Factors Influencing Children’s Full Immunization in Ethiopia

Child morbidity and mortality in Ethiopia is mainly due to vaccine preventable diseases. Although numerous interventions have been made since the 1980’s to increase vaccination coverage, the level of full immunization is low in the country. This study examines factors influencing children’s full immunization based on data on 1927 children aged 12-23 months extracted from the 2011 Ethiopian Demographic and Health Survey. Multinomial logistic regression model was fitted to identify predictors of full immunization. The result shows that only 24.3% of the children were fully immunized. There was significant difference between regions in immunization coverage in which Tigray, Dire Dawa, and Addis Ababa performed well. In Oromia, Afar, Somali, Benishangul-Gumuz, and Gambela regions, the likelihood of children’s full immunization was significantly lower. Children born to mothers living in households with better socio-economic status, with frequent access to media, and who visit health facilities for antenatal care were more likely to be fully immunized. The results imply the importance of narrowing regional differences, improving women’s socio-economic status and utilization of antenatal care services, and strengthening culture-sensitive media campaign as a means of achieving full immunization of all children

Socializing toddlers : autonomy-supportive parenting practices and potential risk factors

Selon la théorie de l’auto-détermination, l’autonomie est un besoin universel de base qui, lorsque soutenu, permet aux individus de mieux fonctionner et de vivre plus de bien-être psychologique (p. ex., Deci & Ryan, 2008). Le style parental des parents qui soutiennent l’autonomie de leur enfant est caractérisé par le soutien du fonctionnement autodéterminé de ce dernier. Sa définition traditionnelle inclut des pratiques telles qu’offrir des explications et des choix lors des requêtes, communiquer de l’empathie, et encourager les prises d’initiatives tout en minimisant l’utilisation d’un langage contrôlant (p. ex., Soenens et al., 2007). Les bénéfices d’un style parental qui soutient l’autonomie d’un enfant ont été bien documentés (p. ex., Grolnick, Deci, & Ryan, 1997), toutefois, peu d’études ont été effectuées auprès des bambins. Or, cette thèse visait à enrichir la littérature sur le « parentage » en explorant les pratiques soutenantes qui sont utilisées par des parents de bambins dans un contexte de socialisation (étude 1), ainsi qu’en examinant les facteurs qui peuvent brimer leur mise en pratique (étude 2). La première étude a examiné un grand nombre de pratiques de socialisation que les parents qui favorisent davantage le soutien à l’autonomie (SA) pourraient utiliser plus fréquemment lorsqu’ils font des demandes à leurs bambins. Cette étude nous a permis d’explorer comment les parents manifestent leur SA et si le SA dans ce type de contexte est associé à un plus grand niveau d’internalisation des règles. Des parents (N = 182) de bambins (M âge = 27.08 mois) ont donc été invités à rapporter la fréquence avec laquelle ils utilisent 26 pratiques potentiellement soutenantes lorsqu’ils demandent à leurs bambins de compléter des tâches importantes mais non intéressantes et de rapporter à quel point ils valorisent le SA. Huit pratiques ont été identifiées comme étant soutenantes: quatre façons de communiquer de l’empathie, donner des explications courtes, expliquer pourquoi la tâche est importante, décrire le problème de façon informative et neutre, et mettre en pratique le comportement désiré soi-même. De plus, l’ensemble des huit pratiques corrélait positivement avec le niveau d’internalisation des bambins, suggérant aussi que celles-ci représentent bien le concept du SA. Des études futures pourraient tenter de répliquer ces résultats dans des contextes potentiellement plus chargés ou ébranlants (p. ex., réagir face à des méfaits, avec des enfants souffrant de retard de développement). La deuxième étude a poursuivi l’exploration du concept du SA parental en examinant les facteurs qui influencent la fréquence d’utilisation des stratégies soutenantes dans des contextes de socialisation. Puisque la littérature suggère que le stress parental et le tempérament difficile des bambins (c.-à-d., plus haut niveau d’affectivité négative, plus faible niveau de contrôle volontaire/autorégulation, plus faible niveau de surgency) comme étant des facteurs de risque potentiels, nous avons exploré de quelle façon ces variables étaient associées à la fréquence d’utilisation des stratégies soutenantes. Les buts de l’étude étaient: (1) d’examiner comment le tempérament des bambins et le stress parental influençaient le SA parental, et (2) de vérifier si le stress parental médiait la relation possible entre le tempérament des bambins et le SA parental. Le même échantillon de parents a été utilisé. Les parents ont été invités à répondre à des questions portant sur le tempérament de leur enfant ainsi que sur leur niveau de stress. Les résultats ont démontré qu’un plus grand niveau d’affectivité négative était associé à un plus grand niveau de stress parental, qui à son tour prédisait moins de SA parental. De plus, le stress parental médiait la relation positive entre l’autorégulation du bambin et le SA parental. Des recherches futures pourraient évaluer des interventions ayant pour but d’aider les parents à préserver leur attitude soutenante durant des contextes de socialisation plus difficiles malgré certaines caractéristiques tempéramentales exigeantes des bambins, en plus du stress qu’ils pourraient vivre au quotidien.

