Base moléculaire et rôle du courant potassique transitoire I(A) des interneurones de l'hippocampe chez le rongeur

Les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent la mémoire et l’apprentissage chez les mammifères sont incomplètement compris. Le rythme thêta de l’hippocampe constitue l’état « en ligne » de cette structure qui est cruciale pour la mémoire déclarative. Dans la région CA1 de l’hippocampe, les interneurones inhibiteurs LM/RAD démontrent des oscillations de potentiel membranaire (OPM) intrinsèques qui pourraient se révéler importantes pour la génération du rythme thêta. Des travaux préliminaires ont suggéré que le courant K+ I(A) pourrait être impliqué dans la génération de ces oscillations. Néanmoins, peu de choses sont connues au sujet de l’identité des sous-unités protéiques principales et auxiliaires qui soutiennent le courant I(A) ainsi que l’ampleur de la contribution fonctionnelle de ce courant K+ dans les interneurones. Ainsi, cette thèse de doctorat démontre que le courant I(A) soutient la génération des OPM dans les interneurones LM/RAD et que des protéines Kv4.3 forment des canaux qui contribuent à ce courant. De plus, elle approfondit les connaissances sur les mécanismes qui régissent les interactions entre les sous-unités principales de canaux Kv4.3 et les protéines accessoires KChIP1. Finalement, elle révèle que la protéine KChIP1 module le courant I(A)-Kv4.3 natif et la fréquence de décharge des potentiels d’action dans les interneurones. Nos travaux contribuent à l’avancement des connaissances dans le domaine de la modulation de l’excitabilité des interneurones inhibiteurs de l’hippocampe et permettent ainsi de mieux saisir les mécanismes qui soutiennent la fonction de l’hippocampe et possiblement la mémoire chez les mammifères.

Synthèse et analyse conformationelle de dipeptides contenant l’isostère hydroxyéthylène

Dans ce mémoire, je présente mes études sur une stratégie efficace développée pour la synthèse de cétones homoallyliques substituées à partir de l’addition en cascade de réactifs de Grignard vinyliques substitués sur des α-amino esters catalysée par des sels de cuivre. L’utilisation de ces cétones homoallyliques a permis d’obtenir des mimes peptidiques comprenant un isostère de type hydroxyéthylène du lien amide. L’étape clé de cette stratégie repose sur la synthèse de cétones homoallyliques substituées intermédiaires à partir de la réaction d’additions en cascade catalysée au cuivre, de bromure de β,β-diméthylevinyle magnésium sur des analogues d’esters de la phénylalanine et de la sérine. Les cétones homoallyliques résultantes sont réduites sélectivement en alcool, la liaison double est clivée oxydativement et l’acide carboxylique résultant est couplé à un acide aminé. Afin d’évaluer l’effet qu’ont le remplacement du lien amide central dans un coude β par un hydroxyéthylène et de la présence d’un gem diméthyle sur la chaîne carbonée sur la conformation tridimensionnelle adoptée par les tripeptides générés, des analyses à l’état solide par diffraction aux rayons X, des analyses en solution par la spectroscopie RMN et des expériences de type NOESY ont été réalisées. Ces études ont permis de définir un nouveau type de coude β. La présence de pont hydrogène intramoléculaire et l’effet de restriction de conformation induit par le gem diméthyle, généralement appelé effet Thorpe-Ingold, favorisent la formation d’un coude β.

Modulation des réactions alloimmunitaires par les cytokines maîtresses IFN-γ et TGF-β

