Fluid-rock-strain feedbacks in extensional shear zones

La présence de fluide météorique synchrone à l'activité du détachement (Farmin, 2003 ; Mulch et al., 2007 ; Gébelin et al., 2011), implique que les zones de cisaillement sont des systèmes ouverts avec des cellules de convections à l'échelle crustale et un intense gradient géothermique au sein du détachement (Morrison et Anderson, 1998, Gottardi et al., 2011). De plus, les réactions métamorphiques liées à des infiltrations fluides dans les zones de cisaillement extensionnel peuvent influencer les paramètres rhéologiques du système (White and Knipe, 1978), et impliquer la localisation de la déformation dans la croûte. Dans ce manuscrit, deux zones de cisaillement infiltrées par des fluides météoriques sont étudiées, l'une étant largement quartzitique, et l'autre de nature granitique ; les relations entre déformation, fluides, et roches s'appuient sur des approches structurales, microstructurales, chimiques et isotopiques. L'étude du détachement du Columbia river (WA, USA) met en évidence que la déformation mylonitique se développe en un million d'années. La phase de cisaillement principal s'effectue à 365± 30°C d'après les compositions isotopiques en oxygène du quartz et de la muscovite. Ces minéraux atteignent l'équilibre isotopique lors de leur recristallisation dynamique contemporaine à la déformation. La zone de cisaillement enregistre une baisse de température, remplaçant le mécanisme de glissement par dislocation par celui de dissolution- précipitation dans les derniers stades de l'activité du détachement. La dynamique de circulation fluide bascule d'une circulation pervasive à chenalisée, ce qui engendre localement la rupture des équilibres d'échange isotopiques. La zone de cisaillement de Bitterroot (MT, USA) présente une zone mylonitique de 600m d'épaisseur, progressant des protomylonites aux ultramylonites. L'intensité de la localisation de la déformation se reflète directement sur l'hydratation des feldspaths, réaction métamorphique majeure dite de « rock softening ». Une étude sur roche totale indique des transferts de masse latéraux au sein des mylonites, et d'importantes pertes de volume dans les ultramylonites. La composition isotopique en hydrogène des phyllosilicates met en évidence la présence (1) d'une source magmatique/métamorphique originelle, caractérisée par les granodiorites ayant conservé leur foliation magmatique, jusqu'aux protomylonites, et (2) une source météorique qui tamponne les valeurs des phyllosilicates des fabriques mylonitiques jusqu'aux veines de quartz non-déformées. Les compositions isotopiques en oxygène des minéraux illustrent le tamponnement de la composition du fluide météorique par l'encaissant. Ce phénomène cesse lors du processus de chloritisation de la biotite, puisque les valeurs des chlorites sont extrêmement négatives (-10 per mil). La thermométrie isotopique indique une température d'équilibre isotopique de la granodiorite entre 600-500°C, entre 500-300°C dans les mylonites, et entre 300 et 200°C dans les fabriques cassantes (cataclasites et veines de quartz). Basé sur les résultats issus de ce travail, nous proposons un modèle général d'interactions fluide-roches-déformation dans les zones de détachements infiltrées par des fluides météoriques. Les zones de détachements évoluent rapidement (en quelques millions d'années) au travers de la transition fragile-ductile ; celle-ci étant partiellement contrôlée par l'effet thermique des circulations de fluide météoriques. Les systèmes de détachements sont des lieux où la déformation et les circulations fluides sont couplées ; évoluant rapidement vers une localisation de la déformation, et de ce fait, une exhumation efficace. - The presence of meteoric fluids synchronous with the activity of extensional detachment zones (Famin, 2004; Mulch et al., 2007; Gébelin et al., 2011) implies that extensional systems involve fluid convection at a crustal scale, which results in high geothermal gradients within active detachment zones (Morrison and Anderson, 1998, Gottardi et al., 2011). In addition, the metamorphic reactions related to fluid infiltration in extensional shear zones can influence the rheology of the system (White and Knipe, 1978) and ultimately how strain localizes in the crust. In this thesis, two shear zones that were permeated by meteoric fluids are studied, one quartzite-dominated, and the other of granitic composition; the relations between strain, fluid, and evolving rock composition are addressed using structural, microstructural, and chemical/isotopic measurements. The study of the Columbia River detachment that bounds the Kettle core complex (Washington, USA) demonstrates that the mylonitic fabrics in the 100 m thick quartzite- dominated detachment footwall developed within one million years. The main shearing stage occurred at 365 ± 30°C when oxygen isotopes of quartz and muscovite equilibrated owing to coeval deformation and dynamic recrystallization of these minerals. The detachment shear zone records a decrease in temperature, and dislocation creep during detachment shearing gave way to dissolution-precipitation and fracturing in the later stages of detachment activity. Fluid flow switched from pervasive to channelized, leading to isotopic disequilibrium between different minerals. The Bitterroot shear zone detachment (Montana, USA) developed a 600 m thick mylonite zone, with well-developed transitions from protomylonite to ultramylonite. The localization of deformation relates directly to the intensity of feldspar hydration, a major rock- softening metamorphic reaction. Bulk-rock analyses of the mylonitic series indicate lateral mass transfer in the mylonite (no volume change), and significant volume loss in ultramylonite. The hydrogen isotope composition of phyllosilicates shows (1) the presence of an initial magmatic/metamorphic source characterized by the granodiorite in which a magmatic, and gneissic (protomylonite) foliation developed, and (2) a meteoric source that buffers the values of phyllosilicates in mylonite, ultramylonite, cataclasite, and deformed and undeformed quartz veins. The mineral oxygen isotope compositions were buffered by the host-rock compositions until chloritization of biotite started; the chlorite oxygen isotope values are negative (-10 per mil). Isotope thermometry indicates a temperature of isotopic equilibrium of the granodiorite between 600-500°C, between 500-300°C in the mylonite, and between 300 and 200°C for brittle fabrics (cataclasite and quartz veins). Results from this work suggest a general model for fluid-rock-strain feedbacks in detachment systems that are permeated by meteoric fluids. Phyllosilicates have preserved in their hydrogen isotope values evidence for the interaction between rock and meteoric fluids during mylonite development. Fluid flow generates mass transfer along the tectonic anisotropy, and mylonites do not undergo significant volume change, except locally in ultramylonite zones. Hydration of detachment shear zones attends mechanical grain size reduction and enhances strain softening and localization. Self-exhuming detachment shear zones evolve rapidly (a few million years) through the transition from ductile to brittle, which is partly controlled by the thermal effect of circulating surface fluids. Detachment systems are zones in the crust where strain and fluid flow are coupled; these systems. evolve rapidly toward strain localization and therefore efficient exhumation.

