Development of machine learning methods for multi-modal biomarkers detection and integration

In medicine, innovation depends on a better knowledge of the human body mechanism, which represents a complex system of multi-scale constituents. Unraveling the complexity underneath diseases proves to be challenging. A deep understanding of the inner workings comes with dealing with many heterogeneous information. Exploring the molecular status and the organization of genes, proteins, metabolites provides insights on what is driving a disease, from aggressiveness to curability. Molecular constituents, however, are only the building blocks of the human body and cannot currently tell the whole story of diseases. This is why nowadays attention is growing towards the contemporary exploitation of multi-scale information. Holistic methods are then drawing interest to address the problem of integrating heterogeneous data. The heterogeneity may derive from the diversity across data types and from the diversity within diseases. Here, four studies conducted data integration using customly designed workflows that implement novel methods and views to tackle the heterogeneous characterization of diseases. The first study devoted to determine shared gene regulatory signatures for onco-hematology and it showed partial co-regulation across blood-related diseases. The second study focused on Acute Myeloid Leukemia and refined the unsupervised integration of genomic alterations, which turned out to better resemble clinical practice. In the third study, network integration for artherosclerosis demonstrated, as a proof of concept, the impact of network intelligibility when it comes to model heterogeneous data, which showed to accelerate the identification of new potential pharmaceutical targets. Lastly, the fourth study introduced a new method to integrate multiple data types in a unique latent heterogeneous-representation that facilitated the selection of important data types to predict the tumour stage of invasive ductal carcinoma. The results of these four studies laid the groundwork to ease the detection of new biomarkers ultimately beneficial to medical practice and to the ever-growing field of Personalized Medicine.

Diffusing alpha particles radiation treatment optimization in clinical settings

Alpha-particle emitters, notably used in 224Ra-DaRT, have emerged as effective in overcoming radiation resistance and providing targeted cancer therapy. These emitters cause DNA double-strand breaks, visualizable in human lymphocytes. The 224Ra DaRT technique, using a decay chain from seeds, extends alpha particle range, achieving complete tumor destruction while sparing healthy tissue. This thesis examines a biokinetic model, validated with patient data, and a feasibility study on skin squamous cell carcinomas are discussed. The study reports 75% tumor complete response rate and 48% patients experiencing acute grade 2 toxicity, resolving within a month. An observed abscopal effect (AE), where tumor regression occurs at non-irradiated sites, is examined, highlighting DaRT's potential in triggering anti-tumor immune responses. This effect, coupled with DaRT's high-linear energy transfer (LET), suggests its superiority over low-LET radiation in certain clinical scenarios. Improvements to DaRT, including the use of an external radio-opaque template for treatment planning, are explored. This advancement aids in determining source numbers for optimal tumor coverage, enhancing DaRT’s safety. The thesis outlines a typical DaRT procedure, from tumor measurements to source assessment and administration, emphasizing the importance of precise seed positioning. Furthermore, the thesis discusses DaRT's potential in treating prostate cancer, a prevalent global health issue, by offering an alternative to traditional salvage therapies. DaRT seeds, delivering alpha particle-based interstitial radiation, require precision in seed insertion due to their limited tissue range. In conclusion, the thesis advocates for DaRT's role in treating solid tumors, emphasizing its improved radiobiological potency and potential benefits over beta and gamma source-based therapies. Ongoing studies are assessing DaRT's feasibility in treating various solid tumors, including pancreatic, breast, prostate, and vulvar malignancies, suggesting a promising future in cancer treatment.

Synthetic data generation for the assessment of antimicrobial resistance through machine learning

As a consequence of the diffusion of next generation sequencing techniques, metagenomics databases have become one of the most promising repositories of information about features and behavior of microorganisms. One of the subjects that can be studied from those data are bacteria populations. Next generation sequencing techniques allow to study the bacteria population within an environment by sampling genetic material directly from it, without the needing of culturing a similar population in vitro and observing its behavior. As a drawback, it is quite complex to extract information from those data and usually there is more than one way to do that; AMR is no exception. In this study we will discuss how the quantified AMR, which regards the genotype of the bacteria, can be related to the bacteria phenotype and its actual level of resistance against the specific substance. In order to have a quantitative information about bacteria genotype, we will evaluate the resistome from the read libraries, aligning them against CARD database. With those data, we will test various machine learning algorithms for predicting the bacteria phenotype. The samples that we exploit should resemble those that could be obtained from a natural context, but are actually produced by a read libraries simulation tool. In this way we are able to design the populations with bacteria of known genotype, so that we can relay on a secure ground truth for training and testing our algorithms.