L’injection de cellules immunologiquement compétentes à un hôte histo-incompatible amène une réaction qui peut se traduire par la maladie du greffon-contre-l’hôte (GVHD). La GVHD demeure une barrière importante à une utilisation plus répandue de la greffe allogénique de cellules hématopoïétiques (AHCT), pourtant un traitement efficace pour traiter de nombreuses maladies. Une meilleure compréhension des mécanismes qui sous-tendent cette pathologie pourrait en faciliter le traitement et la prévention. L’Interféron-gamma (IFN-γ) et le Transforming Growth Factor-béta (TGF-β) sont deux cytokines maîtresses de l’immunité impliquées dans la fonction et l’homéostasie des cellules greffées. Nous démontrons chez la souris que l’IFN-γ limite la reconstitution lympho-hématopoïétique de façon dose-dépendante en mobilisant des mécanismes d’apoptose et en inhibant la prolifération cellulaire. Le TGF-β est quant à lui généralement connu comme un immunosuppresseur qui contrôle l’immunité en utilisant plusieurs voies de signalisation. Le rôle relatif de ces voies en AHCT est inconnu. Nous avons étudié une de ces voies en greffant des cellules provenant de donneurs déficients pour le gène SMAD3 (SMAD3-KO), un médiateur central de la voie canonique du TGF-β, à des souris histo-incompatibles. Bien que l’absence de SMAD3 ne cause aucune maladie chez nos souris donneuses, l’injection de cellules SMAD3-KO amène une GVHD du colon sévère chez le receveur. Cette atteinte est caractérisée par une différenciation Th1 et une infiltration massive de granulocytes témoignant d’un rôle central de SMAD3 dans la physiologie des lymphocytes T CD4 et des cellules myéloïdes. Nous avons focalisé ensuite nos efforts sur le rôle de SMAD3 chez les lymphocytes T CD4 en sachant que SMAD3 était actif chez les lymphocytes T CD4 tolérants. Nous avons découvert que SMAD3 était rapidement inactivé après une activation des cellules T, suggérant que l’inactivation de SMAD3 était fonctionnellement importante pour briser l’état de tolérance. Des études de micro-puces d’ADNc nous ont montré que SMAD3 contrôlait en effet l’expression de nombreux transcrits de gènes connus comme étant reliés à la tolérance et/ou à des processus biologiques dont les rôles dans le maintien de la tolérance sont plausibles.

Rôle de la molécule CD47 dans l’homéostasie du système immunitaire

Les travaux antérieurs du laboratoire ont démontré le rôle du CD47 dans la fonction des cellules dendritiques ainsi que dans l’induction des lymphocytes T régulateurs (Tregs) chez l’humain in vitro. Notre premier objectif était de déterminer le rôle de CD47 sur la fonction des DCs in vivo. Nos travaux démontrent que le CD47 contrôle sélectivement la migration des DCs au travers des vaisseaux lymphatiques et des barrières cellulaires endothéliales in vivo sans interférer avec celle des lymphocytes T et B. Des expériences de migration compétitive et d’ immunisation active avec des DCs myéloïdes démontrent que la migration des DCs est dépendante de l’expression du CD47 sur les DCs et non sur les cellules endothéliales. Ce défaut de migration est corrélé avec l’absence de DCs spléniques dans la zone marginale chez nos souris CD47-/-. Notre second objectif était de déterminer le rôle de CD47 dans l’homéostasie et la fonction des Tregs. Nous démontrons que l’expression du CD47 contrôle sélectivement l’homéostasie d’une sous-population de Tregs CD103+ à l’état de base. La proportion de cellules activées/mémoires (CD44hi CD62Llo ) Foxp3+ CD103+ augmente rapidement au cours du vieillissement chez nos souris CD47-/- comparée aux souris CD47+/+ du même âge, tandis que le pourcentage de cellules (CD44loCD62Lhi) Foxp3+ CD103- reste comparable entre les deux souches de souris. En conclusion, le CD47 inhibe la prolifération excessive des Tregs CD103+ empêchant ainsi l’accumulation de ces cellules en absence d’inflammation. Les DCs et les Tregs sont étroitement régulées de manière reciproque. Cette régulation croisée contribue au maintien d’un équilibre entre l’immunité protectrice et la tolérance. La perspective de nos travaux est d’approfondir nos connaissances sur le rôle du CD47 et de ses ligands dans la régulation des DCs par les Tregs et vice et versa. Les DCs et les Tregs étant impliqués dans la pathogenèse de multiples maladies telles que le cancer, les maladies infectieuses et les maladies auto-immunes. Par conséquent, nos études pourraient ouvrir des portes à de nouvelles stratégies thérapeutiques.