Bilateral symmetry of radial pulse in high-level tennis players : implications for the validity of central aortic pulse wave analysis

Rapport de synthèse Ce travail de thèse s'articule autour de l'importance de l'évaluation de la fonction vasculaire et des répercussions au niveau central, cardiaque, des perturbations du réseau vasculaire. Les maladies cardiovasculaires sont prédominantes dans notre société et causes de morbidité et mortalité importante. La mesure de la pression artérielle classique reste le moyen le plus utilisé pour suivre la santé des vaisseaux, mais ne reflète pas directement ce qui se passe au niveau du coeur. La tonométrie d'aplanation permet depuis quelques années de mesurer l'onde de pouls radial, et par le biais d'une fonction mathématique de transfert validée, il est possible d'en déduire la forme et Γ amplitude de l'onde de pouls central, donc de la pression aortique centrale. Cette dernière est un reflet bien plus direct de la post-charge cardiaque, et de nombreuses études cliniques actuelles s'intéressent à cette mesure pour stratifier le risque ou évaluer l'effet d'un traitement vasculaire. Toutefois, bien que cet outil soit de plus en plus utilisé, il est rarement précisé si la latéralité de la mesure joue un rôle, sachant que certaines propriétés des membres supérieurs peuvent être affectées par un usage préférentiel (masse musculaire, densité osseuse, diamètre des artères, capillarisation musculaire, et même fonction endothéliale). On a en effet observé que ces divers paramètre étaient tous augmentés sur un bras entraîné. Dès lors on peut se poser la question de l'influence de ces adaptations physiologiques sur la mesure indirecte effectuée par le biais du pouls radial. Nous avons investigué les deux membres supérieurs de sujets jeunes et sédentaires (SED), ainsi que ceux de sujets sportifs avec un développement fortement asymétrique des bras, soit des joueurs de tennis de haut niveau (TEN). Des mesures anthropométriques incluant la composition corporelle et la circonférence des bras et avant-bras ont montré que TEN présente une asymétrie hautement significative aux deux mesures entre le bras dominant (entraîné) et l'autre, ce qui est aussi présent pour la force de serrage (mesurée au dynamomètre de Jamar). L'analyse des courbes centrales de pouls ne montre aucune différence entre les deux membres dans chaque groupe, par contre on peut observer une différence entre SED et TEN, avec un index d'augmentation diastolique qui est 50 % plus élevé chez TEN. Les index d'augmentation systolique sont identiques dans les deux groupes. On peut retenir de cette étude la validité de la méthode de tonométrie d'aplanation quel que soit le bras utilisé (dominant ou non-dominant) et ce même si une asymétrie conséquente est présente. Ces données sont clairement nouvelles et permettent de s'affranchir de cette variable dans la mesure d'un paramètre cardiovasculaire dont l'importance est actuellement grandissante. Les différences d'index diastolique sont expliquées par la fréquence cardiaque et la vitesse de conduction de l'onde de pouls plus basses chez TEN, causant un retard diastolique du retour de l'onde au niveau central, phénomène précédemment bien décrit dans la littérature.

Characterising avian haemosporidian communities : ecological factors, parasite persistence and co-infection