A biophysical model for valence-based navigational learning: the role of D-Serine

Recent experiments have revealed the fundamental importance of neuromodulatory action on activity-dependent synaptic plasticity underlying behavioral learning and spatial memory formation. Neuromodulators affect synaptic plasticity through the modification of the dynamics of receptors on the synaptic membrane. However, chemical substances other than neuromodulators, such as receptors co-agonists, can influence the receptors' dynamics and thus participate in determining plasticity. Here we focus on D-serine, which has been observed to affect the activity thresholds of synaptic plasticity by co-activating NMDA receptors. We use a computational model for spatial value learning with plasticity between two place cell layers. The D-serine release is CB1R mediated and the model reproduces the impairment of spatial memory due to the astrocytic CB1R knockout for a mouse navigating in the Morris water maze. The addition of path-constraining obstacles shows how performance impairment depends on the environment's topology. The model can explain the experimental evidence and produce useful testable predictions to increase our understanding of the complex mechanisms underlying learning.

Analisi della migrazione cellulare in vitro in presenza e in assenza di un campo elettrico

La galvanotassi, la migrazione cellulare stimolata dalla presenza di un campo elettrico esogeno o endogeno, `e stata oggetto di studi sin dalla fine del diciannovesimo secolo. Nonostante la molteplicità di lavori a riguardo, non c’`e uniformità. a nelle tecniche sperimentali, se non per il fatto che il campo elettrico viene generato tramite una configurazione a cella elettrolitica, detta anche a generazione interna di campo elettrico. Scopo di questa tesi `e analizzare e caratterizzare la migrazione di cellule isolate in vitro in presenza e in assenza di un campo elettrostatico esterno, rendendola originale rispetto a studi precedenti. La differenza nella configurazione sperimentale `e fondamentale per spiegare le caratteristiche dei moti osservati. Per la procedura sperimentale sono state usate come campione cellule di linea di origine tumorale denominate T98G adese a una piastra in polistirene posta, non a contatto, tra due piastre in rame cariche. Sono state acquisite micrografie in contrasto di fase a intervalli regolari inizialmente in una fase di controllo, quindi applicando un campo elettrostatico, cos`ı da poter analizzare il moto cellulare nelle diverse condizioni. In particolare, l’analisi del tracking di singole cellule selezionate sulla base di criteri stabiliti a priori ha permesso di evidenziare un moto isotropo, indipendentemente dalla presenza del campo elettrostatico. Invece, mostrando che i dati sperimentali delle distanze e delle velocita seguono distribuzioni Gamma, si osserva che dipende dalla presenza del campo elettrostatico la maggiore probabilità che una cellula si sposti pi`u della media. Infine, `e stato possibile determinare che l’influenza del campo elettrostatico sul moto delle cellule non dipende dalla posizione di queste rispetto alle piastre. Il lavoro svolto in questa tesi sarà parte dei risultati inseriti in una pubblicazione su rivista internazionale.

Automatic classification of stellar orbits in axisymmetric potentials

Within the classification of orbits in axisymmetric stellar systems, we present a new algorithm able to automatically classify the orbits according to their nature. The algorithm involves the application of the correlation integral method to the surface of section of the orbit; fitting the cumulative distribution function built with the consequents in the surface of section of the orbit, we can obtain the value of its logarithmic slope m which is directly related to the orbit’s nature: for slopes m ≈ 1 we expect the orbit to be regular, for slopes m ≈ 2 we expect it to be chaotic. With this method we have a fast and reliable way to classify orbits and, furthermore, we provide an analytical expression of the probability that an orbit is regular or chaotic given the logarithmic slope m of its correlation integral. Although this method works statistically well, the underlying algorithm can fail in some cases, misclassifying individual orbits under some peculiar circumstances. The performance of the algorithm benefits from a rich sampling of the traces of the SoS, which can be obtained with long numerical integration of orbits. Finally we note that the algorithm does not differentiate between the subtypes of regular orbits: resonantly trapped and untrapped orbits. Such distinction would be a useful feature, which we leave for future work. Since the result of the analysis is a probability linked to a Gaussian distribution, for the very definition of distribution, some orbits even if they have a certain nature are classified as belonging to the opposite class and create the probabilistic tails of the distribution. So while the method produces fair statistical results, it lacks in absolute classification precision.

