Pour une esthétique du cinéma transludique : figures du jeu vidéo et de l'animation dans le cinéma d'effets visuels du tournant du XXIe siècle

Cette thèse propose une analyse croisée du cinéma et du jeu vidéo sous un angle interdisciplinaire afin de montrer la réappropriation et le remédiatisation des structures narratives et formelles du jeu vidéo dans le cinéma d’effets visuels du tournant du XXIe siècle. Plus spécifiquement, la thèse porte sur l’analyse de trois figures majeures du jeu vidéo et de l’animation dans la trilogie Matrix (Larry et Andy Wachowski, 1999-2003), dans Avalon (Mamoru Oshii, 2001) et dans Kung-Fu Hustle (Stephen Chow, 2004). La première section de la thèse consiste en une mise en place théorique par la présentation de certains paramètres esthétiques du cinéma d’effets visuels et du jeu vidéo. Quelques réflexions préliminaires sur l’esthétique du cinéma d’effets visuels sont d’abord esquissées avant de présenter les principales relations transmédiales entre le cinéma et le jeu vidéo. Ensuite, c’est le cinéma transludique qui est défini alors que le terme découle de la synergie singulière entre le cinéma et le jeu vidéo. Puisque le cinéma transludique concerne spécifiquement la récupération de l’esthétique du jeu vidéo dans le cinéma contemporain, les prémisses d’une esthétique du jeu vidéo sont alors établies. Dans la deuxième section, ce sont les figures et sous-figures au cœur de cette réflexion qui sont développées, pour ensuite les appliquer aux films du corpus. La première figure à l’étude est celle de l’exploration, alors que l’analyse de la signification de cette figure dans la conception de jeu vidéo et dans les récits cinématographiques de science-fiction montre l’importance de la navigation comme expérience spatio-temporelle dans les univers virtuels. Ensuite, c’est l’utilisation récurrente de la figure vidéoludique du niveau (level) dans le cinéma hybride contemporain qui est soulignée, figure qui structure autant le récit que la forme représentationnelle des films transludiques. Enfin, la figure de la métamorphose, indissociable du cinéma d’animation, est étudiée afin de souligner l’importance de cette figure dans la création numérique et d’expliquer la transformation de l’image qui affecte le cinéma transludique, image qualifiée d’image-frontière.

Évaluation de la toxicité du béryllium en fonction de la forme chimique et de la taille des particules

Le béryllium (Be) est un métal dont les propriétés physiques et mécaniques sont très recherchées, notamment dans les secteurs spatial, énergétique et électronique. Les principaux effets associés à l’exposition au Be sont la sensibilisation et la bérylliose chronique. La prévalence des effets associés au Be suggère que les risques sont, entre autres, fonction de sa spéciation. Par ailleurs, il semble que les particules fines constituent la fraction d’intérêt pour l’occurrence de tels effets. Dans cette étude nous avons vérifié l’hypothèse que la forme chimique et la taille des particules du Be jouent un rôle majeur au niveau de la toxicité et de l’apparition d’effets spécifiques à une exposition au Be. Les effets spécifiques se traduisent, entre autres, par la formation de granulomes inflammatoires pulmonaire, par la prolifération de lymphocytes TCD4+ et la production de cytokines de type Th1. Pour chacune des trois formes chimiques visées par la présente étude (le Be métallique ou Be, l’oxyde de Be ou BeO et l’alliage Be aluminium ou BeAl), la toxicité a été évaluée à la suite d’une exposition subchronique par inhalation oro-nasale à des particules fines (F) et totales (T). À cette fin, un modèle animal (souris) a été utilisé. Au total, 245 souris ont été utilisées. Elles ont été subdivisées en sept groupes de 35 souris. Un groupe a servi de contrôle, alors que chacun des six autres a été exposé soit à des particules fines soit à des particules totales, pour chacune des trois formes chimiques de Be (Be-F, Be-T, BeO-F, BeO-T, BeAl-F, BeAl-T). La durée d’exposition pour chacun des groupes s’est étendue sur 3 semaines, 5 jours par semaine, 6 heures par jour. Le niveau d’exposition des souris était de 250 µg/m3. L‘urine des souris a été recueillie avant et durant l’exposition. Au moment du sacrifice, plusieurs tissus (poumon, rate, foie et reins) ainsi que des échantillons de sang ont été prélevés puis immédiatement congelés jusqu’à leur analyse pour la détermination de leur teneur en Be. De plus, certains poumons et rates ont été analysés pour l’évaluation de la sensibilité immunologique et de l'inflammation pulmonaire. Cette étude d’exposition subchronique est la première étude murine qui étudie les effets toxiques de différentes tailles particulaires sur les changements pathologique et immunologique similaires à ceux observés chez l’humain. Cette étude a permis de constater qu’il existait des différences importantes au niveau de la toxicité du Be d’après les différentes tailles particulaires à l’étude. Ces différences seraient reliées au dépôt des particules de Be dans les voies respiratoires et également à la capacité des voies respiratoires à les éliminer totalement ou partiellement. La clairance respiratoire est fonction, notamment, du site de déposition et du caractère soluble ou non des particules. Cette recherche aura également permis de démontrer que les souris C3H/HeJ représentent un bon modèle pour l’étude des effets toxicologiques et immunologiques d’une exposition au Be. De plus, nos résultats démontrent que la sévérité des lésions pulmonaires causées par le Be, tel que l’infiltration interstitielle de lymphocytes et la formation de granulomes non-caséeux, augmente avec le temps de résidence pulmonaire des particules de Be. Combinés à d’autres résultats, nos résultats contribueront à guider les actions de prévention relativement à l’exposition au Be, incluant éventuellement la révision de la valeur limite de l’exposition et possiblement l’établissement de valeurs limites en fonction de la forme chimique et de la taille des particules.