Les parasites jouent un rôle clef dans l'évolution des comportements et des traits d'histoire de vie de leurs hôtes. Le parasitisme s'avère parfois dévastateur à l'échelle de population d'hôtes, et peut également altérer certains traits associés à la valeur sélective d'un individu infecté, tels que son succès reproducteur ou encore son taux de mortalité. La coévolution hôte/parasite, qui représente l'une des forces sélectives les plus puissantes dans l'évolution des organismes, peut également conduire les partenaires de l'association parasitaire à s'adapter localement à des environnements hétérogènes. Cette thèse porte sur l'étude de parasites aviaires, du genre Plasmodium, Haemopro- teus et Leucocytozoon (Haemosporidae), naturellement associés à différentes populations de mésanges charbonnières (Parus major) et d'hirondelles des fenêtres (Delichon ur- bicum). Dans un premier temps, nous avons cherché à déterminer comment se distribuent ces parasites au sein de différentes populations hôtes et si ces communautés de parasites sont structurées. Par la suite, la principale question à laquelle nous voulions répondre était de savoir comment ces parasites, et notamment après coexistence de plusieurs lignées génétiques d'Haemosporidae au sein dun même-individu (i.e. co-infection), affectent la physiologie et le succès de reproducteur des hôtes. Nos résultats suggèrent que la distribution des Haemosporidae est principalement gouvernée par la présence d'insectes vecteurs et que la persistance de l'infection chez les hôtes varie en fonction du genre d'Haemosporidae (Chapitre 1-2). Par ailleurs, nous avons trouvé que des lignées de parasite génétiquement distinctes peuvent avoir des effets contrastés sur leurs hôtes. Par exemple, les hôtes exhibent des différences de parasitémie marquées en fonction des lignées de parasites responsable de l'infection. De plus, le succès reproducteur ainsi que la charge parasitaire des mésanges infectées par Plasmodium ou Haemoproteus n'étaient pas affecté par l'infection simultanée avec Leucocytozoon (Chapitre 2-3). Dans le Chapitre 4, j'ai examiné la capacité immunitaire de mésanges charbonnières infectées par des hémosporidies. Les résultats n'ont pas été concluant, et je suggère fortement une réévaluation de ceux-ci dans de futures études. Les mésanges charbonnières ne semblent pas signaler leur statut infectieux par la coloration de leur plumage (Chapitre 5); toutefois, la coloration noire des plumes reflète l'état de stress oxydatif des mésanges, qui dépend lui-même de l'infection parasitaire. La coloration verte pourrait également indiquer la qualité des soins paxentaux délivrés par les mésanges adultes femelles à leurs petits, comme le suggère la corrélation que nous avons observée entre la masse des jeunes d'une nichée et la coloration de leur mère. Les hirondelles capturées en Algérie souffrent plus de l'infection que celles échantillon¬nées en Europe (Chapitre 6). Les similitudes observées entre les communautés de par¬asites affectant les populations européennes et celles des populations nord-africaines suggèrent que la transmission des parasites a lieu lors de la migration vers le sud. A l'instar de nos observations sur les mésanges dans les chapitres 2 et 3, les hirondelles co-infectées ne montrent pas d'altérations de leur condition physique. Cette thèse démontre qu'il existe, au sein des populations de mésanges charbonnières, des interactions antagonistes entre, d'une part, les parasites et leurs hôtes et d'autre part, entre différent parasites. Le résultat de ces interactions antagonistes varie en fonction des espèces et de la zone géographique considérée. Nous avons démontré que les interactions ne suivent pas toujours la théorie, puisque la coevolution qui, en suivant le concept de la virulence, devrait augmenter la charge parasitaire et diminuer la condition physique des hôtes, ne montre pourtant pas d'impact négatif sur les populations de mésanges. Nous pouvons maintenant concentrer nos efforts à la caractérisation des interactions antagonistes. De plus, grâce aux avancées des méthodes moléculaires, nous pouvons suivre et étudier en détails comment ces interactions se manifestent et quels sont leurs effets sur la condition physique des hôtes. - Parasites are key in shaping various behavioural and life-history traits of their hosts. The influence of parasitism on host populations varies from slight to devastating and might influence such parameters as mortality rates or reproductive success. Host-parasite coevolution is one of the most powerful selective forces in evolution and can lead to local adaptation of parasites and hosts in spatially structured environments. In this thesis, I studied haemosporidian parasites in different populations of great tits (Parus major) and house martins (Delichon urbicum). Firstly, I wanted to determine how parasites are distributed and if parasite communities are structured. The main question I wanted to address hereafter was how parasites, and specifically infection with multiple genera of parasites (i.e. co-infection) influenced host physiology and reproductive success. I found that parasite distribution is environmentally driven and could therefore be closely linked to vector prevalence; and that the stability of parasite infection over time is genus-dependent (Chapter 1 - 2). I further found that different haemosporidian lineages might interact differently with their hosts as parasitaemia was strongly lineage-specific and that the presence of Leucocytozoon parasites showed no correlation to Plasmodium or Haemoproteus parasitaemia, nor to great tit reproductive success (Chapter 2-3). In Chapter 4 I examined immune capacity of haemosporidian-infected great tits. The results proved inconclusive, and I strongly suggest re-evaluation hereof in future work. Great tits do not appear to signal parasite infection through plumage colouration (Chapter 5); however, infection did have a link to oxidative stress resistance which is strongly signalled through the black breast stripe, with darker males being more resistant and darker females less resistant. Females might incur different costs associated with darker stripes. This would allow reversal of signaling function. Green colouration could also serve as a cue for female provisioning quality as indicated by the strong correlation between colouration and chick body mass. Breeding house martins caught in Algeria suffer greater haemosporidian infection than European populations (Chapter 6). Similar parasite communities in European and North-African populations suggest transmission of parasites may occur during southward migration. Similarly to what was observed in great tits in Chapter 2 and 3, no relationship was found between parasite co-infection and Swiss house martin body condition. This thesis demonstrates that host-parasite and inter-parasite antagonistic interac¬tions exist in great tit populations. How these interactions play out is species dependent and varies geographically. I have demonstrated that interactions do not always follow the theory, as co-infection - which under the concept of virulence should increase parasitaemia and decrease body condition - showed no negative impact on great tit populations. We can now concentrate our efforts on characterising these antagonistic interactions, and with the advance in molecular methods, track and investigate how these interactions play out and what the effect on host fitness is.

Recrutement alimentaire et recrutement exploratoire chez la fourmi fantôme Tapinoma melanocephalum: une seule et même stratégie

Chez la fourmi vagabonde T. melanocephalum l'exploitation d'une source d'eau sucrée ou l'exploration d'un nouveau territoire sont des phénomènes collectifs. Ils se traduisent par un recrutement de masse induisant une augmentation explosive du nombre d'individus mobilisés. La vitesse très élevée de déplacement des individus joue probablement un rôle essentiel dans l'efficacité du recrutement. Lors du recrutement la majorité des ouvrières participent au dépôt d'une piste chimique, y compris celles qui quittent le nid

Low-dose radiotherapy (2x2 Gy) in indolent lymphoma

Dans la prise en charge des maladies oncologiques, la priorité est évidemment d'assurer le contrôle de la maladie (soit le taux de récidive local et la survie globale), surtout lorsque celle-ci est diagnostiquée tôt, à un stade précoce. Cependant, lorsque la maladie est plus avancée et que ce contrôle ne peut être assuré de façon raisonnable, l'accent de la prise en charge est surtout axé sur le confort du patient. Le principe est de fournir à celui-ci, dans la mesure du possible, une qualité de vie acceptable, avec notamment des douleurs bien contrôlées.Dans le cadre de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à la prise en charge palliative des lymphomes non hodgkiniens (LNH) de bas grade. La survie de ces patients peut être relativement longue (de 5 à 10 ans selon les séries), cependant, le traitement est rarement à visée curative, contrairement aux lymphomes de haut grade, dont la survie est bien moindre, mais avec une chance de guérison après un traitement intensif.Plusieurs études cliniques, à la fois prospectives et rétrospectives, ont démontré l'intérêt d'une irradiation à faible dose {2x2 Gy) lors d'atteintes tymphomateuses à l'origine de symptômes gênants (douleurs, compression par une masse, dyspnée, entre autres). Etant donné la facilité d'administration de ce traitement (seulement 2 séances de radiothérapie sont nécessaires), et sa quasi absence de survenue d'effets secondaires avec cette faible dose totale (4 Gy), nous avons voulu y apporter une contribution suisse.Notre étude rétrospective a permis d'inclure 43 patients entre le CHUV et les HUG. Les résultats que nous avons obtenus sont également dans la ligne des autres études parues, avec un excellent contrôle local, soit un soulagement rapide et durable des symptômes dans la majorité des cas.Nous espérons que ce travail de thèse, publié sous forme d'un article dans « International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics », permettra une prise en charge plus optimale des ces patients en leur apportant un traitement facile à administrer, efficace, sans effets secondaires dans la majorité des cas, et pouvant être répété un grand nombre de fois si nécessaire.