Do imaginado ao imaginário : magia, improviso e salvação nas narrativas orais tradicionais e nos discursos de formação da Igreja e da religiosidade católica no Brasil

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Sociais, Departamento de Sociologia, 2016.

Governança de recursos de base comum e capacidade adaptativa de comunidades de fundos de pasto

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Centro de Desenvolvimento Sustentável, 2015.

The application of symphytosociology in landscape architecture in the Western Mediterranean

This essay addresses the application of indigenous plants in Landscape Architecture projects, based on studies carried out in the field of phytosociology and sinphytosociology. Through this knowledge, it is possible to increase and improve the use of indigenous plants in Projects, aiming at the preservation of biodiversity. Thus, to better understand the western Mediterranean territory, we present a brief biophysical characterization, in which we point out the main factors which contribute to the ground coverage’s distribution in the landscape, namely, concerning climate (oceanity, ombroclimate and thermoclimate) and substrate (geology and lithology). In view of the high level of uniqueness of the identified conditions, a synthesis of the potential main existing climatophilous woods is carried out, regarding sinphytosocialogical class/order, furthermore, pointing out, the main serial stages, their vegetation bioindicators and the ecological peculiarities of each stage (regressive or progressive). Therefore, based on the study area, we point out the vegetation bioindicator’s value as a work tool during analysis, thus allowing us to understand the existing edaphoclimatic conditions, as well as to elaborate a quick diagnosis of each potential climatophilous vegetation series. Moreover, based on the main stages of substitution, it is also possible to identify the presence of endemic plants, or under protection status, and finally, the conservation state of the study area. Further ahead, in project proposal phase, based on information gathered previously, we point out the possibility of elaborating a list of plants correctly adapted to the existing mesologicall conditions. Thus, within each serial stage, the necessary ecological conditions for a correct adaption of the vegetation material are referred, therefore, avoiding possible limiting factors to their development, such as precipitation, soil erosion, light availability, salinity, among many others. Lastly, some considerations are made about the main ideas that should be remembered throughout this essay, namely, regarding the importance of the use of sinphytosociology’s knowledge as an analysis tool, as well as of high interest for the elaboration of proposals which aim at the floristic heritage’s conservation and the landscape’s scenic quality. Ce travail traite de l`application de plantes autochtones dans des projets d`Architecture Paysagiste ayant pour base des études réalisées dans le cadre de la phytosociologie et Symphytosociologie. À travers ces connaissances, il est possible d`incrémenter et améliorer l`utilisation de plantes autochtones dans les Projets basés sur la conservation de la biodiversité. Ainsi, afin de mieux comprendre le territorie de la méditérrannée occidentale, on présente une brève caractérisation biophysique, dans laquelle nous soulignons les principaux facteurs qui contribuent à la répartition de la végétation dans le paysage, notamment au niveau climatique (l`océanité, ombrothermique et thermoclimatique) et du substrat (géologie et lithologie). Face aux conditions, identifiées ci-dessus, élévées en originalité, il est utile d`élaborer une synthèse des principaux bois potentiels climatophiles existants au niveau de la classe/ordre symphitosociologique, en soulignant également les principales étapes de série, leurs bioindicateurs végétaux et aux particularités écologiques de chaque étape (régressive ou progressive). Ainsi, sur la base de l`interprétation de la zone d`étude, le bioindicateur végétal se distingue comme un outil de travail durant l`analyse, permettant de cette façon comprendre les conditions édapho-climatiques existantes, ainsi comme élaborer un rapide diagnostic de chaque série de végétation potentielle climatophile. En outre, sur la base des principales étapes de remplacement, il est également possible d`identifier la présence de plantes endémiques, ou avec un statut de protection et enfin l`état de conservation de la zone d`étude. Déjà au stade de proposition du projet, basée sur l`information recueillie précédemment, il y a la possibilité d`établir une liste de plantes bien adaptées aux conditions mésologiques. Ainsi, dans chaque étape de série, les conditions écologiques nécessaires à une bonne adaptation de la matière végétale sont référées, évitant ainsi des facteurs limitant à son développement, tels que les précipitations, l`érosion des soís, disponibilité de la lumière, de la salinité, parmi beaucoup d`autres. Et enfin, quelques considérations se tissent sur les principales idées à retenir tout au long du travail, notamment l`importance d`utiliser la connaissance de la symphytosociologie comme un outil d`analyse d`un grand intérêt pour la développement de propositions pour la conservation du patrimoine floristique et la qualité pittoresque du paysage.