Pour une utilisation optimale des données personnelles à des fins de recherche : vers un réseau de ressources collectives

Thèse par articles. Articles (4) annexés à la thèse en fichiers complémentaires.

Timing verification in transaction modeling

Les systèmes Matériels/Logiciels deviennent indispensables dans tous les aspects de la vie quotidienne. La présence croissante de ces systèmes dans les différents produits et services incite à trouver des méthodes pour les développer efficacement. Mais une conception efficace de ces systèmes est limitée par plusieurs facteurs, certains d'entre eux sont: la complexité croissante des applications, une augmentation de la densité d'intégration, la nature hétérogène des produits et services, la diminution de temps d’accès au marché. Une modélisation transactionnelle (TLM) est considérée comme un paradigme prometteur permettant de gérer la complexité de conception et fournissant des moyens d’exploration et de validation d'alternatives de conception à des niveaux d’abstraction élevés. Cette recherche propose une méthodologie d’expression de temps dans TLM basée sur une analyse de contraintes temporelles. Nous proposons d'utiliser une combinaison de deux paradigmes de développement pour accélérer la conception: le TLM d'une part et une méthodologie d’expression de temps entre différentes transactions d’autre part. Cette synergie nous permet de combiner dans un seul environnement des méthodes de simulation performantes et des méthodes analytiques formelles. Nous avons proposé un nouvel algorithme de vérification temporelle basé sur la procédure de linéarisation des contraintes de type min/max et une technique d'optimisation afin d'améliorer l'efficacité de l'algorithme. Nous avons complété la description mathématique de tous les types de contraintes présentées dans la littérature. Nous avons développé des méthodes d'exploration et raffinement de système de communication qui nous a permis d'utiliser les algorithmes de vérification temporelle à différents niveaux TLM. Comme il existe plusieurs définitions du TLM, dans le cadre de notre recherche, nous avons défini une méthodologie de spécification et simulation pour des systèmes Matériel/Logiciel basée sur le paradigme de TLM. Dans cette méthodologie plusieurs concepts de modélisation peuvent être considérés séparément. Basée sur l'utilisation des technologies modernes de génie logiciel telles que XML, XSLT, XSD, la programmation orientée objet et plusieurs autres fournies par l’environnement .Net, la méthodologie proposée présente une approche qui rend possible une réutilisation des modèles intermédiaires afin de faire face à la contrainte de temps d’accès au marché. Elle fournit une approche générale dans la modélisation du système qui sépare les différents aspects de conception tels que des modèles de calculs utilisés pour décrire le système à des niveaux d’abstraction multiples. En conséquence, dans le modèle du système nous pouvons clairement identifier la fonctionnalité du système sans les détails reliés aux plateformes de développement et ceci mènera à améliorer la "portabilité" du modèle d'application.

Rôle de la protéine phosphatase PPM1A dans l'homéostasie hépatique du glucose et des lipides

L’insuline est une hormone essentielle qui induit des réponses complexes dans l’organisme pour maintenir l’homéostasie du glucose et des lipides. La résistance à son action est un phénomène pathologique observé dans un large éventail de situations, allant de l’obésité et du syndrome métabolique à la stéatose hépatique et au diabète de type 2, qui aboutissent au développement de l’athérosclérose et de la mortalité. Des avancées remarquables ont été réalisées dans notre compréhension des mécanismes moléculaires responsables du développement de la résistance à l’action de l’insuline. En particulier, l’induction d’un stress cellulaire par des taux élevés d’acides gras libres (AGL) et des cytokines, via l’activation des protéines Ser/Thr kinases, qui augmente la phosphorylation sur des résidus sérine, des molécules critiques impliquées dans la signalisation insulinique (p. ex. IR, IRS et p85) et conduit à la diminution de la réponse cellulaire à l’insuline. Cependant, la plupart des chercheurs ont limité leur travail dans l’investigation du rôle des protéines kinases susceptibles de modifier la réponse cellulaire à l’insuline. Donc, peu de données sont disponibles sur le rôle des Protéines Ser/Thr phosphatases (PS/TPs), même si il est bien établi que la phosphorylation de ces protéines est étroitement régulée par un équilibre entre les activités antagonistes des Ser/Thr kinases et des PS/TPs. Parmi les PS/TPS, PPM1A (également connu sous le nom PP2Cα) est une phosphatase particulièrement intéressante puisqu’il a été suggéré qu’elle pourrait jouer un rôle dans la régulation du métabolisme lipidique et du stress cellulaire. Ainsi, en se basant sur des résultats préliminaires de notre laboratoire et des données de la littérature, nous avons émis l’hypothèse selon laquelle PPM1A pourrait améliorer la sensibilité à l’insuline en diminuant l’activité des protéines kinases qui seraient activées par le stress cellulaire induit par l’augmentation des AGL. Ces effets pourraient finalement améliorer le métabolisme glucidique et lipidique dans l’hépatocyte. Ainsi, pour révéler le rôle physiologique de PPM1A à l’échelle d’un animal entier, nous avons généré un modèle animal qui la surexprime spécifiquement dans le foie. Nous décrivons ici notre travail afin de générer ce modèle animal ainsi que les premières analyses pour caractériser le phénotype de celui-ci. Tout d’abord, nous avons remarqué que la surexpression de PPM1A chez les souris C57BL/6J n’a pas d’effets sur le gain de poids sur une longue période. Deuxièmement, nous avons observé que PPM1A a peu d’effets sur l’homéostasie du glucose. Par contre, nous avons montré que sa surexpression a des effets significatifs sur l’homéostasie du glycogène et des triglycérides. En effet, nous avons observé que le foie des souris transgéniques contient moins de glycogène et de triglycérides que le foie de celles de type sauvage. De plus, nos résultats suggèrent que les effets de la surexpression de PPM1A pourraient refléter son impact sur la synthèse et la sécrétion des lipides hépatiques puisque nous avons observé que sa surexpression conduit à l’augmentation la triglycéridémie chez les souris transgéniques. En conclusion, nos résultats prouvent l’importance de PPM1A comme modulateur de l’homéostasie hépatique du glucose et des lipides. Des analyses supplémentaires restent cependant nécessaires pour confirmer ceux-ci et éclaircir l’impact moléculaire de PPM1A et surtout pour identifier ses substrats.