Prevalence, awareness and treatment of type 2 diabetes mellitus in Switzerland : the COLAUS study

Le diabète de type 2 (DT2) a une prévalence élevée dans les pays industrialisés, et on s'attend à une augmentation dans les années à venir en raison du vieillissement de la population ainsi que des modifications du mode de vie. Il existe malheureusement peu de données épidémiologiques sur la prévalence et la prise en charge du diabète en Suisse. Les objectifs de cette étude étaient donc 1) évaluer la prévalence du DT2 dans une cohorte lausannoise ; 2) caractériser la prise en charge des patients atteints de DT2, et 3) identifier les facteurs associés à la prévalence, la connaissance par les patients de leur maladie et le traitement du DT2. Pour ce faire, 6181 sujets (3246 femmes), âgés de 35 à 75 ans et vivant à Lausanne ont été inclus dans l'étude. La prévalence totale du DT2 était de 6.3% (intervalle de confiance à 95%: 5.7-7.0%), une valeur comparable à celle des pays avoisinants. La prévalence était plus élevée chez les hommes que chez les femmes (9.1% contre 3.8%, p<0.001), et augmentait avec l'âge. Deux tiers des patients avec DT2 (65.3% ; 60.4-70.0%) avaient connaissance de leur situation, et plus de trois-quarts d'entre eux étaient traités. Les hommes étaient plus fréquemment traités que les femmes (91.3% contre 75.9%, p<0.001). La plupart des patients suivait une monothérapie (majoritairement par biguanides). Parmi les sujets avec une thérapie multiple, une prévalence plus élevée de glycémie à jeun >7 mmol/1 était présente. L'analyse multivariée a montré que le sexe masculin, l'âge croissant et un indice de masse corporelle élevé étaient associés à une plus grande prévalence du DT2, alors qu'aucune association n'a été trouvée pour l'activité physique et la consommation d'alcool. Parmi les sujets atteints de DT2, l'âge croissant était positivement associé à la connaissance du diabète, de même que l'âge croissant et le sexe masculin étaient associés à une plus grande prévalence du traitement. Le faible taux de connaissance de diabète pourrait être dû à un manque de dépistage par les médecins de premier recours. La présence d'autres facteurs de risque cardiovasculaire devrait inciter les médecins à un dépistage du diabète pour obtenir un meilleur profil de risque. Cette étude a des limitations. D'abord, aucune mesure de l'hémoglobine glyquée n'a été mesurée, et par conséquent la détermination de la prise en charge uniquement par la glycémie à jeun peut être difficile. Ensuite, le taux de participation était bas et pourrait limiter l'interprétation des résultats ; néanmoins, il est comparable à celui d'autres études effectuées dans les pays occidentaux. Il existe peu de données épidémiologiques du DT2 en Suisse, cette étude permet donc d'évaluer la situation actuelle et de déterminer la prévalence et la prise en charge du diabète à Lausanne à travers la cohorte CoLaus. Une telle étude a par conséquent son importance dans le contexte actuel, au vu du vieillissement de la population et de l'augmentation des facteurs de risque cardio-vasculaires.

Production endogène de Nortestostérone chez l'homme et influence de l'activité physique et du régime alimentaire