Facteurs influençant la réponse immunitaire humorale suite à la vaccination avec un vaccin vivant contre la maladie de Gumboro chez le poulet de chair

Au Québec, l’abattage des poulets se fait entre 33 et 40 jours. Pour permettre cet abattage, les poulets devront être vaccinés en présence d’anticorps maternels puisque la période d’attente après la vaccination est de 21 jours. L’objectif de cette étude a été de déterminer l’efficacité d’une forte dose de vaccin et de vitamine E à contourner les anticorps maternels et à vacciner par contact les poulets non vaccinés. Des vaccins à dose normale de 104,35 TCID50/ml/oiseau et à forte dose de 105,35 TCID50/ml/oiseau ont été utilisées sur 1200 poulets repartis en 4 groupes; (1) FD100%, groupe dans lequel tous les oiseaux ont été vaccinés, (2) FD10%, groupe dans lequel 10% des oiseaux ont été vacciné à forte dose, (3) DN100%, groupe dans lequel tous les oiseaux ont été vacciné à dose normale et (4) Contrôle, groupe dans lequel aucun oiseau n’a été vacciné. Chaque groupe a été divisé en 2 sous-groupes ; un a été supplémenté en vitamine E de 50 à 100UI/kg d’aliment et l’autre de 20 à 27 UI/kg. Les résultats de la présente étude ont montré que le virus vaccinal est capable de surmonter les anticorps maternels, qui ont persisté jusqu’à 20 jours d’âge, et à provoquer une réponse immunitaire humorale. Cette étude a aussi montré que le virus est capable de se transmettre par contact direct dans un même parquet et par contact indirect d’un parquet à l’autre. Aucun retour à la virulence ni une mutation du nucléotide VP2 n’a été observé au niveau des oiseaux vaccinés par contact. Cette étude a aussi montré qu’une amélioration de l’apport de vitamine E augmente la réponse humorale après vaccination avec un vaccin vivant contre la maladie de Gumboro.

Études in vitro et in vivo évaluant le rôle du métabolisme des médicaments par les CYP450s comme facteurs de variabilité interindividuelle dans la réponse aux médicaments

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Modulation de la néovascularisation post-ischémique en présence de facteurs de risque cardiovasculaire