Évolution des discours publics des autorités de santé au Québec en matière de gestion du poids

L’augmentation observée de la prévalence du surpoids et de l’obésité au Québec comme ailleurs en Occident inquiète tant les gouvernements que les autorités médicales. Afin de contenir ce phénomène qui est désormais décrit comme une pandémie d’obésité, ces organisations y sont allées de différentes initiatives et recommandations, dans un contexte d’inefficacité avérée des interventions de gestion de poids à caractère clinique et d’émergence de stratégies de prévention dont l’efficacité et la sécurité à long terme restent encore à démontrer. Méthode : L’objet de cette recherche a été de décrire l’évolution du discours des organismes officiels de santé au Québec en matière de gestion du poids par l’analyse de contenu. Cette analyse a eu recours à une grille de plus de 160 documents produits au cours des 60 dernières années par les gouvernements, les autorités professionnelles et les médias québécois. Résultats et discussion : L’analyse révèle que l’évolution du discours de ces organisations s’inscrit dans trois continuums : le pathologique (une évolution, une gradation, une inflation étymologique du sens qui est donné au poids problématique); la surveillance (avec l’établissement de critères rationnels, la surveillance d’abord individuelle est devenue collective et s’est institutionnalisée); la responsabilisation (la responsabilité du poids s’est déplacée de l’individu vers le collectif puis vers le social). Ces continuums illustrent un déplacement de la manière de conceptualiser le poids de la sphère privée vers la sphère publique. Cette analyse révèle aussi qu’il y a à l’œuvre un exercice disciplinaire propre à une moralisation qui s’appuie sur la prémisse que l’augmentation de la prévalence touche toute la population de manière égale. Or, il n’en est rien.

Évaluation des désordres cardiovasculaires chez des souris bêta-thalassémiques

L’hémoglobine est une protéine contenue dans les globules rouges dont la principale fonction est le transport de l’oxygène. Chaque molécule d’hémoglobine est un tétramère constitué de deux paires de globines identiques de type α et β. La β-thalassémie est une maladie génétique hématopoïétique provenant de mutations du gène encodant l'hémoglobine. Ce désordre se caractérise par une diminution ou une absence totale de la synthèse de la chaîne β-globine résultant principalement en une anémie hémolytique sévère ainsi que des complications multisystémiques, telles que la splénomégalie, des déformations osseuses et une dysfonction hépatique et rénale. Actuellement, les transfusions sanguines chroniques représentent le traitement standard des patients β-thalassémiques. Cette thérapie nécessite l’administration conjointe d’un traitement chélateur de fer puisqu’elle entraîne une accumulation pathologique du fer, considéré à ce jour comme la source principale des complications cardiovasculaires de la β-thalassémie. Néanmoins, malgré le traitement efficace de la surcharge de fer transfusionnelle, l’insuffisance cardiaque demeure encore la principale cause de mortalité chez les patients atteints de β-thalassémie. Cette observation indique possiblement la présence d’un mécanisme complémentaire dans le développement de la physiopathologie cardiaque β-thalassémique. L’objectif du présent projet consistait donc à étudier les altérations cardiovasculaires de la β-thalassémie indépendamment de la surcharge de fer transfusionnelle. En utilisant un modèle murin non-transfusé de la β-thalassémie majeure, nous avons d’abord évalué in vivo, par méthode d’imagerie novatrice échographique à haute fréquence, les propriétés hémodynamiques vasculaires. Nos résultats d’index de Pourcelot ainsi que de résistance vasculaire périphérique totale ont démontré une perturbation de l’écoulement microcirculatoire chez les souris β-thalassémiques non-transfusées. Subséquemment, nous avons étudié la fonction endothéliale de régulation du tonus vasculaire de vaisseaux mésentériques isolés. Nos résultats ont révélé un dysfonctionnement de la réponse vasodilatatrice dépendante de l’endothélium chez les souris β-thalassémiques malgré une augmentation de l’expression de l’enzyme de synthèse du monoxyde d’azote ainsi qu’un remodelage de la carotide commune caractérisé par un épaississement de la paroi vasculaire. Finalement, notre étude échocardiographique de la fonction et la morphologie cardiaque a montré, chez les souris β-thalassémiques, le développement d’une hypertrophie et une dysfonction ventriculaire gauche en l’absence de transfusions sanguines chroniques ou de dépôts directs de fer dans le myocarde. L’ensemble des résultats présentés dans le cadre de cette thèse indique la présence d’une pathologie cardiovasculaire chez les souris β-thalassémiques non-transfusés. Nos travaux permettent de proposer un mécanisme de la pathophysiologie cardiovasculaire β-thalassémique, indépendant de la charge de fer transfusionnelle, impliquant les effets compensatoires d’une anémie chronique combinés à une vasculopathie complexe initiée par les érythrocytes endommagés et l’hémolyse intravasculaire.

