTC dans le diabète, principalement en réduisant les voies de signalisations du stress oxydatif dans les reins et en normalisant l’expression de l’ACE2 et du récepteur Mas. Nos résultats indiquent aussi que l’Ang 1-7 pourrait agir comme un agent thérapeutique potentiel dans le traitement de l’hypertension systémique et les dommages rénaux observés dans le diabète. En conséquence, l’Ang 1-7 est responsable du rôle protecteur de l’ACE2 dans l’hypertension et la DN.

Efectos cardiovasculares de concentraciones bajas de sodio en la solución de hemodiálisis en pacientes con insuficiencia renal cronica

Introducción. Las soluciones de hemodiálisis (HD) tienen una concentración estándar de sodio (Na) 139 mEq/L la cual no permite perder sodio por difusión llevando incluso a balance positivo de Na perpetuando la sensación de sed, hipertensión, hipertrofia ventricular y elevadas ganancias de peso interdialítica. Objetivo. Determinar cuales son los efectos cardiovasculares con el uso soluciones de HD con concentraciones de Na de 132 mEq/L en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) de la unidad renal RTS cardioinfantil entre agosto 2008 y enero 2009. Métodos. Se realizo un estudio aleatorizado controlado, con doble enmascaramiento, inicialmente una fase de lavado de las concentraciones de sodio de 2 semanas y luego aleatorización en bloques en dos grupos, realizando la intervención durante 8 semanas. Resultados. Se evaluó 82 pacientes de los cuales ingresaron a la intervención 64, distribuidos al grupo de intervención 31 y al grupo control 33 pacientes. Hubo un aumento de la presión de pulso en el grupo de intervención y disminución de la sensación de sed y ganancia de peso interdialítica. Los hallazgos ecocardiográficos mostraron disminución del diámetro de la vena cava inferior en los dos grupos y disminución del volumen telediastólico del ventrículo izquierdo. Se presentaron más eventos adversos en el grupo de intervención. Discusión. Los resultados difieren de la literatura por tener un mayor número de diabéticos en el grupo control y por el tiempo de intervención. No se pueden sacar conclusiones con respecto al aumento de la presión de pulso ni a la disminución del diámetro de la vena cava inferior en HD. Conclusión. La solución de HD con concentración de Na de 132 mEq/L no disminuye la presión arterial, ni el consumo de medicamentos antihipertensivos, sin embargo disminuye la sensación de sed y la ganancia de peso interdialítica.

Caracterización de las alteraciones en la función renal, la presión arterial y las malformaciones anatómicas renales- urinarias y cardiovasculares en pacientes con Sindrome de Turner en la Fundación Cardioinfantil entre 1999 y 2009

Se caracterizan las malformaciones renales y urinarias (MRU), y cardiovasculares (CV), así como la función renal (FR) y la presión arterial (PA) en pacientes con Sindrome de Turner (ST) mediante un estudio retrospectivo entre 1999 y 2009 en Bogotá. Se encontró 10 pacientes con algún grado de insuficiencia renal crónica (IRC). Además 4 pacientes presentaron prehipertensión arterial, y 5 (HTA); en ellos se encontró hidronefrosis y riñón poliquístico. Las MRU más frecuentes fueron únicas; en ellas las mayores alteraciones cromosómicas son la monosomía y el mosaicismo. La mayor malformación CV fué la válvula aórtica bicúspide. El ST amerita seguimiento de FR y PA para prevenir complicaciones a largo plazo por IRC e HTA.

Prevalencia de insuficiencia renal crónica en pacientes pediátricos con reflujo vesicoureteral de la Fundación Cardioinfantil, Bogotá

Introducción: Determinamos la prevalencia de insuficiencia renal crónica en niños con reflujo vesicoureteral y de otras variables relacionadas, en un medio donde no hay datos recientes, el manejo ha cambiado y la mortalidad continua siendo muy alta. Materiales y métodos: Estudio de corte transversal, en niños con reflujo vesicoureteral confirmado por cistografía, que asistieron a consulta de Nefrología Pediátrica durante un periodo de 6 años. Se realizó análisis descriptivo de las variables, cálculos de prevalencias, análisis bivariado y multivariado de las variables clínicas de interés. Resultados: Se recolectó información de 99 pacientes, encontrando reflujo vesicoureteral severo en 81.63 % , cicatrices renales 67,7%, hipertensión arterial 28 % , proteinuria 31.3 % , compromiso bilateral 47.5 %,. La prevalencia de insuficiencia renal crónica fue de 27.3 casos por 100 pacientes con reflujo vesicoureteral (IC 95% 18,34% -36,20%). Luego del análisis bivariado y multivariado, sólo la hipertensión demostró significancia estadística. (Bivariado: ORP 12.4 IC 95% 4.37-35,16. Multivariado ORP 15.55 IC 95% 4.48 – 54.03). Discusión: Nuestra prevalencia se encuentra dentro de los rangos de la literatura mundial, predominando los pacientes con reflujo vesicoureteral severo y aunque sólo se detecto a la hipertensión arterial como un factor asociado se requieren estudios multicentricos prospectivos Palabras Clave: reflujo vesicoureteral, insuficiencia renal crónica, niños, prevalencia.

