Patologia óssea do insuficiente renal crónico: desafio clínico-biológico ; Caracterização da osteodistrofia renal e efeitos da biocompatibilidade de membranas de hemodiálise, na remodelação óssea

Resumo: Os resultados das nossas investigações, apresentadas ao longo desta dissertação,contribuíram para a otimização do diagnóstico invasivo e não invasivo da osteodistrofia renal e permitiram evidenciar a relevância, para a expressão clínica e histológica da ODR, de algumas articularidades específicas da população hemodialisada, nomeadamente: a utilização de membranas de hemodiálise mais biocompatíveis e com elevada permeabilidade, o recurso a técnicas de hemodiafiltração com otimização da capacidade convectiva, as limitações dos marcadores bioquímicos de remodelação óssea ou a insuficiência / deficiência em vitamina D nativa (bem como os resultados da suplementação com esta vitamina). Testámos, pela primeira vez em doentes hemodialisados, novos marcadores da formação e reabsorção óssea, que validámos mediante a comparação com os resultados da histomorfometria óssea. No seu conjunto, e de forma integrada, as nossas investigações permitiram-nos: - Evidenciar a diminuição da expressão do recetor da PTH/PTHrP na cartilagem de crescimento, num modelo animal de IRC, o que explica, pelo menos em parte, o atraso de crescimento observado nesta patologia, bem como a diminuição da resposta à ação da PTH; - Demonstrar as vantagens da determinação da isoforma óssea da fosfatase alcalina, em relação à fosfatase alcalina total, no diagnóstico diferencial entre baixa e elevada remodelação óssea; - Utilizar, pela primeira vez em hemodialisados, a piridinolina e a desoxipiridinolina no diagnóstico da reabsorção óssea. Este foi o primeiro marcador sérico específico da atividade osteoclástica, utilizado com sucesso em doentes anúricos em hemodiálise. Evidenciámos uma excelente correlação destes dois marcadores bioquímicos com a superfície osteoclástica e com o número de osteoclastos/mm2;- Demonstrar as acentuadas limitações de outros marcadores da formação e reabsorção óssea (nomeadamente a osteocalcina, o propeptido carboxiterminal do procolagénio tipo I-PICP, e o Telopeptido do colagénio tipo I – ICTP) com base nas correlações entre os doseamentos séricos ou plasmáticos destes marcadores e a biópsia óssea com avaliação histomorfométrica; -Evidenciar as limitações induzidas pela sobrecarga alumínica na interpretação dos níveis séricos dos marcadores não invasivos da remodelação óssea;-Testar a eficácia e segurança da utilização de “microdoses” de desferroxamina na terapêutica da intoxicação alumínica, em doentes com acentuada exposição a este metal;-Demonstrar que os doentes hemodialisados cronicamente com dialisadores de poliacrilonitrilo (membranas de alta permeabilidade),apresentavam menor ativação osteoblástica e osteoclástica, que os doentes dialisados com membranas de cuprofano(baixa permeabilidade), sendo os níveis de iPTH semelhantes em ambos os grupos estudados. Estes resultados apontam para uma menor ativação da remodelação óssea quando se utilizam membranas de hemodiálise mais biocompatíveis e/ou de maior permeabilidade, o que se poderá relacionar com a ultrafiltração de mediadores da ativação celular ou com a menor ativação dos mecanismos estimuladores da remodelação óssea, por parte destas membranas. Entre os mediadores da remodelação óssea que demonstrámos serem relevantes e estarem aumentados no soro de hemodialisados com membranas de baixo fluxo, contam-se a beta-2-microglobulina (2-M) e algumas citoquinas, com ação estimuladora das linhagens celulares envolvidas na remodelação óssea. Demonstrámos igualmente uma correlação positiva dos níveis séricos de 2-M com os níveis séricos da osteocalcina, da isoenzima óssea da fosfatase alcalina (marcadores da formação óssea) e com os níveis séricos da piridinolina (marcador da reabsorção óssea). Os níveis séricos de 2-M correlacionaram-se ainda, de forma negativa, com o volume osteoide (matriz óssea não calcificada). Nestes doentes hemodialisados, demonstrámos a presença de níveis séricos aumentados da interleucina-1, do antagonista do recetor da interleucina-1, da interleucina-6 e do recetor solúvel da interleucina-6. Salientamos as relações inversas que observámos, por um lado entre os níveis de antagonista do recetor da interleucina-1 e a superfície osteoblástica, e por outro lado entre o rácio do recetor da interleucina-6 / interleucina-6 (IL6-r/IL6) e a superfície osteoclástica. De acordo com estes nossos resultados originais, entendemos que a interferência nos níveis circulantes e na ativação local destes mediadores poderá justificar, em grande parte, o aumento da prevalência de doença óssea adinâmica, descrita por nós e por outros grupos. Evidenciámos uma elevadíssima prevalência de doença adinâmica (>50% dos doentes), numa população de hemodialisados sem exposição prévia ao alumínio, tratados de acordo com os K/DOQI “guidelines” e que ao longo de um ano mantiveram níveis séricos de cálcio e de fósforo controlados. Consequentemente, os doentes tratados de forma otimizada apresentaram uma prevalência surpreendentemente elevada de doença adinâmica. Os nossos resultados (classificados com o grau de evidência máxima pelos peritos KDIGO) contribuíram para dar suporte à grande