Exploration de la perception de l’interdisciplinarité de la part des infirmières en milieu gériatrique

Problématique : Dans un contexte de vieillissement de la population et de complexification des besoins de santé, travailler en interdisciplinarité est devenu une nécessité pour prodiguer des soins de qualité aux personnes âgées vulnérables. Les avantages de l’interdisciplinarité sont connus mais son intégration dans la pratique des professionnels de la santé se vit parfois difficilement. La compréhension de la perception de l’interdisciplinarité de la part des infirmières est un élément majeur d’une pratique de collaboration interprofessionnelle réussie, mais ce sujet a été peu étudié, encore moins en milieu gériatrique. Méthodologie : Le but de cette étude était d’explorer la perception de l’interdisciplinarité des infirmières dans le cadre d’une étude qualitative exploratoire. Les données ont été collectées grâce à sept entrevues semi-dirigées et une discussion de groupe. La méthode de Tesch (1990) fut utilisée pour l’analyse des données et une représentation de la perception fut élaborée. Résultats : Pour les participantes, l’interdisciplinarité est perçue comme un processus d’équilibre parfois difficile entre leur désir d’affirmer leur identité professionnelle et leur désir de collaborer et de travailler en synergie avec les autres intervenants, et ce pour le bien-être de la personne âgée. Elles trouvent que l’apport de l’infirmière à l’équipe interdisciplinaire est indispensable et que sa disponibilité et sa proximité du patient lui donne un statut privilégié pour être le pivot au sein de l’équipe interdisciplinaire. Elles soulignent aussi que la vulnérabilité de la clientèle et l’absence du proche-aidant lors des réunions interdisciplinaires poussent les infirmières à jouer le rôle de porte-parole de la personne âgée. Elles identifient unanimement la communication comme l’élément déterminant d’une collaboration réussie. Elles ajoutent que le leadership, la compétence et l’expérience de l’infirmière sont des déterminants importants pour une interdisciplinarité réussie, alors que la présence du désir de collaborer et le respect mutuel doivent être présents chez tous les intervenants de l’équipe pour collaborer harmonieusement. Par ailleurs, parmi tous les facteurs structurels et organisationnels, seule la pénurie des ressources professionnelles a été identifiée comme un déterminant ayant une incidence sur le travail interdisciplinaire.

Études du remodelage vasculaire utérin durant la grossesse : caractérisation du rôle de l’œstrogène et de son action vasorelaxante

La grossesse est un état physiologique particulier où de nombreux changements fonctionnels et structuraux surviennent. Chez la rate, pour répondre aux besoins grandissants du fœtus, l’artère utérine se développe pour atteindre le double de son diamètre original avant parturition. Par conséquent, le débit sanguin utérin augmente d’environ vingt fois. Pour ce faire, les vaisseaux utérins sont l’objet d’un remodelage caractérisé par une hypertrophie et une hyperplasie des différentes composantes de la paroi. De plus, ce remodelage est complètement réversible après la parturition, par opposition au remodelage vasculaire « pathologique » qui affecte les artères systémiques, dans l’hypertension chronique, par exemple. La grossesse s’accompagne aussi de modifications hormonales importantes, comme les œstrogènes dont la concentration s’accroît progressivement au cours de cette période. Elle atteindra une concentration trois cents fois plus élevée avant terme que chez une femme non gravide. Cette hormone possède de multiples fonctions, ainsi qu’un mode d’action à la fois génomique et non génomique. Considérant l’ensemble de ces éléments, nous avons formulé l’hypothèse que l’œstradiol serait responsable de modifier la circulation utérine durant la grossesse, par son action vasorelaxante, mais aussi en influençant le remodelage de la vasculature utérine. Nous avons montré que le 17β-Estradiol (17β-E2) produit une relaxation due à un effet non génomique des artères utérines en agissant directement sur le muscle lisse par un mécanisme indépendant du monoxyde d’azote et des récepteurs classiques aux œstrogènes (ERα, ERβ). De plus, la relaxation induite par le 17β-E2 dans l’artère utérine durant la gestation est réduite par rapport à celle des artères des rates non gestantes. Ceci serait attribuable à une diminution de monoxyde d’azote provenant de la synthase de NO neuronale dans les muscles lisses des artères utérines. Nos résultats démontrent que le récepteur à l’œstrogène couplé aux protéines G (GPER), la protéine kinase A (PKA) et la protéine kinase G (PKG) ne sont pas impliqués dans la signalisation intracellulaire associée à l’effet vasorelaxant induit par le 17β-E2. Cependant, nous avons montré une implication probable des canaux potassiques sensibles au voltage, ainsi qu’un rôle possible des canaux potassiques de grande conductance activés par le potentiel et le calcium (BKCa). En effet, le penitrem A, un antagoniste présumé des canaux potassiques à grande conductance, réduit la réponse vasoralaxante du 17β-E2. Toutefois, une autre action du penitrem A n’est pas exclue, car l’ibériotoxine, reconnue pour inhiber les mêmes canaux, n’a pas d’effet sur cette relaxation. Quoi qu’il en soit, d’autres études sont nécessaires pour obtenir une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la relaxation non génomique sur le muscle lisse des artères utérines. Quant à l’implication de l’œstrogène sur le remodelage des artères utérines durant la gestation, nous avons tenté d’inhiber la synthèse d’œstrogènes durant la gestation en utilisant un inhibiteur de l’aromatase. Plusieurs paramètres ont été évalués (paramètres sanguins, réactivité vasculaire, pression artérielle) sans changements significatifs entre le groupe contrôle et celui traité avec l’inhibiteur. Le même constat a été fait pour le dosage plasmatique de l’œstradiol, ce qui suggère l’inefficacité du blocage de l’aromatase dans ces expériences. Ainsi, notre protocole expérimental n’a pas réussi à inhiber la synthèse d’œstrogène durant la grossesse chez le rat et, ce faisant, nous n’avons pas pu vérifier notre hypothèse. En conclusion, nous avons démontré que le 17β-E2 agit de façon non génomique sur les muscles lisses des artères utérines qui implique une action sur les canaux potassiques de la membrane cellulaire. Toutefois, notre protocole expérimental n’a pas été en mesure d’évaluer les effets génomiques associés au remodelage vasculaire utérin durant la gestation et d’autres études devront être effectuées.