Prevalencia de insuficiencia renal crónica en niños con displasia renal multiquística, Fundación Cardioinfantil de Bogotá

Introducción: La displasia renal multiquistica es una variante de displasia renal, anomalía congénita frecuente del tracto urinario, con una prevalencia del 2.9 - 50 % de insuficiencia renal crónica; frecuentemente asociada a otras malformaciones urinarias, sin datos en bogotá sobre prevalencia y comportamiento clínico. Objetivo: Evaluar la prevalencia de insuficiencia renal crónica en niños con displasia renal multiquistica valorados en consulta de nefrología en Fundación Cardioinfantil, instituto de cardiología de Bogotá. Metodología: Estudio de corte transversal, en niños con displasia renal multiquistica, confirmado por ecografía, valorados en consulta de Nefrología Pediátrica en los últimos diez años. Se realizó un análisis descriptivo de las variables, cálculos de prevalencia de Insuficiencia renal crónica. Resultados: Se revisó información de 70 pacientes, encontrando una prevalencia de IRC de 22.85% (IC 95 % 13.0 %-35.1 %); mayor frecuencia mujeres 12.85 %; 14.28% con otras malformaciones renales; 5.71 % en involución parcial, 4.28% en pacientes con involución completa del tamaño del riñón displásico. Se encontró 31.4% proteinuria; 22.8 % hiperfiltración; 4.28% hipertrofia compensadora del riñón sano; 24.2% involución parcial, 31.4 % involución completa del tamaño renal; frecuencia de HTA de 7,1% (IC95% 1%-9%). El 87.14% tuvo diagnóstico prenatal (IC 95% 81.0%-96.0%). Discusión: La prevalencia se encuentra dentro de los rangos de la literatura mundial, mayor a la colombiana y suramericana, predominando en pacientes con otras malformaciones renales asociadas, con mayor prevalencia de hipertensión arterial, que requiere estudios multicéntricos para determinar causalidad o presencia de otros factores.

Dipeptidyl peptidase IV inhibition downregulates Na(+)-H(+) exchanger NHE3 in rat renal proximal tubule

In the microvillar microdomain of the kidney brush border, sodium hydrogen exchanger type 3 (NHE3) exists in physical complexes with the serine protease dipeptidyl peptidase IV (DPPIV). The purpose of this study was to explore the functional relationship between NHE3 and DPPIV in the intact proximal tubule in vivo. To this end, male Wistar rats were treated with an injection of the reversible DPPIV inhibitor Lys [Z(NO(2))]-pyrrolidide (I40; 60 mg center dot kg(-1)center dot day(-1) ip) for 7 days. Rats injected with equal amounts of the noninhibitory compound Lys[ Z(NO(2))]-OH served as controls. Na(+) -H(+) exchange activity in isolated microvillar membrane vesicles was 45 +/- 5% decreased in rats treated with I40. Membrane fractionation studies using isopycnic centrifugation revealed that I40 provoked redistribution of NHE3 along with a small fraction of DPPIV from the apical enriched microvillar membranes to the intermicrovillar microdomain of the brush border. I40 significantly increased urine output ( 67 +/- 9%; P < 0.01), fractional sodium excretion ( 63 +/- 7%; P < 0.01), as well as lithium clearance ( 81 +/- 9%; P < 0.01), an index of end-proximal tubule delivery. Although not significant, a tendency toward decreased blood pressure and plasma pH/HCO(3)(-) was noted in I40-treated rats. These findings indicate that inhibition of DPPIV catalytic activity is associated with inhibition of NHE3-mediated NaHCO(3) reabsorption in rat renal proximal tubule. Inhibition of apical Na(+) -H(+) exchange is due to reduced abundance of NHE3 protein in the microvillar microdomain of the kidney brush border. Moreover, this study demonstrates a physiologically significant interaction between NHE3 and DPPIV in the intact proximal tubule in vivo.