Serialità televisiva, sesso e tabù. Il caso di "Sex Education"

Le serie televisive occidentali tendono ad avere un approccio superficiale per quanto riguarda il sesso. Talvolta le tematiche sessuali e la rappresentazione esplicita del corpo sembrano spiattellate per attirare pubblico, risultando anche forzate. Tuttavia, la loro sola messa in scena potrebbe costituire una rivoluzione e creare scalpore, come alle origini della televisione. Con l’arrivo della pay tv, in particolare della via cavo, si è assistito sempre più a un cambiamento nella messa in scena del sesso, arrivando a sdoganare sempre più tabù. Ciò che riguarda la sfera sessuale pian piano è sempre più mostrato, fino a toccare una dimensione personale e sociale, come hanno dato prova la televisione premium e le piattaforme OTT, che scardinano la rappresentazione perbenista e moralista tradizionale. Un dirompente esempio è testimoniato dalla serie televisiva "Sex Education", che, oltre a mettere in scena il sesso, ne affronta le delicate questioni in maniera profonda e con un immancabile pizzico di ironia e comicità. La serie riesce a problematizzare e normalizzare tante delle questioni relative agli aspetti più intimi, di cui raramente si parla in televisione e nella realtà. Diventa così uno spunto di riflessione e un bacino di informazione specialmente per un pubblico giovane, ma non solo. Gli adolescenti hanno bisogno di sapere, di essere informati, di essere rassicurati e "Sex Education" riesce in questo, rendendo fede al suo titolo e tematizzando l’educazione sessuale. Eppure il sesso non riguarda solo i giovani, interessa tutte le età, orientamenti e identità. In questo senso una ricerca sul campo rivela i pareri e le reazioni di un gruppo di spettatori eterogeneo per età, genere e identità sessuale.

DS4H Image Alignment tool, allineamento multimodale automatico: sviluppo di modulo per ottimizzazione dei dati acquisiti ed estensione ad immagini a colori

Molti degli studi oncologici partono dalla analisi di provini istologici, cioè campioni di tessuto prelevati dal paziente. Grazie a marcatori specifici, ovvero coloranti selettivi applicati alla sezione da analizzare, vengono studiate specifiche parti del campione. Spesso per raccogliere più informazioni del campione si utilizzano più marcatori. Tuttavia, questi non sempre possono essere applicati in parallelo e spesso vengono utilizzati in serie dopo un lavaggio del campione. Le immagini così ottenute devono quindi essere allineate per poter procedere con studi di colocalizzazione simulando una acquisizione in parallelo dei vari segnali. Tuttavia, non esiste una procedura standard per allineare le immagini così ottenute. L’allineamento manuale è tempo-dispendioso ed oggetto di possibili errori. Un software potrebbe rendere il tutto più rapido e affidabile. In particolare, DS4H Image Alignment è un plug-in open source implementato per ImageJ/Fiji per allineare immagini multimodali in toni di grigio. Una prima versione del software è stata utilizzata per allineare manualmente una serie di immagini, chiedendo all’utente di definire punti di riferimento comuni a tutte le immagini. In una versione successiva, è stata aggiunta la possibilità di effettuare un allineamento automatico. Tuttavia, questo non era ottimizzato e comportava una perdita di informazione nelle aree non sovrapposte all’immagine definita come riferimento. In questo lavoro, è stato sviluppato un modulo ottimizzato di registrazione automatica di immagini che non assume nessuna immagine di riferimento e preserva tutti i pixel delle immagini originali creando uno stack di dimensioni idonee a contenere il tutto. Inoltre, l’architettura dell’intero software è stata estesa per poter registrare anche immagini a colori.

Dependência química: tabaco

Texto que compõe a unidade 2 – parte II do módulo 3 “Álcool e outras drogas” do Curso de Capacitação em Dependência Química, produzido pela UNA-SUS/UFMA. Aborda como o tabaco age no organismo e as diversas complicações clínicas e sociais envolvidas.

Tratamento para dependência química de álcool e outras drogas

Texto que compõe a unidade 4 do módulo 3 “Álcool e outras drogas” do Curso de Capacitação em Dependência Química, produzido pela UNA-SUS/UFMA. Aborda os tipos de tratamento: medicamentoso, psicológico e a atividade física e ocupacional destinado a usuários de álcool e drogas.