Cardiologie nucléaire du 21ième siècle : nouveautés et réalités

Les maladies cardio-vasculaires demeurent une cause majeure de mortalité et morbidité dans les sociétés développées. La recherche de déterminants prédictifs d’évènements vasculaires représente toujours un enjeu d’actualité face aux coûts croissants des dépenses reliées aux soins médicaux et à l’élargissement des populations concernées, notamment face à l’occidentalisation des pays émergeants comme l’Inde, le Brésil et la Chine. La cardiologie nucléaire occupe depuis trente ans, une place essentielle dans l’arsenal des méthodes diagnostiques et pronostiques des cardiopathies. De plus, de nouvelles percées permettront de dépister d’une façon plus précoce et précise, la maladie athérosclérotique cardiaque et périphérique chez les populations atteintes ainsi qu’en prévention primaire. Nous présenterons dans cette thèse, deux approches nouvelles de la cardiologie nucléaire. La dysfonction endothéliale est considérée comme le signal pathologique le plus précoce de l’athérosclérose. Les facteurs de risques cardiovasculaires traditionnels atteignent la fonction endothéliale et peuvent initier le processus d’athérosclérose même en l’absence de lésion endothéliale physique. La quantification de la fonction endothéliale coronarienne comporte donc un intérêt certain comme biomarqueur précoce de la maladie coronarienne. La pléthysmographie isotopique, méthodologie développée lors de ce cycle d’étude, permet de quantifier la fonction endothéliale périphérique, cette dernière étant corrélée à la fonction endothéliale coronarienne. Cette méthodologie est démontrée dans le premier manuscrit (Harel et. al., Physiol Meas., 2007). L’utilisation d’un radiomarquage des érythrocytes permet la mesure du flot artériel au niveau du membre supérieur pendant la réalisation d’une hyperémie réactive locale. Cette nouvelle procédure a été validée en comparaison à la pléthysmographie par jauge de contrainte sur une cohorte de 26 patients. Elle a démontré une excellente reproductibilité (coefficient de corrélation intra-classe = 0.89). De plus, la mesure du flot artérielle pendant la réaction hyperémique corrélait avec les mesure réalisées par la méthode de référence (r=0.87). Le deuxième manuscrit expose les bases de la spectroscopie infrarouge comme méthodologie de mesure du flot artériel et quantification de la réaction hyperémique (Harel et. al., Physiol Meas., 2008). Cette étude utilisa un protocole de triples mesures simultanées à l’aide de la pléthysmographie par jauge de contrainte, radio-isotopique et par spectroscopie infrarouge. La technique par spectroscopie fut démontrée précise et reproductible quant à la mesure des flots artériels au niveau de l’avant-bras. Cette nouvelle procédure a présenté des avantages indéniables quant à la diminution d’artéfact et à sa facilité d’utilisation. Le second volet de ma thèse porte sur l’analyse du synchronisme de contraction cardiaque. En effet, plus de 30% des patients recevant une thérapie de resynchronisation ne démontre pas d’amélioration clinique. De plus, ce taux de non-réponse est encore plus élevé lors de l’utilisation de critères morphologiques de réponse à la resynchronisation (réduction du volume télésystolique). Il existe donc un besoin urgent de développer une méthodologie de mesure fiable et précise de la dynamique cardiaque. Le troisième manuscrit expose les bases d’une nouvelle technique radio-isotopique permettant la quantification de la fraction d’éjection du ventricule gauche (Harel et. al. J Nucl Cardiol., 2007). L’étude portant sur 202 patients a démontré une excellente corrélation (r=0.84) avec la méthode de référence (ventriculographie planaire). La comparaison avec le logiciel QBS (Cedar-Sinai) démontrait un écart type du biais inférieur (7.44% vs 9.36%). De plus, le biais dans la mesure ne démontrait pas de corrélation avec la magnitude du paramètre pour notre méthodologie, contrairement au logiciel alterne. Le quatrième manuscrit portait sur la quantification de l’asynchronisme intra-ventriculaire gauche (Harel et. al. J Nucl Cardiol, 2008). Un nouveau paramètre tridimensionnel (CHI: contraction homogeneity index) (médiane 73.8% ; IQ 58.7% - 84.9%) permis d’intégrer les composantes d’amplitude et du synchronisme de la contraction ventriculaire. La validation de ce paramètre fut effectuée par comparaison avec la déviation standard de l’histogramme de phase (SDΦ) (médiane 28.2º ; IQ 17.5º - 46.8º) obtenu par la ventriculographie planaire lors d’une étude portant sur 235 patients. Ces quatre manuscrits, déjà publiés dans la littérature scientifique spécialisée, résument une fraction des travaux de recherche que nous avons effectués durant les trois dernières années. Ces travaux s’inscrivent dans deux axes majeurs de développement de la cardiologie du 21ième siècle.