RESUME Depuis les années 1980, les stéroïdes androgéniques anabolisants (SAA) sont restés les produits dopants les plus utilisés par les sportifs. Les propriétés principales attribuées à ces substances sont une augmentation de la masse et de la force musculaire ainsi qu'une agressivité supérieure pouvant s'avérer bénéfique lors des entraînements ou des compétitions. En plus de cette "tradition" liée à la consommation des SAA, une autre problématique est apparue dans le monde antidopage suite à la fulgurante expansion de l'utilisation des compléments alimentaires par les athlètes professionnels et amateurs. Dès la fin des années 1990, une recrudescence de cas positifs de dopage aux SAA a été attribuée à la contamination des compléments alimentaires par des composés anabolisants tels que la testostérone ou la nandrolone ou par des prohormones se situant en amont dans le métabolisme de certains SAA et conduisant à la présence, dans les urines, de traces de substances interdites par l'Agence Mondiale Antidopage (AMA). Afin de mettre en garde les autorités antidopage ainsi que les athlètes quant aux problèmes liés aux compléments alimentaires, le Laboratoire Suisse d'Analyse du Dopage (LAD) a décidé d'étudier de manière plus précise la composition d'une centaine de produits accessibles en Suisse par l'intermédiaire d'internet. Cette étude a permis de mettre en évidence un taux de non conformité des produits avoisinant les 20%, avec une contamination plus importante des produits contenant des hormones ou des prohormones. La consommation de doses journalières recommandées des produits contaminés a mené à la détection dans les urines de la présence de substances interdites par l'AMA. Ces résultats confirment ainsi que l'usage de compléments alimentaires peut s'avérer dangereuse dans le cadre de contrôles antidopage et que les effets sur l'état physique et mental des athlètes peuvent dépasser les effets désirés et être dramatiques pour la poursuite d'une carrière sportive. D'autre part, cela démontre que l'alimentation peut mener à la présence urinaire de substances proscrites telles que les métabolites de la nandrolone, la 19-norandrostéreone (19-NA) et la 19-norétiocholanolone (19-NE). Afin de démontrer un effet potentiel de l'exercice physique sur l'excrétion urinaire des métabolites de la nandrolone, une première étude clinique a été réalisée avec 34 volontaires. Deux doses orales de nandrolone marquée avec deux atomes de C13 ont été administrées aux sujets. Les urines ont été récoltées durant les 5 jours suivant les prises orales (études d'excrétion) ainsi qu'avant et après les 8 séances d'entraînements du protocole. Les analyses des études d'excrétion ont permis d'établir une variabilité intra- et inter-individuelle du métabolisme et de la pharmacocinétique de la 19-NA et de la 19-NE. En dépit de la rapide élimination urinaire des métabolites de la nandrolone C13, les analyses des échantillons prélevés avant et après les différents efforts n'ont pas révélé une influence nette de l'exercice physique sur les concentrations urinaires de la 19-NA et 19-NE. Une seconde étude clinique a été effectuée, avec la participation de 30 volontaires. Il s'agissait de déterminer si la consommation de multiples doses orales d'un décanoate de testostérone, de 19-norandrostenedione (un précurseur de la nandrolone) ou de placebo durant un mois, pouvait avoir des effets bénéfiques sur la récupération et la performance physique. En parallèle, les sujets étaient soumis à un entrainement d'endurance intense et individualisé. Divers paramètres physiologiques ont été étudiés dans le sérum et les urines afin de mettre en évidence une meilleure récupération de l'organisme. Aucun de ses paramètres n'a permis de conclure que la consommation orale de SAA est favorable pour optimaliser les capacités de récupération des athlètes. De plus, les performances physiques ont été évaluées avant et après l'entraînement et le traitement. Aucune différence significative n'a été démontrée entre les trois groupes de volontaires. L'état psychologique des volontaires a été évalué à l'aide de questionnaires (short Profile of Mood State, sPOMS) remplis à trois reprises au cours du protocole. De manière générale, l'évolution observée est une augmentation de la fatigue avec une diminution de la vigueur. Des analyses statistiques ont révélé que des prises orales de testostérone, et dans une moindre mesure de 19-norandrostenedione, ont une légère influence sur cette évolution générale en diminuant les effets de l'entrainement sur le profil psychologique. Les urines récoltées durant le protocole ont été analysées par GC/C/IRMS et GCMS afin de détecter les variations des concentrations des hormones liées au métabolisme de la testostérone. Les résultats ont démontré une variabilité interindividuelle du métabolisme de la testostérone qui implique que les critères de positivité imposés par l'AMA ne sont pas forcément valables pour tous les individus. La détection de la 19-NA et de la 19-NE, issus du métabolisme in vivo de la 19norandrostenedione, a confirmé les résultats obtenus sur la pharmacocinétique et le métabolisme de la nandrolone C13 obtenus lors de la première étude clinique. Ce travail a permis de clarifier certains points en lien avec l'abus de la nandrolone dans le sport et notamment par rapport à la consommation de compléments alimentaires. Les deux études cliniques n'ont pas véritablement apporté les réponses souhaitées aux hypothèses de départ. Cependant certains aspects intéressants en relation avec le métabolisme des SAA ont été découverts et pourront peut-être permettre à la lutte antidopage d'évoluer vers une meilleure efficacité. SUMMARY Since 1980's, anabolic androgenic steroids (AAS) are still the most used doping agents in sports. The main properties attributed to these substances are an increase of muscle mass and strength and also a higher aggressiveness that could be beneficial during trainings and competitions. In addition to this "tradition" linked to the AAS intake, another problematics has raised in the antidoping field. Indeed, nutritional supplements have been more and more used by professional and amateur athletes. Since the end of the 1990's, an outburst of positive doping cases with AAS has been attributed to nutritional supplements contaminations with anabolic compounds like testosterone or nandrolone or with prohormones located above in the metabolism of some AAS and prompting urinary traces of forbidden compounds by the World Antidoping Agency (WADA). In order to inform the antidoping authorities and the athletes about the problems linked to the nutritional supplements, the Swiss Laboratory for Doping Analyses (LAD) decided to investigate more precisely the composition of about hundred products accessible in Switzerland through different web sites. This study showed that about 20% of the products were not conformed to the composition announced by the manufacturers. The oral intake of daily recommended doses of the contaminated products revealed the presence in urines of forbidden substances by the WADA. Hence, these results confirm that the use of nutritional supplements can lead to adverse analytical findings in antidoping controls and that the effects on athletes' physical and mental state could be different from the ones desired and could be dramatic for the continuation of an athlete's career. Moreover, this demonstrates that the diet can lead to the presence in urines of proscribed substances like nandrolone metabolites, i.e. 19-norandrosterone (19-NA) and 19-noretiocholanolone (19-NE). To put forward a potential effect of physical exercise on urinary nandrolone metabolites excretion rate, a first clinical study was done with 34 volunteers. Two oral doses of nandrolone labelled with two C13 atoms were administered to the subjects. The urines were collected during the 5 days following the treatment (excretion studies) and before and after the 8 exercise sessions of the protocol. The analyses of excretion studies revealed an intra- and inter-individual variability of the metabolism and the pharmacokinetics of 19-NA and 19-NE. In spite of the rapid urinary elimination of the nandrolone C13 metabolites, the analyses of the urine samples gathered before and after efforts did not show a clear influence of physical exercise on the urinary 19-NA and 19-NE concentrations. A second clinical study was done with the participation of 30 volunteers. The main aim was to determine if multiple oral doses of testosterone undecanoate, 19-norandrostenedione (a nandrolone precursor) or placebo during one month, could have beneficial effects on recovery and physical performance. Meanwhile, the individuals had to follow an intense and personalized endurance training program. Several physiological parameters were investigated in serum and urines in order to demonstrate a better organism's recovery. None of these parameters lead to the conclusion that oral intake of AAS is useful to optimise the recovery capacities of athletes. In addition, physical performances were evaluated before and after the training and treatment month. No significant difference was shown between the three volunteers groups. The psychological state of the volunteers was assessed through questionnaires (short Profile of Mood State, sP4MS) filled three times during the protocol. The global evolution is an increase of fatigue with an decrease of vigour. Statistical analyses revealed that the oral intake of testosterone, and to a lesser extent of 19= norandrostenedione, have a small influence on this general evolution in decreasing the effect of training on the psychological profile. The urines collected during the protocol were analysed by GC/C/IRMS and GCMS to detect concentrations variations of hormones related to the testosterone metabolism. The results revealed an interindividual variability of testosterone metabolism which implies that the guidance concerning endogenous steroids prescribed by the WADA are not uniformly valid for all individuals. Detection of 19-NA and 19-NE, coming from the in vivo metabolism of 19norandrostenedione, confirmed the results previously obtained on the pharamcokinetics and metabolism of the nandrolone C13 in the first clinical study. This work allowed to clarify some aspects linked to nandrolone abuse in sports and noteworthy related to nutritional supplements intake. The two clinical studies did not really bring plain answers to the basal hypotheses but some interesting aspects in relation with AAS metabolism were put forth and would perhaps allow an evolution of a more effective fight against doping.