L’athérosclérose est la principale cause d’infarctus du myocarde, de mort subite d’origine cardiaque, d’accidents vasculaires cérébraux et d’ischémie des membres inférieurs. Celle-ci cause près de la moitié des décès dans les pays industrialisés. Lorsque les obstructions artérielles athérosclérotiques sont tellement importantes que les techniques de revascularisation directe ne peuvent être effectuées avec succès, la sévérité de l’ischémie tissulaire résiduelle dépendra de l’habilité de l’organisme à développer spontanément de nouveaux vaisseaux sanguins (néovascularisation). La néovascularisation postnatale est le résultat de deux phénomènes : la formation de nouveaux vaisseaux à partir de la vasculature existante (angiogenèse) et la formation de vaisseaux à partir de cellules souches progénitrices (vasculogenèse). Notre laboratoire a démontré que plusieurs facteurs de risque associés aux maladies cardiovasculaires (tabagisme, vieillissement, hypercholestérolémie) diminuaient également la réponse angiogénique suite à une ischémie. Cependant, les mécanismes précis impliqués dans cette physiopathologie sont encore inconnus. Un point commun à tous ces facteurs de risque cardiovasculaire est l’augmentation du stress oxydant. Ainsi, le présent ouvrage visait à élucider l’influence de différents facteurs de risque cardiovasculaire et du stress oxydant sur la néovascularisation. Nos résultats démontrent que l’exposition à la fumée de cigarette et le vieillissement sont associés à une diminution de la néovascularisation en réponse à l’ischémie, et que ceci est au moins en partie causé par une augmentation du stress oxydant. De plus, nous démontrons que les acides gras dérivés de la diète peuvent affecter la réponse à l’ischémie tissulaire. La première étude du projet de recherche visait à évaluer l’impact de l’exposition à la fumée de cigarette sur la néovascularisation post-ischémique, et l’effet d’une thérapie antioxydante. L’exposition à la fumée de cigarette a été associée à une réduction significative de la récupération du flot sanguin et de la densité des vaisseaux dans les muscles ischémiques. Cependant, une récupération complète de la néovascularisation a été démontrée chez les souris exposées à la fumée de cigarette et traitées au probucol ou aux vitamines antioxydantes. Nous avons démontré qu’une thérapie antioxydante administrée aux souris exposées à la fumée de cigarette était associée à une réduction significative des niveaux de stress oxydant dans le plasma et dans les muscles ischémiques. De plus, les cellules endothéliales progénitrices (EPCs) exposées à de l’extrait de fumée de cigarette in vitro présentent une diminution significative de leur activité angiogénique (migration, adhésion et incorporation dans les tissus ischémiques) qui a été complètement récupérée par le probucol et les vitamines antioxydantes. La deuxième étude avait pour but d’investiguer le rôle potentiel de la NADPH oxydase (Nox2) pour la modulation de la néovascularisation post-ischémique dans le contexte du vieillissement. Nous avons trouvé que l’expression de la Nox2 est augmentée par le vieillissement dans les muscles ischémiques des souris contrôles. Ceci est associé à une réduction significative de la récupération du flot sanguin après l’ischémie chez les vieilles souris contrôles comparées aux jeunes. Nous avons aussi démontré que la densité des capillaires et des artérioles est significativement réduite dans les muscles ischémiques des animaux vieillissants alors que les niveaux de stress oxydant sont augmentés. La déficience en Nox2 réduit les niveaux de stress oxydant dans les tissus ischémiques et améliore la récupération du flot sanguin et la densité vasculaire chez les animaux vieillissants. Nous avons aussi démontré que l’activité fonctionnelle des EPCs (migration et adhésion à des cellules endothéliales matures) est significativement diminuée chez les souris vieillissantes comparée aux jeunes. Cependant, la déficience en Nox2 est associée à une récupération de l’activité fonctionnelle des EPCs chez les animaux vieillissants. Nous avons également démontré une augmentation pathologique du stress oxydant dans les EPCs isolées d’animaux vieillissants. Cette augmentation de stress oxydant dans les EPCs n’est pas présente chez les animaux déficients en Nox2. La troisième étude du projet de recherche a investigué l’effet des acides gras dérivés de la diète sur la néovascularisation postnatale. Pour ce faire, les souris ont reçu une diète comprenant 20% d’huile de maïs (riche en oméga-6) ou 20% d’huile de poisson (riche en oméga-3). Nos résultats démontrent qu’une diète riche en oméga-3 améliore la néovascularisation post-ischémique au niveau macro-vasculaire, micro-vasculaire et clinique comparée à une diète riche en oméga-6. Cette augmentation de la néovascularisation postnatale est associée à une réduction du ratio cholestérol total/cholestérol HDL dans le sérum et à une amélioration de la voie VEGF/NO dans les tissus ischémiques. De plus, une diète riche en acides gras oméga-3 est associée à une augmentation du nombre d’EPCs au niveau central (moelle osseuse) et périphérique (rate). Nous démontrons aussi que l’activité fonctionnelle des EPCs (migration et incorporation dans des tubules de cellules endothéliales matures) est améliorée et que le niveau de stress oxydant dans les EPCs est réduit par la diète riche en oméga-3. En conclusion, nos études ont permis de déterminer l’impact de différents facteurs de risque cardiovasculaire (tabagisme et vieillissement) et des acides gras dérivés de la diète (oméga-3) sur la néovascularisation post-ischémique. Nous avons aussi identifié plusieurs mécanismes qui sont impliqués dans cette physiopathologie. Globalement, nos études devraient contribuer à mieux comprendre l’effet du tabagisme, du vieillissement, des oméga-3, et du stress oxydant sur l’évolution des maladies vasculaires ischémiques.