Pathogenèse moléculaire de la neuropathie sensitive et motrice héréditaire avec agénésie du corps calleux

La neuropathie sensitive et motrice héréditaire avec agénésie du corps calleux (NSMH/ACC) se traduit par une atteinte neurodégénérative sévère associée à des anomalies développementales dans le système nerveux central et du retard mental. Bien que rare dans le monde, ce désordre autosomique récessif est particulièrement fréquent dans la population Québécoise du Canada Français du fait d’un effet fondateur. L’unique étude réalisée sur la mutation québécoise du gène qui code pour le co-transporteur de potassiumchlore 3 (KCC3) a montré qu’il y a une perte de fonction de la protéine. Cependant, la maladie est également retrouvée hors du Québec et il reste encore à élucider les pathomécanismes mis en jeu. Nous avons donc séquencé les 26 exons du gène KCC3 chez des individus recrutés dans le monde entier et suspectés d’être atteints de la maladie. Nous avons ainsi identifié trois nouvelles mutations. L’étude fonctionnelle de ces mutations nous a confirmé la perte de fonction systématique des co-transporteurs mutés. Puisque l’inactivation de KCC3 se produit majoritairement via l’élimination de segments peptidiques en C-terminus, nous avons concentré notre attention sur l’identification des interactions qui s’y produisent. À l’aide d’approches double hybride, pull-down et immunomarquage, nous avons déterminé que KCC3 interagit avec la créatine kinase CK-B et que cette interaction est perturbée par les mutations tronquantes. De plus, l’utilisation d’un inhibiteur de créatine kinase inactive KCC3, ce qui démontre qu’il existe bien un lien fonctionnel et pathologique entre KCC3 et ses partenaires C-terminaux. Nous avons aussi identifié des anomalies majeures de localisation membranaire des KCC3 mutés. Que KCC3 soit tronqué ou pleine longueur, sa distribution subcellulaire est affectée dans des cellules en culture, dans les ovocytes de Xenopes et dans des échantillons de cerveau de patients. La perte d’interaction entre KCC3 et CK-B et/ou les défauts de transit intracellulaire de KCC3 sont donc les mécanismes pathologiques majeurs de la NSMH/ACC.

Régulation transcriptionnelle du gène HSPG2 codant pour Perlecan et son implication dans l’ostéoarthrite

De récents travaux ont mis en évidence une production accrue de Perlecan au stade terminal de l’arthrose ou ostéoarthrite (OA). L’équipe du Dr Moreau a mis en évidence qu’il y a une perte d’expression du facteur de transcription Pitx1 dans l’arthrose et que ce dernier pourrait agir comme un régulateur négatif du gène HSPG2 codant pour le Perlecan. Afin d’étudier la régulation transcriptionnelle de ce gène, des fragments du promoteur proximal ont été clonés en amont du gène rapporteur luciférase et testés en transfections transitoires. Des co-transfections avec des quantités variables de pSI-mPitx1 et avec des constructions comportant des fragments de différentes régions du promoteur mHSPG2 (jusqu’à 3926 pbs en amont de l’ATG) ont démontrées une activité transcriptionnelle et une stimulation de cette activité en présence de Pitx1, avec des résultats variables selon les types cellulaires. Parallèlement, des expériences en qPCR effectuées sur des ostéoblastes dérivés de souris transgéniques surexprimant Pitx1 ont aussi démontré qu’une surexpression de Pitx1 corrèle avec une augmentation de l’expression de p53, une cible connue de Pitx1, et de Perlecan. Le lien qui existe entre Pitx1 et Perlecan est encore très méconnu et la cascade régulatrice impliquant ces deux acteurs n’est pas encore établie. Une meilleure connaissance des mécanismes qui régulent la transcription normale et pathologique du gène HSPG2 permettrait sans aucun doute une avancée dans la compréhension du développement et du rôle possible de Perlecan dans la progression de l’ostéoarthrite.