Evolutionary and ecological significance of non-shivering thermogenesis in the common vole

La production endogène à long terme de chaleur, même au repos, est une adaptation que l'on retrouve chez les animaux à sang chaud (les oiseaux et les mammifères). Cette production de chaleur a comme but le maintien d'une température constante du corps indépendamment de la température extérieure. A cette fin, les mammifères ont développé une forme de tissu spécialisé nommé tissu adipeux brun (BAT). Ce tissu est responsable de la conversion de nourriture en chaleur, procédé appelé thermogenèse sans frisson (NST = non-shivering thermogenesis). Durant ce procédé la uncoupling protein 1 (UCP1) convertit, au sein des mitochondries, la nourriture en chaleur au lieu de produire de l'ATP, molécule utilisée comme énergie cellulaire. On suppose que cette inefficacité de la conversion de la nourriture en ATP dans le BAT influence l'homéostasie de l'énergie, l'allocation des ressources ainsi que la régulation de processus gourmant en énergie comme la croissance et la reproduction. Afin de maintenir une température du corps constante, les mammifères doivent ajuster leur NST en fonction de la température ambiante. La NST devrait être donc plus importante que la croissance et la reproduction durant l'hiver que lors l'été/à haute altitude qu'à basse altitude. En effet, plusieurs études ont déjà démontré la dépendance de la NST aux divers paramètres environnementaux. Par contre, l'héritabilité de la NST ainsi que sa relation avec d'autres traits de caractère, ne sont que très peu connus, ceci malgré l'importance d'une telle information afin de pouvoir comprendre son potentiel évolutif. L'étude de l'importance évolutive et écologique sur la NST chez les campagnols des champs (Microtus arvalis) fut donc le but cette thèse de doctorat. Grâce aux informations collectées sur 4 générations de campagnols (chapitre 1), une dépendance saisonnière et journalière de la NST a été démontrée: elle augmente lors des périodes froides et diminue lors de la lactation. On a démontré que bien qu'étant plastique, la variation de la NST a une composante génétique significative. Elle est corrélée avec le taux d'activité métabolique au repos indiquant des contraintes intrinsèques. A l'aide d'une expérience de jardin commune, on a pu démontrer dans le chapitre 2 que les campagnols habitant en altitude ont une capacité génétique de thermogenèse sans frisson plus haute que celles de basse altitude. Ils produisent des portées plus petites et leur descendance grandit moins vite, surtout à partir du 10ème jour ce qui coïncide avec le début de la production de chaleur endogène. En choisissant artificiellement des campagnols avec une NST faible ou grande, on a pu démontrer une relation entre la NST et la développement de la masse corporelle. Les campagnols avec une haute NST grandissent plus lentement et sont plus légères à l'âge adulte que celles ayant une basse NST. A l'aide d'un croisement interligne entre les campagnols sélectionnés (avec basse et haute NST), on a pu montrer dans le chapitre 3 des effets « parent-of-origin >> du développement massique de la descendance, indiquant une empreinte génétique parentale. Cela veut dire que l'expression d'un allele dépend de l'origine parentale. De plus, des effets « parent-of-origin » des taux de base de norépinephrine et d'irisine ont pu être trouvés. Ces hormones sont connues pour influencer non seulement la TSF mais aussi d'autres caractéristiques. Ces influences ouvrent la voie à de nouvelles études sur la relation entre la TSF et l'histoire de vie. Dans le chapitre 4 on a démontré des effets à long terme de l'allocation des ressources en manipulant la taille des portées qui ont abouti à des différences dans l'investissement dans la reproduction et de la croissance de la descendance à la fois dans le cas de la reproduction manipulé et aussi dans le non - manipulée entre les femelles avec portées agrandies et réduites. Ensemble, ces résultats mettent en évidence le rôle central de la NST dans l'allocation des ressources sur la base d'un compromis entre le maintien et la croissance et ainsi transforme l'histoire de vie des mammifères. Ces études montrent comment les mammifères peuvent répondre rapidement à court et à long terme (c'est-à-dire par des réponses génétiques ou plastiques) à un changement rapide du climat. On montre aussi qu'il y a probablement une corrélation entre l'histoire de vie et des changements du comportement. Finalement mes résultats ont montré un lien étroit entre la NST et la croissance et les dimensions du corps. Ces résultats indiquent que le tissu adipeux brun et la NST pourraient être une cible thérapeutique intéressante pour traiter l'obésité.

Igneous layering, fractional crystallization and growth of granitic plutons: The Dolbel batholith in SW Niger