Les facteurs de risque explicatifs et prédictifs des différents niveaux d'implication dans la vente de drogues chez des jeunes québécois vendeurs de substances psychoactives

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Impact des facteurs génétiques et cliniques sur la réponse au traitement par méthylphénidate chez des enfants avec un trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Impact des facteurs génétiques et cliniques sur la réponse au traitement par méthylphénidate chez des enfants avec un trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Facteurs psychologiques intervenant dans la réponse au stress chez les préposés aux bénéficiaires travaillant auprès d'une clientèle Alzheimer en centre d'hébergement qui présente des symptômes comportementaux

À l’heure actuelle, il est estimé que 60% des personnes hébergées dans les centres d’hébergement publics du Québec seraient atteintes de la maladie d’Alzheimer. De ce nombre, plusieurs manifesteraient des symptômes comportementaux associés à la démence. Les préposés aux bénéficiaires représentent le corps de métier le plus en contact avec les personnes hébergées dans les unités et, de par la nature de leurs tâches, ils seraient plus à risque d’être exposés à des troubles comportementaux. Étant donné que ces comportements peuvent constituer une source de stress pour les préposés aux bénéficiaires, la présente étude vise à estimer la contribution d’un ensemble de variables sur leur niveau de détresse psychologique. Ces variables comprennent la fréquence des symptômes comportementaux perçus, les évaluations cognitives primaires et secondaires, le sentiment d’efficacité personnelle et les stratégies de coping. Au total, quatre-vingt-douze préposés aux bénéficiaires détenant des postes de jour ont été recrutés dans les centres d’hébergement de la région de Québec dans les Centres de santé et des services sociaux de la Vieille-Capitale, Québec-Nord et Portneuf. Une analyse de régression multiple révèle que le modèle explique 42,3% de la variance de la variable dépendante, et que la fréquence des troubles comportementaux non agressifs, l’évaluation cognitive de type menace et la recherche de soutien émotionnel contribuent à la détresse psychologique ressentie par les préposés. Les résultats de ce mémoire mettent en lumière l’importance des symptômes comportementaux non agressifs qui semblent souvent sous-estimés comparativement aux troubles agressifs. Le mémoire propose également une réflexion sur la théorie transactionnelle de Lazarus et Folkman et sur ses différentes composantes.

Étude des facteurs influençant la susceptibilité à l'infection au VIH chez des femmes africaines

Chez la femme, la majorité des cas d’infection au VIH sont acquis lors de relations hétérosexuelles. Cependant, très peu d’informations sont disponibles concernant l’immunité locale naturelle du tractus génital féminin, les facteurs influençant la susceptibilité à l’infection au VIH dans ce compartiment, ainsi que la réponse immunitaire de la muqueuse enclenchée après l’infection. Le but de notre projet est donc d’étudier certains facteurs pouvant être impliqués dans la susceptibilité à l’infection au VIH, afin de mieux comprendre l’immunité du tractus génital féminin. Nous avons, dans un premier temps, analysé le rôle du polymorphisme des gènes HLA-G et HLA-E sur la susceptibilité au VIH dans une population de femmes zimbabwéennes. La présence de l’allèle HLA-G*0105N, en combinaison avec le génotype HLA-EG/HLA-EG, était associée avec une diminution du risque d’infection. Puis, dans une étude cas-contrôle de travailleuses du sexe (TS) du Bénin, nous avons mesuré l’expression de HLA-G soluble au niveau du plasma. Nous avons observé une différence significative dans l’expression de HLA-G soluble, celle-ci étant plus faible dans le groupe des TS VIH positives comparé aux groupes de TS VIH négatives et de femmes VIH négatives de la population générale. Nous avons aussi analysé l’expression de cytokines et chimiokines dans le sérum et le tractus génital des participantes de l’étude du Bénin. Nous avons constaté que chez les TS VIH positives il y avait une expression plus élevée des chimiokines MPC-3, IP-10 et MIG dans le tractus génital et le sérum comparativement aux deux autres groupes. Les patrons d’expression des cytokines variaient selon les compartiments : le niveau de TNF-α et IFN-γ était plus élevé dans le tractus génital des TS VIH positives, alors que le niveau d’IL-2, d’IL-10 et de TNF-α était plus faible dans le sang des TS VIH positives, comparativement aux deux autres groupes. Ainsi, au niveau du tractus génital des femmes VIH positives, il semble y avoir une activation chronique du système immunitaire dans le but de favoriser la dissémination/perpétuation du virus. Les patrons d’expression différents entre le milieu systémique et génital nous montrent que l’immunité présente dans un compartiment n’est pas nécessairement le reflet de l’autre. Nous avons aussi observé une augmentation significative des niveaux d’IL-4, de MIP-1α, de MIP-1β et de MCP-1 dans le sérum des TS VIH négatives. Ces personnes, hautement exposées mais non infectées, semblent démontrer une plus grande capacité à enclencher une réponse immunitaire précoce pour empêcher la dissémination du virus. Notre étude a donc permis d’acquérir de nouvelles connaissances sur l’immunité du tractus génital féminin en relation avec l’infection au VIH.