Vieillissement et réorganisation neurofonctionnelle pour le traitement du sens métaphorique des mots

Compte tenu de l ’importante augmentation de l ’espérance de vie de la population générale observée dans les dernières décennies, les études portant sur les modifications des fonctions cognitives lors du vieillissement normal et pathologique se révèlent d'un grand intérêt. Les résultats rapportés dans cette thèse contribuent à une meilleure compréhension de la nature des modifications avec l ’âge du traitement du sens métaphorique des mots et du phénomène de réorganisation fonctionnelle sous-tendant ces processus. Après une revue de littérature (chapitre 1), un premier article définissant la problématique générale du traitement du langage lors du vieillissement normal inaugure la série de travaux présentés dans cette thèse. Cet article, présenté dans le chapitre 2, confirme l ’importance du développement d ’études spécifiques permettant de faire le lien entre les différentes hypothèses portant sur les changements cognitifs propres au vieillissement normal et celles portant sur les changements propres au substrat neurobiologique du langage. Le chapitre 3 présente une étude comportementale ayant pour objectif d ’évaluer la disponibilité des ressources attentionnelles pour le traitement phonologique et sémantique des mots ainsi que son évolution possible avec l ’âge. Les conclusions tirées de cette étude vont dans le sens d ’une restriction des ressources attentionnelles particulièrement pour le traitement du sens métaphorique des mots lors du vieillissement normal. Le chapitre 4 présente une étude en neuroimagerie fonctionnelle. Cette étude a été réalisée afin de comparer les profils d'activation cérébrale des participants jeunes et âgés lors du traitement du sens métaphorique des mots. Les résultats obtenus soulignent qu ’autant pour les participants jeunes que pour les participants âgés, le traitement du sens métaphorique des mots pourrait imposer au cerveau le partage des ressources attentionnelles. Néanmoins, ils montrent une réorganisation fonctionnelle chez les participants âgés. L ’ensemble des travaux présentés appuie l ’hypothèse d ’une attribution différentielle des ressources attentionnelles ainsi que celle d ’une réorganisation fonctionnelle chez les participants âgés pour le traitement du sens métaphorique des mots. Les résultats viennent enrichir la compréhension des modèles neurocognitifs du vieillissement en ce qui concerne l ’évolution des bases neurobiologiques du langage.

Caractéristiques et origine fonctionnelle des propriétés fréquentielles du noeud auriculoventriculaire