Micronutrient prenatal supplementation prevents the development of hypertension and vascular endothelial damage induced by intrauterine malnutrition

Aims: The premise that intrauterine malnutrition plays an important role in the development of cardiovascular and renal diseases implies that these disorders can be programmed during fetal life. Here, we analyzed the hypothesis that supplementation with mixed antioxidant vitamins and essential mineral in early life could prevent later elevation of blood pressure and vascular and renal dysfunction associated with intrauterine malnutrition. Main methods: For this, female Wistar rats were randomly divided into three groups on day 1 of pregnancy: control fed standard chow ad libitum; restricted group fed 50% of the ad libitum intake and a restricted plus micronutrient cocktail group treated daily with a combination of micronutrient (selenium, folate, vitamin C and vitamin E) by oral gavage. Key findings: In adult offspring, renal function and glomerular number were impaired by intrauterine malnutrition. and the prenatal micronutrient treatment did not prevent it. However, increased blood pressure and reduced endothelium-dependent vasodilation were prevented by the micronutrient prenatal treatment. Intrauterine malnutrition also led to reduced NO production associated with increased superoxide generation, and these parameters were fully normalized by this prenatal treatment. Significance: Our current findings indicate that programming alterations during fetal life can be prevented by interventions during the prenatal period, and that disturbance in availability of both antioxidant vitamins and mineral may play a crucial role in determining the occurrence of long-term cardiovascular injury. (C) 2009 Elsevier Inc. All rights reserved.

Enzyme Biomarkers of Renal Tubular Injury in Arterial Surgery Patients

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Estudo prospectivo observacional sobre a incidência de injúria renal aguda em unidade de terapia intensiva de um hospital universitário

OBJETIVO: Analisar comparativamente características clínicas e evolução de pacientes com e sem IRA adquirida em UTI geral de um hospital universitário terciário. MÉTODO: Estudo prospectivo observacional com 263 pacientes acompanhados diariamente durante a internação em UTI Geral do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu no período de julho de 2007 a abril de 2008. RESULTADOS: A incidência de IRA foi de 31,2%. Os grupos foram semelhantes quanto ao sexo e diferiram quanto à etiologia da admissão em UTI (sepse: 31,7% x 13,1%, p < 0,0001, pós-operatório: 11% x 43%, p < 0,0001), idade (59,6 ± 18,1 x 50,2 ± 18,6 anos, p < 0,0001), APACHE II: (21 ± 11,1 x 11 ± 4,8, p = 0,002), oligúria (67,7% x 4,5%, p < 0,0001), presença de ventilação mecânica (81,7 x 57,7%, p = 0,0014), uso de drogas vasoativas (62,2 x 32,6%, p < 0,0001) e enfermaria de procedência (PS: 22 x 14,5%, p = 0,02 e centro cirúrgico: 42,7 x 62,6%, p = 0,03). Quanto às comorbidades, os grupos foram diferentes quanto à presença de HAS e IRC (42,6 x 35,9%, p = 0,005 e 15,8 x 2,1%, p = 0,04, respectivamente) e semelhantes quanto à presença de diabetes e ICC (19,5 x 11%, ns e 6 x 1,1%, ns, respectivamente). A mortalidade foi superior nos pacientes que contraíram IRA (62,1 x 16,5%, p < 0,0001). CONCLUSÃO: A incidência de IRA é elevada em UTI e presente em pacientes com parâmetros clínicos e índices prognósticos de maior gravidade, o que justifica a maior mortalidade observada neles.

Efeito do extrato aquoso de cabelo de milho (Zea mays L.) sobre a excreção renal de água e eletrólitos e pressão arterial em ratos Wistar anestesiados

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Expression of renin-angiotensin system signalling compounds in maternal protein-restricted rats: effect on renal sodium excretion and blood pressure

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)

Características clínicas e laboratoriais associadas à nefroangioesclerose hipertensiva confirmada por biópsia renal