Contrôle de la réponse immunitaire par l’indoleamine 2,3-dioxygénase : étude de la régulation d’une molécule immuno-suppressive dans les cellules cancéreuses et les lymphocytes B chez l’humain

Le système immunitaire se doit d’être étroitement régulé afin d’éviter que des réponses immunologiques inappropriées ou de trop forte intensité ne surviennent. Ainsi, différents mécanismes permettent de maintenir une tolérance périphérique, mais aussi d’atténuer la réponse lorsque celle-ci n’est plus nécessaire. De tels mécanismes sont cependant aussi exploités par les tumeurs, qui peuvent ainsi échapper à une attaque par le système immunitaire et donc poursuivre leur progression. Ces mécanismes immunosuppresseurs nuisent non seulement à la réponse naturelle contre les cellules tumorales, mais font aussi obstacle aux tentatives de manipulation clinique de l’immunité visant à générer une réponse anti-tumorale par l’immunothérapie. L’un des mécanismes par lesquels les tumeurs s’évadent du système immunitaire est l’expression d’enzymes responsables du métabolisme des acides aminés dont l’une des principales est l’indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO). Cette dernière dégrade le tryptophane et diminue ainsi sa disponibilité dans le microenvironnement tumoral, ce qui engendre des effets négatifs sur la prolifération, les fonctions et la survie des lymphocytes T qui y sont présents. Bien que la régulation de l’expression de cette enzyme ait été largement étudiée chez certaines cellules présentatrices d’antigènes, dont les macrophages et les cellules dendritiques, peu est encore connu sur sa régulation dans les cellules tumorales humaines. Nous avons posé l’hypothèse que différents facteurs produits par les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs (TIIC) régulent l’expression de l’IDO dans les cellules tumorales. Nous avons effectivement démontré qu’une expression de l’IDO est induite chez les cellules tumorales humaines, suite à une interaction avec des TIIC. Cette induction indépendante du contact cellulaire résulte principalement de l’interféron-gamma (IFN-g) produit par les lymphocytes T activés, mais est régulée à la baisse par l’interleukine (IL)-13. De plus, la fludarabine utilisée comme agent chimiothérapeutique inhibe l’induction de l’IDO chez les cellules tumorales en réponse aux lymphocytes T activés. Cette observation pourrait avoir des conséquences importantes en clinique sachant qu’une forte proportion d’échantillons cliniques provenant de tumeurs humaines exprime l’IDO. Enfin, les lymphocytes B, qui sont retrouvés également dans certaines tumeurs et qui interagissent étroitement avec les lymphocytes T, sont aussi susceptibles à une induction transcriptionnelle et traductionnelle de l’IDO. Cette enzyme est cependant produite sous une forme inactive dans les lymphocytes B, ce qui rend peu probable l’utilisation de l’IDO par les lymphocytes B comme mécanisme pour freiner la réponse immunitaire. Nos travaux apportent des informations importantes quant à la régulation de l’expression de la molécule immunosuppressive IDO dans les cellules cancéreuses. Ils démontrent que l’expression de l’IDO est influencée par la nature des cytokines présentes dans le microenvironnement tumoral. De plus son expression est inhibée par la fludarabine, un agent utilisé pour le traitement de certains cancers. Ces données devraient être prises en considération dans la planification de futurs essais immunothérapeutiques, et pourraient avoir un impact sur les réponses cliniques anti-tumorales.