L’accès de la société civile à la justice internationale économique

La fin de la guerre froide amorça une nouvelle ère de privatisation, de libéralisation et de dérégulation sans précédent. L’internet et les nombreuses autres avancées technologiques ont rapproché les citoyens du monde à un degré impressionnant. Le monde au XXIème siècle semble être plus interdépendant que jamais. De nombreuses problématiques contemporaines dépassent largement les contrôles et les frontières étatiques, des problématiques reliées par exemple aux investissements étrangers directs, aux droits de l’homme, à l’environnement, à la responsabilité sociale des entreprises, etc. La globalisation des marchés marque par ailleurs le recul de l’État face aux acteurs non étatiques. La société civile et les multinationales surgissent dès lors en tant que véritables partenaires dans l’ordre juridique international. Cela est illustré notamment par l’accès accordé aux multinationales/investisseurs à la justice internationale économique. Ces derniers ont la capacité de poursuivre un État qui violerait leurs droits marchands découlant d’un TBI devant une juridiction arbitrale internationale. Qu’en est-il par contre des droits non marchands violés par les investisseurs ? Cette étude explore les motifs militant pour un accès de la société civile à la justice internationale économique. Le but d’un tel accès serait d’opposer les droits non marchands, suscités par des problématiques inhérentes à la globalisation des marchés, à la fois à l’égard des États et à l’égard des multinationales, et auxquelles aucune réponse étatique unilatérale ou interétatique ne peut remédier adéquatement.

Portée et limites de la participation délibérative : le cas de la Commission d'étude sur la gestion de la forêt publique québécoise

Ce mémoire de maîtrise s’intéresse à la portée et aux limites de la participation publique à la gestion des ressources naturelles. Plus spécifiquement, une étude du cas de la Commission Coulombe est réalisée afin de déterminer, d’une part, dans quelle mesure la participation délibérative a favorisé l’émergence de nouveaux discours et quels ont été ses effets politiques, d’autre part. L’argumentation se fonde sur une approche discursive-institutionnelle et, plus précisément, sur la notion d’arrangement politique développé par Bas Arts et Pieter Leroy. L’étude de la Commission Coulombe révèle que la participation délibérative a permis de renforcer la légitimité des institutions étatiques, elle a encouragé l’émergence de préoccupations et de notions nouvelles, elle a eu des effets sur l’élaboration des règles, des politiques et des programmes et a permis une certaine redéfinition des rapports de pouvoirs entre les acteurs du régime forestier québécois. Ses effets sont cependant ambivalents en termes de démocratisation de la gestion publique. Les pouvoirs publics ont utilisé la Commission pour rétablir leur crédibilité, justifier des décisions impopulaires et faire avancer les grandes orientations du gouvernement. De plus, les acteurs qui ont acquis le plus de pouvoir et les enjeux qui ont émergés de façon la plus marquée sont ceux qui étaient favorisés par le contexte politique de modernisation de l’État québécois.

Traduction statistique par recherche locale

La traduction statistique vise l’automatisation de la traduction par le biais de modèles statistiques. Dans ce travail, nous relevons un des grands défis du domaine : la recherche (Brown et al., 1993). Les systèmes de traduction statistique de référence, tel Moses (Koehn et al., 2007), effectuent généralement la recherche en explorant l’espace des préfixes par programmation dynamique, une solution coûteuse sur le plan computationnel pour ce problème potentiellement NP-complet (Knight, 1999). Nous postulons qu’une approche par recherche locale (Langlais et al., 2007) peut mener à des solutions tout aussi intéressantes en un temps et un espace mémoire beaucoup moins importants (Russell et Norvig, 2010). De plus, ce type de recherche facilite l’incorporation de modèles globaux qui nécessitent des traductions complètes et permet d’effectuer des modifications sur ces dernières de manière non-continue, deux tâches ardues lors de l’exploration de l’espace des préfixes. Nos expériences nous révèlent que la recherche locale en traduction statistique est une approche viable, s’inscrivant dans l’état de l’art.