Introdução: A nefroangioesclerose hipertensiva é importante causa de doença renal crônica com necessidade de diálise. As características que distinguem um portador de hipertensão arterial que evolui com nefroangioesclerose de outro que mantém função renal estável não são bem estabelecidas, devido à dificuldade em assegurar que os portadores daquela doença não sejam, na verdade, portadores de glomerulopatias ou outras doenças renais confundíveis. Dessa maneira, o objetivo deste trabalho foi identificar características clínicas ou laboratoriais que distingam os pacientes que desenvolveram doença renal crônica a partir da hipertensão, confirmada por biópsia renal, daqueles que, mesmo apresentando hipertensão arterial, não desenvolveram nefroangioesclerose. Métodos: Realizou-se comparação retrospectiva de dados clínicos e laboratoriais de 15 portadores de nefroangioesclerose hipertensiva confirmada por biópsia renal e 15 hipertensos oriundos do ambulatório do Centro de Hipertensão Arterial, cuja ausência de nefroangioesclerose foi definida pela ausência de proteinúria. Os grupos foram pareados quanto à idade e gênero. Resultados: Dentre as variáveis avaliadas, tempo de hipertensão arterial, pressão de pulso, glicemia, ácido úrico, creatinina e frequência de uso de diuréticos e simpatolíticos diferiram estatisticamente entre os dois grupos. Todas essas variáveis apresentaram valores maiores no grupo com nefroangioesclerose hipertensiva. Conclusão: O presente estudo associa a nefroangioesclerose hipertensiva, confirmada por biópsia, com alterações metabólicas, duração e intensidade da hipertensão e corrobora a ideia de que a prevenção primária da hipertensão arterial, postergando o seu início, o controle pressórico mais estrito, quando a hipertensão já está estabelecida, bem como o controle metabólico têm a potencialidade de prevenir o desenvolvimento de nefroangioesclerose hipertensiva.

Preditores de insuficiência renal crônica em pacientes de centro de referência em hipertensão arterial

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)

PRESSER MECHANISMS IN ADRIAMYCIN-INDUCED NEPHROPATHY WITH HYPERTENSION IN RATS

We explored the role of angiotensin II and vasopressin in the maintenance of blood pressure during the nephrotic syndrome of adriamycin-induced nephropathy in rats. All 91 rats treated with adriamycin developed chronic renal failure with nephrotic syndrome, which was more pronounced in the normotensive rats than the 35% who became hypertensive. Angiotensin II blockade with DuP 753 produced a significantly greater hypotensive response in both the adriamycin-hypertensive (-16+/-3 mmHg) and adriamycin-normotensive (-14+/-5 mmHg) groups than the saline-treated controls (-5+/-1 mm Hg, P<.05). Vasopressin blockade with either a V1V2 inhibitor or a selective V-1 inhibitor produced a hypotensive response in adriamycin-hypertensive rats only (by -16+/-4 and -17+/-2 mm Hg, respectively, P<.01), although the nonselective vasopressin inhibitor produced similar fluid loss and body weight reduction in all three groups. The data suggest that in adriamycin-induced nephropathy with nephrotic syndrome, angiotensin II contributes to blood pressure maintenance in both hypertensive and normotensive animals, whereas the presser action of vasopressin contributes to elevated blood pressure in hypertensive animals only.

Hyperlipidemia as a risk factor of renal allograft function impairment

In this study, the graft outcome in renal allograft recipients with [high cholesterol group (HCG), n = 30] or without [normal cholesterol group (NCG), n = 42] hypercholesterolemia and with [high triglyceride group (HTG), n = 33] or without [normal triglyceride group (NTG), n = 36] hypertriglyceridemia were prospectively compared. At 6 months post-transplantation, no significant difference was observed between the groups (NTG compared with HTG, and NCG compared with HCG) regarding age, presence of arterial hypertension, kind of donor (living related or cadaveric), immunosuppressive therapy, number of rejection episodes per patient, frequency of patients with acute cellular rejection, prevalence of patients with diabetes mellitus or proteinuria > 3 g/24 h, and mean serum creatinine. The probability of doubling serum creatinine during follow-up was statistically different between NTG and HTG (12 months: NTG = 0.03, HTG = 0.15; 36 months: NTG = 0.08, HTG = 0.33; 60 months: NTG = 0.08, HTG = 0.48; and 120 months: NTG = 0.18, HTG = 0.48), but not between NCG and HCG (12 months: NCG = 0.05, HCG = 0.13; 36 months: NCG = 0.13, HCG = 0.24; 60 months: NCG = 0.19, HCG = 0.31; 84 months: NCG = 0.27, HCG = 0.31). There was no significant difference in actuarial graft survival between HCG and NCG or between NTG and HTG. Hypertriglyceridemia, but not hypercholesterolemia, was associated with loss of graft function.