diferença nos guidelines K/DOQI (2003) e KDIGO (2009) no que respeita aos valores alvo da PTH. Estamos conscientes que de que o facto de termos uma percentagem tão elevada de doença óssea adinâmica nas nossas populações de hemodialisados, bem como a demonstração de que alguns doentes com valores de PTH intacta (2ª geração) de cerca de 600 pg/ml tinham doença óssea adinâmica, condicionaram os novos objetivos KDIGO para a PTH. Os nossos resultados suportam, em nossa opinião, a adequação e vantagem da utilização dos critérios da KDIGO em vez dos KDOQI. Tendo em conta que os primeiros definem objetivos para a PTH entre 2 e 9 vezes o limite superior do normal e não se comprometem com valores alvo absolutos e rígidos (definidos previamente nos KDOQI entre 150 e 300 pg/mL), esta nova abordagem parece-nos mais correta.Na nossa investigação clínica, caracterizámos ainda a população hemodialisada portuguesa no que respeita aos níveis séricos de calcidiol, identificando a população com suficiência, insuficiência ou deficiência em vitamina D3. Documentámos uma acentuada prevalência de insuficiência e mesmo de deficiência nesta vitamina, numa vasta população de hemodialisados, a qual, muito provavelmente, reflete de forma fidedigna, o que se pode observar na restante população de doentes portugueses IRC em estádio 5d (em diálise). Descrevemos, pela primeira vez em doentes hemodialisados, uma associação entre deficiência em calcidiol e a presença de fatores de risco cardiovascular (que têm sido identificados nos doentes urémicos). A nossa investigação conduziu-nos a resultados originais, ao identificar os níveis baixos de 25(OH)vitamina D3 como um provável fator de risco cardiovascular em hemodialisados, visto que a deficiência nesta vitamina se associou, de forma muito significativa, ao aumento da prevalência de calcificações vasculares, a inflamação, a pressão de pulso mais elevada, a hipertrofia ventricular esquerda, a insuficiência cardíaca e a níveis séricos aumentados de “BNP-Brain natriuretic peptide”. Finalmente, numa avaliação prospetiva, de intervenção terapêutica, corrigimos a insuficiência ou deficiência em 25(OH)vitamina D3 e demonstrámos que essa correção se associou a uma redução dos fatores de risco cardiovascular. Esta última intervenção foi totalmente inovadora, visto ser a primeira avaliação prospetiva da evolução dos fatores de risco cardiovasculares, em função da suplementação com vitamina D nativa, em doentes hemodialisados. Em resumo, pensamos que os resultados das nossas investigações, acima sumarizadas e apresentadas ao longo dos diversos capítulos desta dissertação,contribuiram para uma nova perspetiva da osteodistrofia renal e para recolocar o foco da atenção dos nefrologistas no tecido ósseo e no eixo paratormona – vitamina D – remodelação óssea. Este eixo surje claramente envolvido em múltiplos processos fisiopatológicos, que suportam a elevada morbilidade e mortalidade (nomeadamente de causa cardiovascular) observada nos doentes urémicos.---------ABSTRACT: The results of our research, presented throughout this thesis, contributed towards the optimisation of the invasive and non-invasive diagnosis of renal osteodystrophy. They have also highlighted the importance, to the clinical and histological expression of the ODR, of some specific characteristics of the haemodialysis population, including: the use of biocompatible high permeability haemodialysis membranes, the use of haemodiafiltration techniques with convection enhancement, as well as the limitations of biochemical markers of bone turnover or native vitamin D insufficiency/deficiency (along with the supplementation results of this vitamin). New bone formation and resorption markers, which were validated by comparison with the results of bone histomorphometry, have been tested for the first time on haemodialysis patients.As a whole, and in an integrated approach, our research enabled us to: - Show the decrease of the PTH/PTHrP receptor expression in cartilage growth, used on an IRC animal model, which explains, to some extent, not only the delayed growth observed in this pathology, but also the slow response to PTH. - Point out the advantages of the determination of bone isoform of alkaline phosphatase, in relation to the total alkaline phosphatase, in the differential diagnosis between low and high-bone turnover.- Use pyridinoline and deoxypyridinoline in the diagnosis of bone resorption for the first time on haemodialysis patients. This was the first specific serum market of the osteoclastic activity, which was successfully used on anuric patients undergoing haemodialysis treatment. We also observed an excellent correlation of these biochemical markers with the osteoclastic surface and the number of osteoclasts/mm2. - Demonstrate the sharp limitations of other markers of bone formation and resorption (namely osteocalcin, carboxyterminal propeptide of type I-PICP procollagen and telopeptide of type I-ICTP collagen) based on correlations between these markers’ serum or plasma assays and bone biopsy with histomorphometric assessment.-Show the limitations induced by aluminium overload in the interpretation of serum levels of bone remodelling non-invasive markers.