Le nœud auriculoventriculaire (AV) joue un rôle vital dans le cœur normal et pathologique. Il connecte les oreillettes aux ventricules et, grâce à sa conduction lente, génère un délai entre les contractions auriculaire et ventriculaire permettant d’optimiser le pompage sanguin. Sa conduction lente et sa longue période réfractaire font du nœud AV un filtre d’impulsions auriculaires lors de tachyarythmies assurant ainsi une fréquence ventriculaire plus lente favorable au débit cardiaque. L’optimisation de ce filtrage est une cible dans le traitement de ces arythmies. Malgré ce rôle vital et de nombreuses études, le nœud AV demeure l’objet de plusieurs controverses qui en rendent la compréhension laborieuse. Nos études expérimentales sur des préparations isolées de cœurs de lapin visent à apporter des solutions à certains des problèmes qui limitent la compréhension des propriétés fréquentielles du nœud AV. Le premier problème concerne la définition de la propriété de récupération nodale. On s’accorde généralement sur la dépendance du temps de conduction nodale (intervalle auriculo-Hissien, AH) du temps de récupération qui le précède mais un débat presque centenaire persiste sur la façon de mesurer ce temps de récupération. Selon que l’on utilise à cette fin la longueur du cycle auriculaire (AA) ou l’intervalle His-auriculaire précédent (HA), la même réponse nodale montre des caractéristiques différentes, un paradoxe à ce jour inexpliqué. Le temps de conduction nodale augmente aussi avec le degré et la durée d'une fréquence rapide, un phénomène appelé fatigue. Or, les caractéristiques de la fatigue mesurée varient avec l’indice de récupération utilisé (AA vs. HA). De plus, une troisième propriété appelée facilitation qui entraîne un raccourcissement du temps de conduction diffère aussi avec l’indice de récupération utilisé. Pour établir l’origine de ce problème, nous avons déterminé les différences entre les courbes de récupération (AH compilé en fonction du AA ou HA) pour 30 états fonctionnels nodaux différents. Ces conditions étaient obtenues à l’aide de protocoles permettant la variation du cycle de base (BCL) et du cycle prétest (PTCL), deux paramètres connus pour altérer la fonction nodale. Nous avons pu établir que pour chaque état fonctionnel, la forme de la courbe de récupération et le niveau de fatigue étaient les mêmes pour les deux indices de récupération. Ceci s’applique aussi aux données obtenues à des BCL et PTCL égaux comme dans les protocoles de stimulation prématurée conventionnels couramment utilisés. Nos résultats ont établi pour la première fois que les propriétés nodales de récupération et de fatigue sont indépendantes de l’indice de récupération utilisé. Nos données montrent aussi que les différences entre les courbes de récupération en fonction de l’indice utilisé proviennent d’effets associés aux variations du PTCL. Notre deuxième étude établit à partir des mêmes données pourquoi les variations du PTCL altèrent différemment les courbes de récupération selon l’indice utilisé. Nous avons démontré que ces différences augmentaient en proportion directe avec l’augmentation du temps de conduction au battement prétest. Cette augmentation cause un déplacement systématique de la courbe construite avec l’intervalle AA vers la droite et de celle construite avec l’intervalle HA vers la gauche. Ce résultat met en évidence l’importance de tenir compte des changements du temps de conduction prétest dans l’évaluation de la fonction nodale, un paramètre négligé dans la plupart des études. Ce résultat montre aussi que chacun des deux indices a des limites dans sa capacité d’évaluer le temps de récupération nodale réel lorsque le temps de conduction prétest varie. Lorsque ces limites sont ignorées, comme c’est habituellement le cas, elles entraînent un biais dans l’évaluation des effets de fatigue et de facilitation. Une autre grande difficulté dans l’évaluation des propriétés fréquentielles du nœud AV concerne son état réfractaire. Deux indices sont utilisés pour évaluer la durée de la période réfractaire nodale. Le premier est la période réfractaire efficace (ERPN) définie comme l’intervalle AA le plus long qui n’est pas conduit par le nœud. Le deuxième est la période réfractaire fonctionnelle (FRPN) qui correspond à l’intervalle minimum entre deux activations mesurées à la sortie du nœud. Paradoxalement et pour des raisons obscures, l’ERPN augmente alors que la FRPN diminue avec l’augmentation de la fréquence cardiaque. De plus, ces effets varient grandement avec les sujets, les espèces et l’âge. À partir des mêmes données que pour les deux autres études, nous avons cherché dans la troisième étude l’origine des variations fréquentielles de l’ERPN et de la FRPN. Le raccourcissement du BCL prolonge l’ERPN mais n’affecte pas la FRPN. L’allongement de l’ERPN provient principalement d’un allongement du temps de conduction prétest. Un PTCL court en comparaison avec un BCL court allonge encore plus substantiellement le temps de conduction prétest mais raccourcit en même temps l’intervalle His-auriculaire, ces deux effets opposés s’additionnent pour produire un allongement net de l’ERPN. Le raccourcissement de l’intervalle His-auriculaire par le PTCL court est aussi entièrement responsable pour le raccourcissement de la FRPN. Nous avons aussi établi que, lorsque la composante du temps de conduction prétest est retirée de l’ERPN, un lien linéaire existe entre la FRPN et l’ERPN à cause de leur dépendance commune de l’intervalle His-auriculaire. Le raccourcissement combiné du BCL et du PTCL produit des effets nets prévisibles à partir de leurs effets individuels. Ces effets reproduisent ceux obtenus lors de protocoles prématurés conventionnels. Ces observations supportent un nouveau schème fonctionnel des variations fréquentielles de l’ERPN et de la FRPN à partir des effets distincts du BCL et du PTCL. Elles établissent aussi un nouveau lien entre les variations fréquentielles de l’ERPN et de la FRPN. En conclusion, la modulation fréquentielle de la fonction du nœud AV provient de la combinaison d’effets concurrents cumulatifs liés au cycle de base et non-cumulatifs liés au cycle prétest. Ces effets peuvent être interprétés de façon consistante indépendamment de l’indice de récupération en tenant compte des changements du temps de conduction au battement prétest. Les effets fréquentiels disparates sur l’ERPN et la FRPN sont aussi grandement liés aux changements du temps de conduction prétest. Lorsque l’analyse tient compte de ce facteur, l’ERPN et la FRPN montrent des variations parallèles fortement liées à celles de l’intervalle His-auriculaire. Le nouveau schème fonctionnel des propriétés fréquentielles du nœud AV supporté par nos données aidera à mieux cibler les études sur les mécanismes cellulaires contrôlant la modulation fréquentielle nodale. Nos données pourraient aider à l’interprétation et au contrôle des réponses nodales diverses associées aux tachyarythmies supraventriculaires et à leur traitement pharmacologique. En bref, nos travaux supportent une compréhension factuelle améliorée du comportement fréquentiel du nœud AV, un domaine aux applications multiples en rythmologie cardiaque.

Entre les connaissances et la pratique de santé publique : un monde de collaborations

La santé publique n’échappe pas au courant actuel qui valorise le développement d’une culture de décision et d’action axée sur l’utilisation des données probantes. Des études qui portent sur les services de santé et les politiques publiques en lien avec les services de santé proposent diverses stratégies interactives entre les producteurs et les utilisateurs de connaissances pour favoriser le passage de la théorie vers la pratique. Dans ce contexte, une place importante est accordée aux activités de partage et d’utilisation des connaissances (PUC) au sein des organisations de santé. Or, la mise en œuvre de ces stratégies est peu documentée dans le cadre particulier de la pratique de la santé publique. Pour dégager les processus qui œuvrent au cœur du phénomène dans la pratique de la santé publique sur le territoire montréalais, des cadres au niveau de la direction régionale ont été interrogés sur leurs expériences et leurs perceptions relatives aux activités de PUC. L’analyse du corpus par théorisation ancrée a permis l’émergence de certains concepts clés qui ont été intégrés de manière à formuler une théorie substantive du partage et de l’utilisation des connaissances. La synergie entre le savoir, le savoir-faire et le savoir être se traduit par un savoir agir complexe des acteurs et des organisations qui implique avant tout un climat propice à la collaboration. L’importance accordée à la dimension relationnelle au cœur des activités de PUC témoigne de la volonté de mettre en place des structures collaboratives et de s’éloigner graduellement d’une gestion hiérarchique des savoirs dans la pratique de la santé publique à Montréal. Cette analyse démontre que les défis relatifs à la mise en œuvre d’activités de PUC dépassent les préoccupations reliées aux étapes du processus de transfert des connaissances tel que présenté par la plupart des modèles conceptuels traditionnels.