Impact de l’évolution du statut nutritionnel durant l’attente d’une transplantation pulmonaire sur la mortalité postopératoire

Cette étude vise à évaluer l’impact de l’état nutritionnel et de son évolution durant l’attente d’une transplantation pulmonaire sur la mortalité et la morbidité postopératoire. Nous avons examiné les 209 dossiers de patients greffés pulmonaires au Programme de Transplantation Pulmonaire du CHUM entre 2000 et 2007 et regardé la mortalité et les complications post-transplantation en fonction de l’IMC, des apports protéino-énergétiques, de certains paramètres biochimiques et selon l’évolution pondérale durant la période d’attente. Les résultats montrent que la mortalité augmente en fonction de l’augmentation des strates d’IMC avec un risque relatif de décès au cours du séjour hospitalier de 3,31 (IC95% 1,19-9,26) pour un IMC 25-29,9 et de 8,83 (IC95% 2,98-26,18) pour un IMC ≥ 30 avec une issue postopératoire plus sombre en terme de complications chirurgicales (p=0,003), de durée de séjour aux soins intensifs (p=0,031) et de durée de séjour à l’hôpital (p<0,001) chez les patients avec IMC ≥ 30 comparativement aux patients de poids normal. Les patients ayant présenté une évolution inadéquate de l’IMC durant la période d’attente ont connu une durée de séjour hospitalier prolongée (p=0,015). Ceux dont les apports nutritionnels étaient sous-optimaux en pré-greffe ont aussi connu une durée de séjour hospitalier prolongée (p=0,002) et davantage de complications infectieuses (p=0,038), digestives (p=0,003) et chirurgicales (p=0,029) mais sans impact détectable sur la mortalité. Nos résultats suggèrent que l’obésité et l’embonpoint ainsi qu’une évolution inadéquate de l’IMC durant la période d’attente de même que des apports protéino-énergétiques sous-optimaux affectent négativement l’issue d’une transplantation pulmonaire.

Le droit au respect des modes de vie minoritaires et autochtones dans les contentieux internationaux des droits de l'homme

Thèse de doctorat réalisée en cotutelle avec la Faculté de droit de l'Université Aix-Marseille 3.

La razón de los tontos : protagonismo de los grupos subalternos en la formación de una conciencia de unidad nacional en Latinoamérica

Cette thèse est une étude des groupes subalternes en Amérique Latine qui se concentre principalement sur l’examen de la production littéraire que ces groupes ont inspirée mais aussi sur les tensions sociales, idéologiques et culturelles dérivées de leur présence au sein d’une nation. Ces groupes qu’on va identifier méthodologiquement comme étant des Groupes Subalternes sont apparus dans le panorama littéraire et politique d’une manière peu habituelle, plus par leur négativité en relation au projet moderne d’institutionnalisation positiviste que par les particularités de leur culture. Néanmoins, ils sont devenus, par la suite, le symbole iconographique de l’identité nationale de leurs pays respectifs. Ces groupes qui, par définition, étaient destinés à sombrer dans l’oubli historique sont devenus plus tard les protagonistes des «guiding fictions» de la formation d’une conscience d’unité nationale. Les textes qui seront examinés au cours de cette recherche sont ceux qui montrent de manière paradigmatique la réalité et les modes d’existence de ces populations qui ont été caractérisées par leur négativité par rapport aux normes de la pensée hégémonique moderne dans l’espace socio-culturelle et -politique de l’Amérique latine. Ces textes nous montrent une déviation dans l’évolution historico-discursive de la vision que les artisans idéologiques des États-nation naissants ont voulu imposer sur ces groupes vers la fin du XIX e. Dans cette étude, on analysera deux exemples paradigmatiques : celui de la communauté de Canudos au Brésil, à travers le texte « Os Sertões » d’Euclides Da Cunha, et celui des gauchos de l’Argentine, à travers l’examen du texte « El Martin Fierro » de Jose Hernandez. Dans la première partie de cette thèse on dessine, à grands traits, les repères historiques et socio-politiques des idéologies qui ont abouti au processus de modernisation de l’Amérique latine. On propose, au même temps, quelques concepts critiques vis-à-vis de l’analyse des groupes subalternes. Dans les chapitres suivants, on procède à une lecture attentive des textes mentionnés plus haut, tout en considérant, à la fois, la nécessité de cette analyse, la difficulté des problèmes et la nature de notre propos. On explique aussi la place qu’occupent les groupes subalternes dans la représentation littéraire de leur pays d’origine et l’impact qu’ils ont eu dans la formation de l’imaginaire national. En réfléchissant sur les données engendrées lors de l’analyse, la conclusion de la thèse aborde les conséquences épistémologique et idéologique provoquées par le régime discursif de l’État-nation latino-américain.