-Test the efficacy and the safety of the use of deferoxamine “microdoses” for treatment of aluminium overload among patients with high levels of serum aluminium. - Demonstrate that patients with chronic haemodialysis dialysers of polyacrylonitrile (high permeability membranes) show a lower osteoblastic and osteoclastic activation than those undergoing dialysis with cuprofan membranes (low permeability), being the iPTH levels similar in both groups of patients. These findings point towards a lower activation of bone remodelling when using more biocompatible dialysis membranes and/or of higher permeability, which may relate to the ultrafiltration of cell activation mediators or to the lower activation of the stimulating mechanisms of bone remodelling, regarding the membranes. Beta-2-microglobulin (2-M) and some cytokines that play a role/participate in bone remodelling are among the bone remodelling mediators, which we demonstrated to be relevant and to be increased in the serum of haemodialysis with low flow membranes. We also proved that there is a positive correlation of serum 2-M levels not only with serum osteocalcin levels, of the bone isoenzyme of alkaline phosphatase (bone forming markers), but also with levels of serum pyridinoline (bone resorption marker).Serum 2-M levels correlate negatively with the volume of osteoid (uncalcified bone matrix). We also demonstrated the presence of elevated serum levels of interleukin-1,interleukin-1 receptor antagonist, interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptor in haemodialysis patients. We stress the inverse relationship which we observed on one hand between the interleukin-1 receptor antagonist levels and the osteoblastic surface and on the other between the ratio of interleukin-6 receptor / interleukin-6 (IL6-r/IL6) and the osteoblastic surface. According to these unique findings, we believe that the interference in the circulating levels and in the local activation of these mediators may partly explain the rising prevalence of adynamic bone disease. A high prevalence of adynamic disease has also been observed in a haemodialysis population (>50% of patients) with no previous exposure to aluminium. The patients were treated according to K/DOQI guidelines and maintained controlled serum calcium and phosphorus levels over one year. As a result, the patients who received optimised treatment showed a surprisingly high prevalence of adynamic disease. Our results, which were ranked with the highest degree of evidence by KDIGO experts, contributed to the great difference regarding the target values of PTH in the K/DOQI (2003) and KDIGO (2009) guidelines. We are aware that the finding of such a high percentage of adynamic bone disease in our haemodialysis population, as well as the evidence that some patients with intact PTH values (2nd generation) of 600 pg/ml suffered from adynamic bone disease, have hindered, the new KDIGO objectives to PTH.In our opinion, our results support the suitability and the advantage of using KDIGO criteria instead of KDOQI. This seems to be the right approach when taking into consideration that KDIGO sets objectives to PTH between 2 and 9 times the normal upper limit and does not compromise with the rigid and absolute target values (between 150 and 300 pg/mL) previously defined by KDOQI. In our clinical research, the Portuguese haemodialysis population was characterised in terms of serum clacidiol levels and identified as having vitamin D3 sufficiency, insufficiency or deficiency. It was also recorded the prevalence of severe vitamin D3 insufficiency and even deficiency in a large haemodialysis population, which most likely provides a reliable picture of the rest of the population in IRC Portuguese patients with 5d stage (undergoing dialysis). We described for the first time in aemosialysis patients an association between calcidiol deficiency and the presence of ardiovascular risk factors, (which have been identified on uraemic patients).Our research led us to unique findings by having identified the low levels of 25(OH) vitamin D3 as a likely cardiovascular risk factor in patients undergoing haemodialysis treatment, given that deficiency in this vitamin has been significantly associated not only with a rise in the prevalence of vascular calcifications, but also inflammation, left ventricular hypertrophy, high pulse pressure and high serum BNPBrain natriuretic peptide levels. Finally, based on a prospective assessment of therapeutic intervention, 25(OH)vitamin D3 insufficiency or deficiency was corrected and we were able to demonstrate that this same correction was associated with a reduction in cardiovascular risk factors. This was a forward-looking intervention regarding the supplementation of native vitamin D in haemodialysis patients, since it was the first prospective assessment of the evolution of cardiovascular risk factors. In short, the results of our research, summarised above and presented throughout the various chapters of this thesis, contributed towards a new perspective of the renal osteodystrophy and also to draw the nephrologists’ attention to the bone tissue and to the axis PTH – vitamin D – bone remodelling. This axis appears clearly involved in multiple physiopathological processes, which support the high morbidity and mortality rate, (particularly of cardiovascular causes), observed in uraemic patients.

