Structure et processus dans une « Agence de développement de réseaux locaux de services de santé et de services sociaux » [Document électronique] : des problèmes et un diagnostic?

Ce cas décrit la structure organisationnelle en place dans une régie régionale de la santé et des services sociaux, ainsi que le processus de prise de décision pour un dossier particulier : la mise en oeuvre d'un programme d'interruption volontaire de grossesses dans la région. L'objectif est d'illustrer comment la structure organisationnelle peut influencer (positivement ou négativement) la façon de traiter les dossiers et les résultats qui en découlent. [Auteurs]

Role of transcription factor PROX1 in colon cancer metastasis

Initiation and progression of most colorectal cancers (CRCs) are driven by hyper-activation of the canonical Wnt/ß-catenin/TCF signaling pathway. However, a basal level of activation of this pathway is necessary for intestinal cell homeostasis; thus only CRC-specific effectors of this pathway could be exploited as potential clinical targets. PROX1 is an evolutionary conserved transcription factor with multiple roles in several tissues in embryogenesis, and increasing relevance in cancer. PROX1 is a colon cancer-specific Wnt target in the intestine, thus it might represent a therapeutic target. The role of PROX1 in promoting the transition from early to highly-dysplastic adenoma was previously described [1], Importantly, tumor metastasis is a leading cause of cancer-related mortality. Frequently, micrometastases are already present in patients at the time of diagnosis, therefore better understanding of the mechanisms regulating growth of macrometastatic lesions is important for the development of novel treatment approaches. In this study we showed that PROX1 is expressed in colon cancer stem cell and promotes the outgrowth of metastatic lesions. Firstly, we analyzed the expression of PROX1 in advanced CRCs and their metastases. We found that PROX1 over-expression is a feature of microsatellite stable tumors (~85% of microsatellite stable (MSS) CRCs), which generally have worse prognosis in comparison to microsatellite unstable CRCs. Analysis of primary CRCs and corresponding metastatic lesions showed that PROX1 expression is conserved, or increased in metastases. Further bioinformatics analysis of tumor and metastases gene expression profiles showed that PROX1 is co- expressed with stem cell and progenitor markers. Moreover, in inducible ApcmLgr5-EGFP-lres-CreERT2 model, Prox1+ cells marked a sub-population of Lgr5+ stem cells and subsequent transient amplifying cell population. Orthotopic model of CRC and lung colonization assays in mice demonstrated that PROX1 promotes tumor cell outgrowth in metastatic lesions, while it has no effect on primary tumor growth, invasion, and survival in circulation or cell extravasation. In vitro, PROX1 expressing tumor cells demonstrated strongly increased capacity to form spheroids, and increased survival and proliferation under hypoxic or nutrient-deprivation conditions. By monitoring cellular respiration under these conditions, we found that PROX1 expressing cells exhibit a better metabolic adaptation to changes in fuel source. Autophagy inhibitors, prevented growth both in vitro and in vivo of PROX1 expressing cells. Importantly, conditional inactivation of PROX1 after the establishment of metastases prevented further growth of macroscopic lesions resulting in stable disease. In summary, we identified a novel mechanism underlying the ability of metastatic colon cancer stem and progenitor cells to survive and grow in target organs through metabolic adaptation. Our results establish PROX1 as a key factor of CRC metastatic disease where it promotes survival of metastatic colon cancer stem-like cells, through their metabolic adaptation in sub-optimal microenvironments - L'initiation et la progression de la plupart des cancers colorectaux (CRC) sont entraînées par une hyper-activation de la voie métabolique Wnt/ß- caténine/TCF. Toutefois, un niveau d'activation minimal de Wnt est nécessaire pour l'homéostasie des cellules intestinales ; ainsi seuls des effecteurs spécifiques du CRC- de cette voie pourraient être exploités comme des cibles cliniques potentielles. PROX1 est un facteur de transcription évolutif conservé avec de multiples rôles dans plusieurs tissus durant l'embryogenèse et une pertinence croissante dans le cancer. PROX1 est une cible Wnt spécifique dans le cancer de l'intestin, donc il pourrait représenter une cible thérapeutique. Le rôle de PROX1 durant l'évolution de la maladie d'un stade précoce jusqu'à l'adénome hautement dysplasique a été décrit précédemment. Surtout, la métastase des tumeurs est une cause majeure de mortalité liée au cancer. Souvent, les micro-métastases sont déjà présentes chez les patients au moment du diagnostic, c'est pourquoi une meilleure compréhension des mécanismes régulant la croissance des lésions macrométastatiques est importante pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques. Dans cette étude, nous avons prouvé que PROX1 est exprimé dans les cellules souches du cancer du côlon et favorise l'apparition de lésions métastatiques. Nous avons d'abord analysé l'expression de PROX1 dans des CRC avancés ainsi que dans leurs métastases. Nous avons constaté que la surexpression de PROX1 est une caractéristique des tumeurs stables microsatellites (~85% du MSS CRC), qui ont généralement un pronostic défavorable par rapport aux microsatellites CRC instables. L'analyse des CRC primaires et de leurs métastases liées a montré que l'expression de PROX1 est conservée, voire augmentée dans les métastases. A l'aide d'une base de données de tumeurs et métastases, nous avons observé une co- régulation de PROX1 entre cellules souches et marqueurs de progéniteurs mais pas avec des cellules différenciées. De plus, en utilisant un modèle Apcm Lgr5-EGFP-IRES-CreERT2 inductible, les cellules Prox1+ ont marqué une sous-population de cellules LGR& capable de produire une lignée. Un modèle orthotopique de cancer colorectal et des essais de colonisation du poumon chez la souris ont démontré que PROX1 favorise l'excroissance des cellules tumorales dans les lésions métastatiques, alors qu'il n'a aucun effet sur la croissance tumorale primaire, l'invasion ou une extravasation des cellules. In vitro, les cellules tumorales exprimant PROX1 ont démontré une forte augmentation de leur capacité à former des sphéroïdes, ainsi qu'une augmentation de la survie et de la prolifération dans des conditions hypoxiques ou lors de privation de nutriments. En contrôlant la respiration cellulaire dans ces conditions, nous avons constaté que les cellules exprimant PROX1 présentent une meilleure adaptation métabolique à l'évolution des sources de carburant. Des inhibiteurs de l'autophagie, suggérant une approche thérapeutique potentielle, ont tué à la fois in vitro et in vivo les cellules exprimant PROX1. Surtout, l'inactivation conditionnelle de PROX1 après l'apparition de métastases a empêché la croissance des lésions macroscopiques résultant en une maladie stable. En résumé, nous avons identifié un nouveau mécanisme mettant en évidence la capacité des cellules souches du cancer du côlon métastatique à survivre et à se développer dans les organes cibles grâce à l'adaptation métabolique. Nos résultats définissent PROX1 comme un facteur clé du cancer colorectal métastatique en favorisant la survie des cellules souches métastatiques apparentées au cancer du colon grâce à leur adaptation métabolique aux microenvironnements défavorables.