Études sur la dérégulation des cytokines et des cellules Natural Killer chez les patients infectés par le VIH-1

La prolifération, la différenciation ainsi que les fonctions des cellules du système immunitaire sont contrôlées en partie par les cytokines. Lors de l’infection par le VIH-1, les défauts observés dans les fonctions, la maintenance, ainsi que la consistance des cellules du système immunitaire sont en large partie attribués à une production altérée des cytokines et à un manque d’efficacité au niveau de leurs effets biologiques. Durant ces études, nous nous sommes intéréssés à la régulation et aux fonctions de deux cytokines qui sont l’IL-18 et l’IL-21. Nous avons observé une corrélation inversée significative entre les concentrations sériques d’IL-18 et le nombre des cellules NK chez les patients infectés par le VIH-1. Nos expériences in vitro ont démontré que cette cytokine induit l’apoptose des cellules NK primaires et que cette mort peut être inhibée par des anticorps neutralisants spécifiques pour FasL et TNF-α. Cette mort cellulaire est due à l’expression de FasL sur les cellules NK et à la production de TNF-α par ces cellules. L’IL-18 augmente aussi la susceptibilité à la mort des cellules NK par un stimulus pro-apoptotique, en diminuant l’expression de la protéine anti-apoptotique Bcl-XL. Nous démontrons aussi que, contrairement à l’IL-18, les niveaux d’IL-18BP sont plus faibles dans les sérum de patients infectés. Ceci résulte sur une production non coordonnée de ces deux facteurs, aboutissant à des niveaux élevés d’IL-18 libre et biologiquement active chez les patients infectés. L’infection de macrophages in vitro induit la production d’IL-18 et réduit celle d’IL-18BP. De plus, l’IL-10 et le TGF-β, dont les concentrations sont élevées chez les patients infectés, réduisent la production d’IL-18BP par les macrophages in vitro. Finalement, nous démontrons que l’IL-18 augmente la réplication du VIH-1 dans les lymphocytes T CD4+ infectés. Les niveaux élevés d’IL-18 libres et biologiquement actives chez les patients infectés contribuent donc à l’immuno-pathogénèse induite par le VIH-1 en perturbant l’homéostasie des cellules NK ainsi qu’en augmentant la réplication du virus chez les patients. Ces études suggèrent donc la neutralisation des effets néfastes de l’IL-18 en utilisant son inhibiteur naturel soit de l’IL-18BP exogène. Ceci permettrait de moduler l’activité de l’IL-18 in vivo à des niveaux souhaitables. L’IL-21 joue un rôle clef dans le contrôle des infections virales chroniques. Lors de ces études, nous avons déterminé la dynamique de la production d’IL-21 lors de l’infection par le VIH-1 et sa conséquence sur la survie des cellules T CD4+ et la fréquence des cellules T CD8+ spécifiques au VIH-1. Nous avons démontré que sa production est compromise tôt au cours de l’infection et que les concentrations d’IL-21 corrèlent avec le compte de cellules T CD4+ chez les personnes infectées. Nos études ont démontré que le traitement antirétroviral restaure partiellement la production d’IL-21. De plus, l’infection par le VIH-1 de cellules T CD4+ humaines inhibe sa production en réduisant l’expression du facteur de transcription c-Maf. Nous avons aussi démontré que la fréquence des cellules T CD4+ spécifiques au VIH-1 qui produisent de l’IL-21 est réduite chez les patients virémiques. Selon nos résultats, l’IL-21 empêche l’apoptose spontanée des cellules T CD4+ de patients infectés et l’absence d’IL-21 réduit la fréquence des cellules T CD8+ spécifiques au VIH-1 chez ces patients. Nos résultats démontrent que l'IL-21R est exprimé de façon égale sur tous les sous-types de cellules NK chez les donneurs sains et chez les patients infectés. L’IL-21 active les protéines STAT-3, MAPK et Akt afin d'augmenter les fonctions effectrices des cellules NK. L'activation de STAT-3 joue un rôle clef dans ces fonctions avec ou sans un traitement avec de l'IL-21. L'IL-21 augmente l'expression des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-XL, augmente la viabilité des cellules NK, mais ne possède aucun effet sur leur prolifération. Nous démontrons de plus que l'IL-21 augmente l'ADCC, les fonctions sécrétrices et cytotoxiques ainsi que la viabilité des cellules NK provenant de patients chroniquement infectés par le VIH-1. De plus, cette cytokine semble présenter ces effets sans augmenter en contrepartie la réplication du VIH-1. Elle permet donc d'inhiber la réplication virale lors de co-cultures autologues de cellules NK avec des cellules T CD4+ infectées d'une manière dépendante à l'expression de perforine et à l'utilisation de la protéine LFA-1. Les niveaux d’IL-21 pourraient donc servir de marqueurs biologiques pour accompagner les informations sur le taux de cellules T CD4+ circulantes en nous donnant des informations sur l’état de fonctionnalité de ce compartiment cellulaire. De plus, ces résultats suggèrent l’utilisation de cette cytokine en tant qu’agent immunothérapeutique pour restaurer les niveaux normaux d’IL-21 et augmenter la réponse antivirale chez les patients infectés par le VIH-1.