Novel FGFR1 Mutations in Kallmann Syndrome and Normosmic Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism: Evidence for the Involvement of an Alternatively Spliced Isoform

OBJECTIVE: To determine the prevalence of fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) mutations and their predicted functional consequences in patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism (IHH). DESIGN: Cross-sectional study. SETTING: Multicentric. PATIENT(S): Fifty unrelated patients with IHH (21 with Kallmann syndrome and 29 with normosmic IHH). INTERVENTION(S): None. MAIN OUTCOME MEASURE(S): Patients were screened for mutations in FGFR1. The functional consequences of mutations were predicted by in silico structural and conservation analysis. RESULT(S): Heterozygous FGFR1 mutations were identified in six (12%) kindreds. These consisted of frameshift mutations (p.Pro33-Alafs*17 and p.Tyr654*) and missense mutations in the signal peptide (p.Trp4Cys), in the D1 extracellular domain (p.Ser96Cys) and in the cytoplasmic tyrosine kinase domain (p.Met719Val). A missense mutation was identified in the alternatively spliced exon 8A (p.Ala353Thr) that exclusively affects the D3 extracellular domain of FGFR1 isoform IIIb. Structure-based and sequence-based prediction methods and the absence of these variants in 200 normal controls were all consistent with a critical role for the mutations in the activity of the receptor. Oligogenic inheritance (FGFR1/CHD7/PROKR2) was found in one patient. CONCLUSION(S): Two FGFR1 isoforms, IIIb and IIIc, result from alternative splicing of exons 8A and 8B, respectively. Loss-of-function of isoform IIIc is a cause of IHH, whereas isoform IIIb is thought to be redundant. Ours is the first report of normosmic IHH associated with a mutation in the alternatively spliced exon 8A and suggests that this disorder can be caused by defects in either of the two alternatively spliced FGFR1 isoforms.