Jeune dans sa tête. Une histoire critique du cerveau adolescent

Les recherches visant à élucider les bases neurales de l'adolescence ont émergé au cours des années 1990 pour s'imposer cette dernière décennie. Il est aujourd'hui accepté dans le champ des neurosciences cognitives et du développement que le cerveau continue à se développer après la 10eme année de vie et qu'il atteint un stade de maturation similaire à l'adulte seulement vers 25 ans. La configuration structurelle et fonctionnelle du cerveau spécifique à la période de l'adolescence impliquerait un manque de contrôle émotionnel, favorisant des comportements dits de prise de risques qui à la fois permettent l'acquisition de l'indépendance et provoquent des situations de mise en danger du jeune individu et de son entourage. Ses mêmes comportements, dans leur acception négative - consommation d'alcool et de stupéfiants, conduite en état d'ivresse, rapports sexuels non-protégés, port d'arme, etc. - mobilisent les politiques de prévention et de santé publique relatives à l'adolescence et à la jeunesse. Cette thèse qui retrace l'histoire du cerveau adolescent de la fin des années 1950 à nos jours se situe à l'intersection de ces deux thèmes d'intérêt scientifique et public. A partir d'une perspective d'histoire culturelle et sociale des sciences, elle approche les éléments expérimentaux, institutionnels et contextuels qui ont contribué à la construction d'une adolescence définie par son immaturité cérébrale, associée à des comportements dits à risque. Plus précisément, elle met en évidence, sous l'angle privilégié du genre, selon quelles modalités et quelles temporalités l'histoire des recherches scientifiques sur le développement cérébral humain à l'adolescence et celle du façonnage d'un type d'adolescent-e impulsif/ve et preneur/euse de risques - c'est-à-dire potentiellement délinquant, dépendant, invalide ou malade chronique, constitué en problème de politique et de santé publique - sont amenées à converger. L'argument développé est que le genre et le sexe sont des catégories actives dans la construction d'un cerveau adolescent idéalement unisexe. En d'autres termes, bien que le cerveau adolescent qualifie des individus en regard de leur âge, sans distinction apparente de sexe et de genre, les conditions de sa production et les critères de sa définition sont constitutivement genrés, notamment par des comportements à risque qui concernent une majorité de garçons. Il s'agit d'analyser comment du sexe et du genre peuvent produire de l'âge, a priori unisexe, et d'interroger les enjeux scientifiques, sociaux et politiques qui participent de cette invisibilisation des catégories de sexe et de genre. Le but est de considérer la manière dont l'adolescence cérébrale reconfigure la gestion des questions liées à l'adolescence et à la jeunesse, en termes de problèmes sanitaires et de délinquance, mais aussi en termes de reproduction des normes sociales, de ce qu'implique devenir un homme ou une femme.