Protection des minorités et pluralisme national en Europe : l’influence décisive des institutions européennes sur les régimes de protection des minorités en France et en Hongrie

L’Europe engendre des transformations majeures de l’État national, influence sa structure politique, sa conception de la démocratie et du droit, et produit des effets sur les rapports majorité minorités. Elle a pour effet d’éloigner l’État national du modèle traditionnel de l’État-Nation ethniquement ou culturellement homogène en l’amenant à reconnaître la pluralité de ses composantes nationales. Ces mutations sont le résultat du processus même d’intégration communautaire et des politiques de régionalisation et de décentralisation que favorisent les institutions européennes. Soumis au double processus d’intégration supranationale et de désagrégation infranationale, l’État national se transforme. Son rapport avec les minorités, également. L’Europe commande des aménagements de la diversité. Pour y arriver, elle impose un droit à la différence, lequel s’inscrit toujours dans la protection générale des droits de l’homme mais vise spécifiquement à reconnaître des droits identitaires ou poly ethniques aux personnes appartenant à des minorités, en tant que groupe, dans le but évident de les protéger contre la discrimination et l’intolérance. En faisant la promotion de ce droit à la différence, l’Europe propose un modèle alternatif à l’État-Nation traditionnel. La nation (majorité) peut désormais s’accommoder de la diversité. La nation n’est plus seulement politique, elle devient socioculturelle. En faisant la promotion du principe de subsidiarité, l’Europe incite à la décentralisation et à la régionalisation. En proposant un droit de la différence, l’Union européenne favorise la mise au point de mécanismes institutionnels permanents où la négociation continue de la normativité juridique entre groupes différents est possible et où l’opportunité est donnée aux minorités de contribuer à la définition de cette normativité. Le pluralisme juridique engendré par la communautarisation reste par ailleurs fortement institutionnel. L’État communautarisé détient encore le monopole de la production du droit mais permet des aménagements institutionnels de l’espace public au sein d’un ensemble démocratique plus vaste, donc l’instauration d’un dialogue entre les différentes communautés qui le composent, ce qui aurait été impensable selon la théorie classique de l’État-nation, du droit moniste et monologique. Ainsi, assistons-nous à la transformation progressive dans les faits de l’État-nation en État multinational. La question des minorités soulève un problème de fond : celui de l'organisation politique minoritaire. La volonté de respecter toutes les identités collectives, de donner un statut politique à toutes les minorités et de satisfaire toutes les revendications particularistes n’a pas de fin. L’État-Nation n’est certes pas le meilleur –ni le seul- modèle d’organisation politique. Mais l’État multinational constitue-t-il une alternative viable en tant que modèle d’organisation politique ?

Polyoxométallates hybrides : vers des systèmes covalents photoactifs dans le visible

Réalisé en cotutelle, sous la direction du Pr. Bernold Hasenknopf, à l'Institut Parisien de Chimie Moléculaire, Université Pierre et Marie Curie (Paris VI, France) et dans le cadre de l'Ecole Doctorale "Physique et Chimie des Matériaux" - Spécialité Chimie Inorganique (ED397).