Genetic Screening of LCA in Belgium: Predominance of CEP290 and Identification of Potential Modifier Alleles in AHI1 of CEP290-Related Phenotypes

Leber Congenital Amaurosis (LCA), the most severe inherited retinal dystrophy, is genetically heterogeneous, with 14 genes accounting for 70% of patients. Here, 91 LCA probands underwent LCA chip analysis and subsequent sequencing of 6 genes (CEP290, CRB1, RPE65, GUCY2D, AIPL1and CRX), revealing mutations in 69% of the cohort, with major involvement of CEP290 (30%). In addition, 11 patients with early-onset retinal dystrophy (EORD) and 13 patients with Senior-Loken syndrome (SLS), LCA-Joubert syndrome (LCA-JS) or cerebello-oculo-renal syndrome (CORS) were included. Exhaustive re-inspection of the overall phenotypes in our LCA cohort revealed novel insights mainly regarding the CEP290-related phenotype. The AHI1 gene was screened as a candidate modifier gene in three patients with the same CEP290 genotype but different neurological involvement. Interestingly, a heterozygous novel AHI1 mutation, p.Asn811Lys, was found in the most severely affected patient. Moreover, AHI1 screening in five other patients with CEP290-related disease and neurological involvement revealed a second novel missense variant, p.His758Pro, in one LCA patient with mild mental retardation and autism. These two AHI1 mutations might thus represent neurological modifiers of CEP290-related disease.

Emancipação intelectual na cultura cibernética

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Filosofia

Epidemiology of hepatitis B virus infection among recyclable waste collectors in central Brazil

Introduction: The collection of recyclable waste materials is a widespread activity among the urban poor. Today, this occupation attracts an increasingly large number of individuals. Despite its economic and environmental importance, this activity is associated with unsafe and unhealthy working conditions. The aim of this study was to investigate the seroepidemiological profile of hepatitis B virus (HBV) infection in a population of recyclable waste collectors in central Brazil. Methods: Recyclable waste collectors from all 15 recycling cooperatives in Goiânia City were invited to participate in the study. The participants (n = 431) were interviewed and screened for hepatitis B surface antigen (HBsAg) and antibodies against HBsAg (anti-HBs) and hepatitis B core antigen (anti-HBc) by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). HBsAg- and anti-HBc-positive samples were tested for HBV DNA and genotyped. Results: The overall prevalence of HBV infection (HBsAg- and/or anti-HBc-positive) was 12.8%. An age over 40 years and illicit drug use were associated with HBV infection. HBV DNA was detected in 2/3 HBsAg-positive samples and in 1/52 anti-HBc-positive/HBsAg-negative samples (an occult HBV infection rate of 1.9%), in which the genotypes/subgenotypes A/A1, D/D3 and F/F2 were identified. Only 12.3% of the recyclable waste collectors had serological evidence of previous HBV vaccination. Conclusions: These findings highlight the vulnerability of recyclable waste collectors to HBV infection and reinforce the importance of public health policies that address the health and safety of this socially vulnerable population.

Hepatitis B virus genotypes and mutations in the basal core promoter and pre-core/core in chronically infected patients in southern Brazil: a cross-sectional study of HBV genotypes and mutations in chronic carriers

Introduction In Brazil, little data exist regarding the distribution of genotypes in relation to basal core promoter (BCP) and precore/core mutations among chronic hepatitis B virus (HBV) carriers from different regions of the country. The aim of this study was to identify HBV genotypes and the frequency of mutations at the BCP and precore/core region among the prevalent genotypes in chronic carriers from southern Brazil. Methods Nested-polymerase chain reaction (nested-PCR) products amplified from the S-polymerase gene, BCP and precore/core region from 54 samples were sequenced and analyzed. Results Phylogenetic analysis of the S-polymerase gene sequences showed that 66.7% (36/54) of the patients were infected with genotype D (D1, D2, D3), 25.9% (14/54) with genotype A (A1, A2), 5.6% (3/54) with subgenotype C2, and 2% (1/54) with genotype E. A comparison of virological characteristics showed significant differences between genotypes A, C and D. The comparison between HBeAg status and the G1896A stop codon mutation in patients with genotype D revealed a relationship between HBV G1896A precore mutants and genotype D and hepatitis B e antigen (HBeAg) seroconversion. Genotype D had a higher prevalence of the G1896A mutation and the presence of a thymine at position 1858. Genotype A was associated with a higher prevalence of the G1862T mutation and the presence of a cytosine at position 1858. Conclusions HBV genotype D (D3) is predominant in HBV chronic carriers from southern Brazil. The presence of mutations in the BCP and precore/core region was correlated with the HBV genotype and HBeAg negative status.