Rôles des kinases IKK et IKK-related dans les maladies inflammatoires chroniques : implications dans l’athérosclérose et la réponse hypoxique

L’inflammation est un procédé complexe qui vise l’élimination de l’agent causal de dommages tissulaires en vue de faciliter la réparation du tissu affecté. La persistance de l’agent causal ou l’incapacité à résoudre l’inflammation mène à un dérèglement homéostatique chronique qui peut avoir une incidence sur la morbidité et la mortalité. L’athérosclérose est une condition inflammatoire chronique des vaisseaux sanguins dont l’origine est multifactorielle. L’hypertension et l’état infectieux représentent respectivement des facteurs de risque classiques et émergents du développement de cette maladie. Les fondements initiaux de l’inflammation font intervenir l’immunité innée, la première ligne de défense dont disposent les cellules pour répondre à un signal de danger. Le but de cette thèse est d’examiner le rôle pro-inflammatoire d’une famille de kinases essentielles à l’immunité innée, soit celle des kinases de IkappaB (IKK) et des kinases IKK-related. Les kinases IKKalpha et IKKbeta forment le complexe IKK avec la molécule adaptatrice NEMO/IKKgamma. Ce complexe est chargé d’effectuer la phosphorylation de l’inhibiteur de NF-kappaB, IkappaBalpha, ce qui mène à sa dégradation et à la libération du facteur de transcription NF-kappaB. Nous montrons que le peptide vasoactif angiotensine II (AngII) induit l’activité phosphotransférase d’IKKbeta dans les VSMC par immunoprécipitation de NEMO puis essai kinase in vitro. Grâce à une approche ARN interférence (ARNi) dirigée contre IKK, nous montrons que cette kinase est responsable de la phosphorylation de p65/RelA. Nous montrons que le mécanisme d’induction de NF-kappaB par l’AngII est atypique, puisqu’il ne module pas IkappaBalpha, et montrons à l’aide d’inhibiteurs pharmacologiques que l’activation de p65 est indépendante des voies MEK-ERK-RSK, PI3K et de la transactivation du récepteur de l’EGF. Les kinases IKK-related Tank-binding kinase 1 (TBK1) et IKK-i sont quant à elles principalement activées suite à une infection bactérienne ou virale. Ces kinases phosphorylent directement le facteur de transcription interferon regulatory factor (IRF)-3. Nous montrons que le cytomégalovirus humain, un pathogène associé à l’athérosclérose, a la capacité d’induire l’activation de TBK1 dans les VSMC. L’usage d’ARNi dirigé contre TBK1 et IKKi montre que les 2 kinases sont impliquées dans l’activation d’IRF-3. De plus, nous montrons à l’aide d’une lignée de VSMC exprimant une version dominante négative d’IRF-3 que ce dernier est essentiel à la synthèse des chimiokines RANTES et IP-10, tel qu’analysé par RT-PCR. Par ailleurs, il a récemment été montré que les kinases IKK-related étaient étroitement liées à la transformation oncogénique, et que TBK1 était pro-angiogénique. Or, l’angiogenèse est le plus souvent modulée par la réponse hypoxique qui est d’ailleurs commune à la majorité des processus inflammatoires. Le facteur de transcription hypoxia inducible factor (HIF)-1 module l’angiogenèse, l’inflammation et la survie cellulaire. Nous montrons à l’aide de cellules Tbk1 et Ikbke -/- et d’une approche lentivirale que TBK1 est spécifiquement impliquée dans l’induction traductionnelle de HIF-1alpha en condition de stress hypoxique. L’expression de TBK1 est induite sous ces conditions, et cette kinase module la phosphorylation de ERK, RSK, Akt et TSC1. Les résultats originaux présentés dans cette thèse montrent donc que les kinases IKK et IKK-related exercent leurs actions pro-inflammatoires par des mécanismes distincts.