La diminution des espaces ouverts en Israël depuis 1948 : exploration et discussion des facteurs contribuant à un problème de société

Le présent mémoire se penche sur la diminution des espaces ouverts en Israël, un problème environnemental considéré comme l’un des plus importants par les organisations environnementales de ce pays. La situation est particulièrement préoccupante depuis le début des années 1990 alors que la superficie occupée par ces espaces s’est réduite significativement. Les craintes liées à cette évolution se sont traduites par l’implantation de plans nationaux d’aménagement visant expressément à concentrer le développement futur du pays au sein des quatre principales régions métropolitaines (Tel-Aviv, Jérusalem, Haïfa, Beer-Sheva) de manière à préserver de façon optimale les espaces ouverts restants. Plusieurs facteurs sont responsables de cette perte d’espaces ouverts. Ainsi, l’un des objectifs cet ouvrage consiste à identifier ces facteurs de même qu’à analyser dans quelle mesure ils ont influé. Par ailleurs, ce mémoire fait le point sur l’évolution de la superficie des espaces ouverts au fil des années. Finalement, le dernier chapitre aborde les enjeux actuels quant à la conservation des espaces ouverts israéliens et souligne quelques solutions proposées afin d’accroître leur protection pour le futur. Afin de dresser un portrait complet de la situation, la période étudiée s’étend de 1948, année de fondation de l’État d’Israël, à 2010.

Rôle des cellules dendritiques SIRPα+ dans l’asthme expérimental

L’asthme est une maladie multifactorielle hétérogène qui engendre une inflammation pulmonaire associée à une variété de manifestations cliniques, dont des difficultés respiratoires graves. Globalement, l’asthme touche environ une personne sur 6 et présente actuellement un sérieux problème de santé publique. Bien que de nombreux traitements soient disponibles pour soulager les symptômes de la maladie, aucun traitement curatif n’est actuellement disponible. La compréhension des mécanismes qui régissent l’état inflammatoire au cours de la maladie est primordiale à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques efficaces. Les cellules dendritiques captent les allergènes dans les poumons et migrent vers les ganglions drainants pour les présenter aux cellules T et engendrer la réponse inflammatoire pathogénique chez les asthmatiques. Nous avons contribué à l’avancement des connaissances mécanistiques de l’asthme en identifiant chez la souris la sous-population de cellules dendritiques responsable de l’initiation et du maintien de la réponse inflammatoire locale et systémique associée à l’asthme. En effet, nous avons démontré que le SIRPα, récepteur extracellulaire impliqué dans la régulation de la réponse immune, est sélectivement exprimé à la surface des cellules dendritiques immunogéniques. L’interruption de la liaison entre le SIRPα et son ligand, le CD47, interfère avec la migration des cellules dendritiques SIRPα+ et renverse la réponse inflammatoire allergique. Ce mécanisme constitue une avenue thérapeutique prometteuse. D’ailleurs, les molécules de fusion CD47-Fc et SIRPα-Fc se sont avérées efficaces pour inhiber l’asthme allergique dans le modèle murin. Nous avons également démontré l’implication des cellules dendritiques SIRPα dans un modèle d’inflammation pulmonaire sévère. L’administration répétée de ces cellules, localement par la voie intra-trachéale et systémiquement par la voie intra-veineuse, mène au développement d’une réponse inflammatoire mixte, de type Th2-Th17, similaire à celle observée chez les patients atteints d’asthme sévère. La présence de cellules T exprimant à la fois l’IL-17, l’IL-4, l’IL-13 et le GATA3 a été mise en évidence pour la première fois in vitro et in vivo dans les poumons et les ganglions médiastinaux grâce à ce modèle. Nos expériences suggèrent que ces cellules Th2-Th17 exploitent la plasticité des cellules T et sont générées à partir de la conversion de cellules Th17 qui acquièrent un phénotype Th2, et non l’inverse. Ces résultats approfondissent la compréhension des mécanismes impliqués dans l’initiation et le maintien de l’asthme allergique et non allergique, en plus d’ouvrir la voie à l’élaboration d’un traitement spécifique pour les patients asthmatiques, particulièrement ceux pour qui aucun traitement efficace n’est actuellement disponible.