Comparação de métodos de determinação da densidade básica em Madeira

O presente trabalho visou o estudo comparativo de 6 métodos propostos para a determinação da densidade básica em madeira e ainda, o efeito de 3 dimensões dos corpos de prova nos métodos. Para tal empregou-se distintamente cerne e alburno da espécie Hymenaea cobaril L. (jatobá) em corpos de provas nas dimensões 2 x 2 x 1 com (D1), 2 x 2 x 3 com (D2) e 2 x 2 x 5 cm (D3). Os métodos analisados foram: a) método de imersão-baseado na variação do peso do líquido (M1); b) o método de medição direta do volume por paquímetro (M2); c) método de imersão-baseado na variação do peso da amostra (M3); d) método de medição direta do volume por cilindro graduado-corpo de prova imerso em areia (M4); e) método de máximo teor de umidade (M5) e f) método de medição direta do volume for cilindro graduado-corpo de prova imperso em água (M6). Os métodos M1, M3 e M5 foram os mais precisos, de melhores repetibilidades, iguais estatisticamente e que não sofreram influência das dimensões influenciaram significativamente os métodos M2, M4 e M6, que foram os menos precisos.

Development of polymeric nanoparticles containing neuroprotective compounds of Hypericum perforatum

Tese de Doutoramento em Biologia das Plantas - MAP BIOPLANT

Behavior of inflammatory markers of myocardial injury in cardiac surgery: laboratory correlation with the clinical picture of postpericardiotomy syndrome

OBJECTIVE: To verify the association of serum markers of myocardial injury, such as troponin I, creatinine kinase, and creatinine kinase isoenzyme MB, and inflammatory markers, such as tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), C-reactive protein, and the erythrocyte sedimentation rate in the perioperative period of cardiac surgery, with the occurrence of possible postpericardiotomy syndrome. METHODS: This was a cohort study with 96 patients undergoing cardiac surgery assessed at the following 4 different time periods: the day before surgery (D0); the 3rd postoperative day (D3); between the 7th and 10th postoperative days (D7-10); and the 30th postoperative day (D30). During each period, we evaluated demographic variables (sex and age), surgical variables (type and duration , extracorporeal circulation), and serum dosages of the markers of myocardial injury and inflammatory response. RESULTS: Of all patients, 12 (12.5%) met the clinical criteria for a diagnosis of postpericardiotomy syndrome, and their mean age was 10.3 years lower than the age of the others (P=0.02). The results of the serum markers for tissue injury and inflammatory response were not significantly different between the 2 assessed groups. No significant difference existed regarding either surgery duration or extracorporeal circulation. CONCLUSION: The patients who met the clinical criteria for postpericardiotomy syndrome were significantly younger than the others were. Serum markers for tissue injury and inflammatory response were not different in the clinically affected group, and did not correlate with the different types and duration of surgery or with extracorporeal circulation.

Factores críticos de desarrollo de comunidades locales y regionales de la zona pampeana de la Provincia de Córdoba

El proyecto es la primera de tres etapas previstas para determinar factores críticos que inciden en el desarrollo local y regional integrado en la Provincia de Córdoba. Las poblaciones del interior de la Provincia de Córdoba, con exclusión de la Capital y de las principales ciudades del interior, han padecido los procesos de concentración geográfica del ingreso, la riqueza, los presupuestos oficiales y las migraciones. Muchas veces librada a su suerte, la sociedad civil de estas comunidades desarrolló y capitalizó una red de instituciones que prestan los servicios que el Estado no cubrió. Los gobiernos locales, a la vez, intentan, con éxitos limitados, detener el procesos de descapitalización social -financiera y humana de sus comunidades. Las empresas, con ciclos recurrentes de crecimiento y decrecimiento vinculados a los mercados, se debaten en la búsqueda de los escasos recursos, financieros y humanos, que les permitan consolidar un desarrollo a mediano y largo plazo. Juntos tienen, especialmente en la región pampeana de la Provincia, una nueva oportunidad de hacerlo. Según nuestra hipótesis, incidirían en estos procesos como factores críticos: 1. Aspectos exógenos que descapitalizan las comunidades como los tributarios (impuestos y gasto geográfico), financieros (colocaciones y préstamos), educativos (migración de los miembros más capacitados), sanitarios (por la concentración de las prestaciones de mayor complejidad), y de prestación de servicios públicos (por las mayores tarifas y menores prestaciones) de las empresas de capital concentrado. 2. Aspectos endógenos que producen des-economías, ineficiencias y desaprovechamiento de los recursos (humanos, productivos, tecnológicos, organizativos y financieros) locales y regionales, como: la falta de un proyecto local y/o regional común; dinámicas no participativas; insuficiencia, dispersión y desconocimiento de información clave para la planeación; diferencias personales y conflictos de roles; carencia de cadenas productivas integradas verticalmente El proyecto propone como objetivos: 1. Identificar y, en la medida de lo posible, cuantificar los factores críticos exógenos y endógenos para el desarrollo local y regional integrado; 2. elaborar sobre esta base modelos de desarrollo, proyectos interinstitucionales y propuestas de cadenas productivas que disminuyan los problemas y potencien las oportunidades de las comunidades regionales estudiadas

