Angiopoietine-like 2 : un facteur circulant pro-oxydant et pro-inflammatoire qui contribue au développement de l’athérosclérose

L’athérosclérose est une maladie vasculaire inflammatoire chronique qui se développe progressivement au cours de la vie. Les mécanismes impliqués sont complexes et la recherche de nouveaux candidats impliqués dans l'athérogénèse est toujours d'actualité. L’Angiopoietine-like 2 (Angptl2) est une protéine relativement peu connue, aux propriétés pro-angiogéniques et pro-inflammatoires, qui appartient par homologie à la grande famille des angiopoietines, mais dont le récepteur n'est pas encore clairement identifié. Les situations pathologiques dans lesquelles l’Angptl2 jouerait un rôle crucial sont diverses, mais sa contribution moléculaire dans le développement de l’athérosclérose est inconnue. Par differential display, nous avons initialement identifié l'Angptl2 comme étant surexprimée dans des cellules endothéliales sénescentes, isolées et cultivées à partir d'artères mammaires internes de patients athérosclérotiques ayant subi un pontage coronarien. Cette découverte a été la à base de mon projet, et mes objectifs ont été 1) de déterminer l'implication de l’Angptl2 vasculaire en présence de facteurs de risques tels que le tabagisme et la dyslipidémie, 2) de produire et de purifier une protéine recombinante fonctionnelle de l’Angptl2 afin d'identifier in vitro de nouvelles propriétés cellulaires de l'Angptl2 et 3) d'étudier in vivo le potentiel pro-athérogénique de l'Angptl2 recombinante dans un modèle murin de dyslipidémie sévère. Nous avons montré que l’Angptl2 est sécrétée préférentiellement dans des conditions pro-oxydantes et pro-inflammatoires, avec une augmentation de son expression endothéliale de l’ordre de 6 fois chez des patients coronariens fumeurs atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique. Suite à ces résultats, nous avons émis l’hypothèse que l’Angptl2, en plus de ses fonctions pro-inflammatoires connues, possède des propriétés pro-oxydantes. Nous avons démontré que l’Angptl2 recombinante stimule en effet la production de radicaux libres dans des HUVEC en culture, via l’inhibition partielle de la voie cytoprotectrice antioxydante Nrf2/HO-1 et potentiellement via l'activation de kinase intracellulaire de type p38. A l'aide de souris dyslipidémiques LDLr-/-; hApoB-100+/+, nous avons démontré que le niveau d’Angptl2 plasmatique, vasculaire et dans les plaques athéromateuses, augmente parallèlement avec le développement de l’athérosclérose. De plus, une stimulation avec l’Angptl2 recombinante engendre chez ces souris une réponse inflammatoire évaluée par l’expression endothéliale de cytokines et de molécules d'adhésion et par l’infiltration de leucocytes sur l’endothélium vasculaire. Finalement, l’administration intraveineuse de la protéine recombinante d’Angptl2 pendant quatre semaines à des souris LDLr-/-; hApoB-100+/+ augmente de 10 fois l'expansion de la plaque athérosclérotique et double leur taux de cholestérol circulant. Nous avons aussi montré que chez des patients athérosclérotiques, l'Angptl2 plasmatique est 6 fois plus élevée que chez des sujets sains du même âge. Nos études semblent donc définir l’Angptl2 comme un facteur contribuant directement au développement de l'athérosclérose en favorisant la sénescence, l’inflammation et l’oxydation des cellules endothéliales. Ces propriétés pourraient globalement définir l'Angptl2, non seulement comme un nouveau biomarqueur circulant de l’athérosclérose, mais également comme l'un de ses promoteurs.

Les négociations des plaidoyers de culpabilité : la pratique des avocats de la défense

La présente étude cherche à décrire et à comprendre les pratiques professionnelles des avocats de la défense lors des négociations des plaidoyers de culpabilité, phénomène très courant bien qu’encore trop peu connu. Nous nous sommes intéressées auxpropos de douze avocats de la défense travaillant au Palais de Justice de Montréal. Nos analyses mettent en évidence différents éléments liés à la cause, à l’accusé ou aux considérations professionnelles des avocats qui peuvent avoir une influence sur le déroulement des négociations, mais surtout, elles montrent comment ces éléments peuvent être interprétés différemment selon les avocats et les cas qu’ils défendent. De plus, le discours des avocats sur le déroulement des négociations laisse entrevoir des pratiques différentes entre eux, selon leurs niveaux d’implication (dans le dossier, dans leurs relations…).