This study reassesses the development of compositional layering during the growth of granitic plutons, with emphasis on fractional crystallization and its interaction with both injection and inflation-related deformation. The Dolbel batholith (SW Niger) consists of 14, kilometre-sized plutons emplaced by pulsed magma inputs. Each pluton has a coarse-grained core and a peripheral layered series. Rocks consist of albite (An(<= 11)), K-feldspar (Or(96 99), Ab(1) (4)), quartz, edenite (X(Mg)=0337-0.55), augite (X(Mg)=0.65-0.72) and accessories (apatite, titanite and Fe-Ti-oxides). Whole-rock compositions are metaluminous, sodic (K(2)O/Na(2)O=0.49-0.62) and iron-rich [FeO(tot)/(FeO(tot)+MgO)=0.65-0.82]. The layering is present as size-graded and modally graded, sub-vertical, rhythmic units. Each unit is composed of three layers, which are, towards the interior: edenite +/- plagioclase (C(a/p)), edenite+plagioclase+augite+quartz (C(q)), and edenite+plagioclase+augite+quartz+K-feldspar (C(k)). All phases except quartz show zoned microstructures consisting of external intercumulus overgrowths, a central section showing oscillatory zoning and, in the case of amphibole and titanite, complexly zoned cores. Ba and Sr contents of feldspars decrease towards the rims. Plagioclase crystal size distributions are similar in all units, suggesting that each unit experienced a similar thermal history. Edenite, characteristic of the basal C(a/p) layer, is the earliest phase to crystallize. Microtextures and phase diagrams suggest that edenite cores may have been brought up with magma batches at the site of emplacement and mechanically segregated along the crystallized wall, whereas outer zones of the same crystals formed in situ. The subsequent C(q) layers correspond to cotectic compositions in the Qz-Ab-Or phase diagram at P(H2O)=5 kbar. Each rhythmic unit may therefore correspond to a magma batch and their repetition to crystallization of recurrent magma recharges. Microtextures and chemical variations in major phases allow four main crystallization stages to be distinguished: (1) open-system crystallization in a stirred magma during magma emplacement, involving dissolution and overgrowth (core of edenite and titanite crystals); (2) in situ fractional crystallization in boundary layers (C(a/p) and C(q) layers); (3) equilibrium `en masse' eutectic crystallization (C(k) layers); (4) compaction and crystallization of the interstitial liquid in a highly crystallized mush (e. g. feldspar intercumulus overgrowths). It is concluded that the formation of the layered series in the Dolbel plutons corresponds principally to in situ differentiation of successive magma batches. The variable thickness of the Ck layers and the microtextures show that crystallization of a rhythmic unit stops and it is compacted when a new magma batch is injected into the chamber. Therefore, assembly of pulsed magma injections and fractional crystallization are independent, but complementary, processes during pluton construction.

Role of the serine protease CAP1/Prss8 and its inhibitor in the skin

The skin is the largest organ of the human body and protects it from water loss and mechanical damage. This barrier function is mainly provided by the epidermis, the outermost layer of the skin. This balance is regulated by several factors, including serine proteases, serine protease inhibitors and protease target substrates, such as receptors. Any mutations or alterations in the expression of these factors can lead to skin diseases. One of the players in this skin balance is the serine protease CAP1/Prss8, whose over-expression causes ichthyosis, hyperplasia and inflammation. This phenotype can be completely restored in the absence of PAR2 (protease-activated receptor 2) (Frateschi et al., 2011). During my thesis, I demonstrated that CAP1/Prss8 induces skin disease even if its catalytic triad is mutated. Additionally, I demonstrated an inhibitory effect of the serine protease-inhibitor nexin-1 (also called serpinE2, PN-1) on CAP1/Prss8, since nexin-1 negated the effects of both catalytically active and inactive CAP1/Prss8 over-expression. Indeed, CAP1/Prss8 and nexin-1 interact in vitro, but independent of the catalytic triad of CAP1/Prss8. These results demonstrate a novel mechanism of interaction between CAP1/Prss8 and nexin-1, and indicate that the catalytic triad of CAP1/Prss8 is dispensable for nexin-1 inhibition and PAR2 activation. These observations in vivo and in vitro could be helpful to specifically target drugs to treat ichthyoses-like skin diseases, like e.g. atopic dermatitis. - La peau est l'un des organes les plus importants du corps humain au regard de sa surface et de sa masse. Ses principales fonctions sont de nous protéger contre l'entrée de pathogènes et de former une barrière imperméable qui empêche la déshydratation. Ces fonctions sont principalement assurées par l'épiderme, la couche la plus superficielle de la peau, et garanties par plusieurs "acteurs", comme par exemple les sérine-protéases, les inhibiteurs de sérine- protéases ou les protéases cibles comme les récepteurs. Toute mutation ou altération de l'un de ces "acteurs" peut aboutir au déclanchement de maladies de la peau. Pour mieux comprendre les conséquences biologiques résultant d'une altération d'expression de CAP1/Prss8, une serine-protéase normalement exprimée au niveau de l'épiderme, nous avons généré des souris transgéniques surexprimant CAP1/Prss8 au niveau de la peau. Ces dernières présentent une peau squameuse, un épiderme hypertrophique, des processus inflammatoires et des prurits conséquents. Ces symptômes disparaissent si le gène du récepteur PAR2, qui régule l'activité des cellules de l'épiderme, est inactivé. Dans le but de vérifier si le phénotype observé chez les souris CAP1/Prss8 résulte de l'action du site catalytique de CAP1/Prss8, nous avons généré des souris CAP1/Prss8 chez lesquelles nous avons muté les trois acides aminés du site catalytique en alanine. Etonnement ces souris ont développé les mêmes problèmes de peau que les souris CAP1/Prss8, démontrant que l'effet de CAP1/Prss8, dans ce modèle animal, n'est pas lié à son site catalytique. Nous avons également montré in vivo, que la sérine-protéase nexin-1 (aussi appelée SERPINE2, PN-1) est capable d'exercer un effet inhibiteur sur CAP1/Prss8 indépendamment de l'activité du site catalytique de CAP1/Prss8. De plus, nous avons remarqué in vitro que CAP1/Prss8 et nexin-1 interagissent bien que la triade catalytique de CAP1/Prss8 soit enzymatiquement inactivée. Ces observations, in vivo et in vitro, pourraient être utilisées dans l'élaboration de médicaments contenant nexin-1, pour le traitement de pathologies de la peau telles l'ichthyose et la dermatite atopique.