Regionalización provincial y asociativismo intermunicipal en Córdoba (2005-2007): balance y recomendaciones

A partir de un amplio acuerdo entre los gobiernos locales de todos los partidos políticos y el gobierno provincial, el 22 de diciembre de 2004, la Legislatura de Córdoba sancionó la Ley orgánica de regionalización provincial Nº 9206. Con el desarrollo como fin, la Ley Nº 9206 supuso dos innovaciones trascendentes: por una parte, la creación de 26 nuevas regiones a razón de una por cada departamento existente y, por la otra, el reconocimiento de Comunidades Regionales a integrarse por decisión autónoma de los municipios y comunas (gobernadas por los Intendentes municipales y Presidentes comunales de cada región). En el 2005, se integraron 212 municipios y 152 comunas (es decir el 85% del total provincial) en 23 Comunidades Regionales que, además, acordaron sus prioridades de gestión regional y un Indicador de Desarrollo Regional, mediante la asistencia técnica del Programa de Fortalecimiento Institucional de Municipios (PROFIM) de la UCC. Sobre esas bases, en el 2006; las universidades cordobesas (mediante convenios con el Gobierno provincial) asesoraron a 17 Comunidades Regionales en el diseño de políticas de desarrollo. Esta investigación problematiza la regionalización en Córdoba, analizando críticamente sus avances y demoras, desde su puesta en marcha (diciembre de 2004) hasta el recambio de autoridades (diciembre de 2007) con el propósito de recomendar correcciones.

La problemática ambiental de la Región Punilla (Provincia de Córdoba): estudio y promoción de prácticas participativas y cogestivas para su abordaje y resolución

En el marco de la regionalización de la Provincia de Córdoba, a partir de la sanción de la Ley 9206 y de la posterior consolidación de la Comunidad Regional Punilla -procesos en los cuales este equipo ha tomado parte activa a raíz de la asistencia técnica-; se percibe, a partir de la identificación por parte de los actores públicos de la problemática vinculada a la sustentabilidad ambiental como problemática prioritaria del Valle de Punilla, la oportunidad de promover la participación de la sociedad en la gestión regional. La complejidad y multidimensionalidad de la problemática socioambiental lo propicia, al tiempo que la consideración en la legislación mencionada de la participación de la sociedad civil abre una brecha entre la formalidad y la materialidad de la CRP, cuestionando las posibilidades de promover la convergencia socio-política. El proyecto busca contribuir a la generación y consolidación de espacios multiactorales de concertación que faciliten el diseño y la gestión de estrategias y políticas regionales consensuadas. La estrategia de intervención del equipo recepta buena parte de los aspectos teórico-conceptuales que sustentan las metodologías conocidas como PPGA (Planificación Participativa y Gestión Asociada. FLACSO) reconociendo sus potencialidades para el estudio y la promoción de prácticas participativas cogestivas en procesos de cambio político y social. En ese sentido, se procurará la conformación gradual de una red mixta socio-gubernamental a través de la producción de conocimientos aprovechables en tiempo real y con procesos de elaboración que garanticen la apropiación de ese conocimiento por parte de los sujetos involucrados. Así, los resultados parciales del proyecto aportarán a la dinámica constructiva de acuerdos interactorales que han de traducirse en una mayor participación social en el sistema decisorio regional y se espera que aquellos resultados parciales sean compartidos durante el desarrollo mismo del proyecto y no solamente al momento de su finalización.