Les effets de l’Angiopoietin-like 2 sur la voie cytoprotectrice antioxydante Nrf2

L’angiopoietin-like 2 (angptl2) est une glycoprotéine de 64 kDa pro-inflammatoire et pro-athérogénique associée à divers maladies inflammatoires chroniques. Il est probable que l’angptl2 possède également un effet pro-oxydant, puisqu’elle stimule la production aigüe de dérivés réactifs oxygénés (DRO). Le facteur de transcription « nuclear factor (erythroidderived 2)-like 2 » (Nrf2) fait partie d’un mécanisme antioxydant majeur permettant de maintenir l’équilibre redox via l’induction de plusieurs gènes de l’élément de réponse antioxydante (ERA). En présence de DRO, la protéine Keap-1 se dissocie de Nrf2 et cesse de promouvoir sa dégradation protéasomale. Cette dissociation est stimulée par la protéine DJ-1 qui favorise la translocation nucléaire de Nrf2. La p38MAPK peut phosphoryler Nrf2 et promouvoir son interaction avec Keap-1. Nous avons posé l’hypothèse selon laquelle l’angptl2 causait un stress oxydant chronique, d’abord en stimulant en aigu la production de DRO, puis en inhibant la voie antioxydante Nrf2. Nous avons étudié, par immunobuvardage de type Western sur des cellules endothéliales en culture (HUVEC), les effets de l’angptl2 recombinante (100 nM) sur les niveaux protéiques nucléaires de Nrf2, les niveaux de Keap-1 dans le cytosol et de DJ-1 dans le noyau, en absence et en présence de l’antioxydant NAC (10 μM). Nous avons également étudié l’activation de la p38MAPK. Les niveaux nucléaires de Nrf2 n’ont pas été affectés par la stimulation aigüe (10 min) à l’angptl2 recombinante, mais ont été diminués par la stimulation chronique (24 h). L’ajout d’un agent antioxydant n’a pas altéré l’effet chronique, indiquant que les DRO ne sont pas directement impliqués. Les niveaux protéiques cytosoliques de Keap-1, protéine inhibitrice de Nrf2, et les niveaux nucléaires de DJ-1, protéine stabilisatrice de Nrf2, n’ont pas été affectés par l’angptl2 de manière significative. La phosphorylation de la p38MAPK n’a pas été non plus affectée par la stimulation aigüe ou chronique à l’angptl2. Ces données suggèrent que l’angptl2 n’a pas d’effet aigu, mais a un effet chronique inhibiteur sur la voie Nrf2, qui n’est pas associé à un effet sur Keap-1, DJ-1 ou p38MAPK.

De l'engagement communautaire à la défense du territoire : les voix politiques des femmes innues face à l'exploitation minière

Le point de départ de cette étude est un sujet d’actualité qui fait l’objet de controverses au Québec depuis 2011 : le Plan Nord, un projet de développement économique visant la mise en valeur et l’exploitation des ressources naturelles au nord du Québec. En particulier, cette étude s’intéresse à la résistance des innu ishkueu (femmes innues) à ce projet, plus précisément dans un contexte d’exploitation minière. L’angle choisi est celui du parcours d’engagement des actrices participant à ces mouvements de résistance. L’analyse proposée s’appuie sur une enquête de terrain de trois mois, réalisée au sein des communautés de Uashat mak Mani- Utenam et Matimekush-Lac John, au cours de laquelle des entretiens semi-dirigés furent réalisés. Conjuguant les théories féministes autochtones, la notion de résistance au quotidien et l’étude des carrières militantes, cette recherche a pour objectif de démystifier certaines dimensions des voix politiques féminines innues dans la défense du territoire. Dans un premier temps, elle présente une perspective ethnohistorique de la résistance des femmes innues face à l’exploitation minière. Le but est de contribuer aux initiatives offrant une alternative à la version dominante de l’histoire minière du Québec (blanche, masculine), qui a doublement occulté les savoirs situés des femmes autochtones. Dans un second temps, elle s’attarde aux parcours d’engagement des femmes rencontrées et à leur engagement communautaire. Ceci nous a amené à examiner dans quelle mesure les modes d’action locale des femmes innues au sein de leur communauté se transfèrent dans la défense du territoire. Enfin, elle s’intéresse à la construction des subjectivités politiques des innu ishkueu en s’appuyant sur des repères théoriques situant la politique de résistance des femmes autochtones.

La modernisation navale chinoise : défense active, ambitions nouvelles et réalisme stratégique

L’objectif de la note de recherche est de relativiser les arguments maîtres utilisés par certains analystes qui confirmeraient que la Chine a entamé depuis quelques années un processus de modernisation navale avec des ambitions de dominer un large espace maritime.

Construction impossible et défense improbable : la tour du roi Vertigier dans l'Historia Brittonum de Nennius, l'Historia Regum Britanniae de Geoffroy de Monmouth, le Brut de Wace et le Merlin de Robert de Boron

La question architecturale de l'impossibilité de l'usurpateur Vertigier à construire sa tour se double d'une réflexion politique et morale déterminante. La tour branlante est en effet à l'image du royaume déchiré de Grande Bretagne : elle emblématise l'instabilité politique et les affrontements militaires qui déterminent l'ascension illégitime puis la chute de ce mauvais roi.

Réflexions sur le suicide : suivies de la défense de la reine, publiée en anoût 1793 ; et de lettres sur les écrits et le caractère de J. J. Rousseau

par ... Stae͏̈l-Holstein

Défense du paganisme par l' empereur Julien

en grec et en francois, avec des dissertations et des notes ... par Marquis d' Argens

Outils de réflexion stratégique du négociateur européen pour la défense de ses intérêts nationaux au sein du Conseil de l’UE = Strategic planning tools for European negotiators to defend their national interests in the Council of the European Union. EIPA Working Paper 2013/W/01

No abstract.