Las transformaciones de la burocracia provincial en perspectiva comparada: capacidades del Estado en provincias argentinas

A partir de las políticas de descentralización llevadas adelante en Argentina desde la década de los ochenta, las provincias han adquirido una importante serie de nuevas funciones lo cual las ha obligado a ampliar y diversificar sus estructuras burocráticas y administrativas. Este proyecto busca abordar las transformaciones ocurridas durante los últimos veinte años en la organización burocrática de tres estados provinciales en Argentina. El proyecto pretende, utilizando un diseño comparado, indagar dos aspectos de la organización burocrática: el diseño organizacional institucional (leyes de Ministerios) y la división del trabajo que ello implica; y los principales procesos administrativos transversales que articulan funcionalmente las diferentes áreas de la burocracia provincial (administración financiera y recursos humanos). A partir de ello nos interesa poner en relación estas transformaciones con los cambios que va experimentando la agenda gubernamental. Suponemos, en este sentido, que los cambios organizacionales responden a cambios en dicha agenda y a la relación de fuerzas políticas que va implícita en la conformación de las mismas. De este modo, nuestra hipótesis plantea que los cambios organizaciones generados por la transformación de las agendas se manifiestan de forma más inmediata en la dimensión del diseño organizacional, mientras que los procesos administrativos transversales experimentan cambios más graduales y no necesariamente vinculados a las transformaciones de la primera dimensión. La investigación permitirá fortalecer el estudio de la administración y las organizaciones públicas, lo que representa una tarea altamente significativa (y necesaria) para el mejoramiento del sector público y las necesidades de la ciudadanía

Las transformaciones de la burocracia provincial: capacidades del Estado en la provincia de Córdoba. Transformations of provincial bureaucracy: State´s capacities in the province of Córdoba.

A partir de las políticas de descentralización llevadas adelante en Argentina desde la década de los ochenta, las provincias han adquirido desde entonces una importante serie de nuevas funciones lo cual las ha obligado a ampliar y diversificar sus estructuras burocráticas y administrativas. Lo que este proyecto busca abordar es un análisis de las transformaciones ocurridas durante los últimos veinte años en la organización burocrática del estado provincial en Córdoba. El proyecto pretende indagar dos aspectos de la organización burocrática: por un lado, el diseño organizacional institucional (leyes de Ministerios) y la división del trabajo que ello implica; y por otro lado, los principales procesos administrativos transversales que articulan funcionalmente las diferentes áreas de la burocracia provincial (administración financiera y recursos humanos). A partir de ello nos interesa poner en relación estas transformaciones con los cambios que va experimentando la agenda gubernamental. Suponemos, en este sentido, que los cambios organizacionales responden a cambios en dicha agenda y a la relación de fuerzas políticas que va implícita en la conformación de las mismas. De este modo, nuestra hipótesis plantea que los cambios organizaciones generados por la transformación de las agendas se manifiestan de forma más inmediata en la dimensión del diseño organizacional, mientras que los procesos administrativos transversales experimentan cambios más graduales y no necesariamente vinculados a las transformaciones de la primera dimensión. El objetivo general es analizar las transformaciones de la Administración Pública Provincial (APP) en la provincia de Córdoba, a través de dos dimensiones (el diseño de la organización burocrática y los procesos administrativos transversales), desde el retorno a la democracia (1983) a la actualidad. La investigación será realizada a la luz de posturas epistemológicas y metodológicas que en las ciencias sociales sustentan la triangulación de métodos. Recurriremos tanto a fuentes documentales y estadísticas para reconstruir el proceso de transformación de la APP, como a entrevistas semiestructuradas con actores claves para indagar sobre las dimensiones identificadas en el proyecto. Se encuadra en lo que metodológicamente se denomina "estudio de caso". La investigación permitirá fortalecer el estudio de la administración y las organizaciones públicas, lo que representa una tarea altamente significativa (y necesaria) para el mejoramiento del sector público y las necesidades de la ciudadanía. El impacto esperable es la explicitación y sistematización de las transformaciones del aparato burocrático, que puedan ser observadas, mejoradas y desarrolladas por el conjunto de las carteras ministeriales, y la confección de estrategias y tecnologías de gestión que permitan incrementar las capacidades de la administración pública provincial en la realización de las políticas y la resolución de los problemas sociales.