L'accès des consommateurs à la justice: de la résolution extrajudiciaire des conflits de consommation à la procédure collective : étude de droit suisse et droit comparé

INTRODUCTION : 1. L'OBJET ET L'INTÉRÊT DE LA THÈSE : DES BARRIÈRES D'ACCÈS À LA JUSTICE L'accès à la justice est un droit fondamental garanti par les art. 29a Cst. et 6 CEDH. Il s'agit d'un droit social mis en place par l'avènement de l'Etat providence qui accorde à chacun le droit à ce qu'un tribunal connaisse de toute contestation relative à ses droits et obligations de caractère civil. Aussi a-t-il pour effet de rendre efficace la législation mise en place par un Etat. Ainsi dans le cas particulier du droit de la consommation, l'élaboration des règles de droit matériel ne suffirait pas à concrétiser la protection des consommateurs voulue par le constituant et le législateur fédéral si une voie d'accès à la justice n'était pas ouverte afin de permettre aux consommateurs dont les droits sont violés d'en obtenir réparation. Si le droit formel permet à chacun de poursuivre la réalisation de ses droits par la voie judiciaire, y compris pour les consommateurs, il n'en demeure pas moins que ces derniers, dans la pratique, rencontrent plusieurs obstacles qui, souvent, les découragent de faire valoir leurs droits en justice. En effet, les tribunaux, victimes de leur succès, ont de plus en plus de peine à faire face à la masse des litiges qui leur sont soumis. L'engorgement de l'institution judiciaire est responsable de longs délais avant qu'une affaire soit jugée. A cela s'ajoutent des problèmes d'ordre financier : le coût de la justice comprenant le coût de la consultation juridique et de la représentation, des frais de consultation d'experts qui, parfois, peuvent dépasser le montant même du litige, sans oublier le risque, pour le consommateur, de devoir assurer, en cas d'échec du procès, les frais de l'autre partie. Puis on trouve des barrières d'ordre psychologique liées à la complexité et au formalisme qui accompagnent certaines procédures judiciaires civiles. Enfin, il y a la situation très complexe du litige revêtant un caractère intercantonal ou international (litiges transfrontaliers). S'agissant de litiges de faible valeur litigieuse (petits litiges ou small claims en anglais), ces barrières prennent une importance telle que de nombreux consommateurs renoncent tout simplement à faire valoir leurs droits en justice et subissent parfois la violation de ceux-ci. La valeur limitée de l'enjeu économique du litige peut rendre la durée de la procédure judiciaire démesurée et son coût disproportionné. En ce qui concerne le coût de la justice, nous illustrons ce propos par l'exemple reproduit sous l'annexe I ci-dessous. Il est également bon de signaler une étude couvrant 15 Etats membres de l'Union européenne réalisée en 1995 par la Commission européenne selon laquelle " le coût moyen (frais de justice + frais d'avocat, hors TVA) d'un règlement judiciaire d'un litige intracommunautaire portant sur un montant de 2'000 écus s'élève, dans la meilleure des hypothèses pour la partie demanderesse, à un montant d'environ 2'500 écus ". Après avoir relevé l'importance de l'accès à la justice pour le consommateur et les différents obstacles qui se dressent sur son chemin, nous allons nous intéresser aux solutions proposées pour minimiser voire supprimer ces barrières. A cet égard, on se posera la question de savoir dans quelle mesure les moyens extrajudiciaires, tels que des institutions d'ombudsmans et des organismes paritaires existant dans certains secteurs de la consommation, peuvent constituer des alternatives efficaces à la saisine des tribunaux. Puis on se demandera de quelle manière il faut alléger les formalités de procédure afin de permettre aux consommateurs non assistés de mandataires professionnels de saisir la justice et par-là même de diminuer le coût lié à celle-ci. Enfin, vu les difficultés qu'affrontent les consommateurs agissant individuellement, la question de l'opportunité de procédures collectives sera abordée. Comme ces interrogations touchent de près ou de loin les alinéas 2 et 3 de l'art. 97 Cst. nous avons jugé opportun d'exposer à titre liminaire la genèse de cette disposition. De plus, comme celui qui entreprend de traiter l'accès des consommateurs à la justice se doit de commencer par définir ce que l'on entend par consommateur, nous aborderons les notions de consommateur et de litige de consommation avant d'entrer dans le vif de la matière.

Il voto ticinese sull'iniziativa 'contro l'immigrazione di massa' del 9 febbraio 2014

Riassunto Il presente studio verte sull'analisi del voto relativo all'iniziativa popolare 'contro l'immigrazione di massa' del 9 febbraio 2014. In particolare, l'analisi si concentra sul voto avvenuto nel Ticino, il cantone svizzero in cui l'iniziativa ha avuto maggiore sostegno. Lo studio si è avvalso di un'inchiesta d'opinione rappresentativa realizzata dall'Osservatorio della vita politica regionale dell'Università di Losanna presso 1.429 cittadini ticinesi nei giorni successivi allo scrutinio. Dopo una contestualizzazione del voto del 9 febbraio rispetto alla storia delle votazioni sui temi di politica estera e migratoria, l'analisi si è concentrata sulla partecipazione al voto. Il ricorso a tre modelli interpretativi (delle risorse, della competenza e della mobilitazione) ha permesso di mostrare come il voto del 9 febbraio sia caratterizzato in particolare modo dal senso del dovere, dall'interesse per la politica e dal legame di partito. L'analisi dell'orientamento di voto evidenzia l'influenza delle dimensioni economiche, politiche, identitarie, e soprattutto, alla stregua di altri voti nel passato recente di questo cantone, una forte tensione tra centro e periferia. Dall'analisi del voto del 9 febbraio emerge un forte timore che vede nel Ticino una 'doppia periferia', verso Berna e in relazione alla vicina Lombardia. Parole chiave: iniziativa popolare, partecipazione, orientamento di voto, centro-periferia. Résumé Cette étude porte sur l'analyse du vote sur l'initiative populaire 'contre l'immigration de masse' du 9 février 2014 et, plus précisément, sur le vote qui s'est déroulé au Tessin, canton suisse dans lequel l'initiative a obtenu le plus large soutien. L'étude a été menée à l'aide d'une enquête d'opinion représentative réalisée par l'Observatoire de la vie politique régionale de l'Université de Lausanne auprès de 1.429 citoyens tessinois dans les jours suivant le scrutin. Après une contextualisation du vote du 9 février par rapport à l'histoire des votations sur les thèmes de la politique étrangère et de l'immigration, l'analyse a porté sur la participation au vote. À ce propos, l'utilisation de trois modèles explicatifs (des ressources, de la compétence et de la mobilisation) a permis de dévoiler que le vote a été caractérisé plus particulièrement par le sens du devoir (habitus du vote), par l'intérêt pour la politique et par le lien avec un parti. L'analyse de l'orientation du vote montre l'influence des aspects économiques, politiques et identitaire ainsi que, à l'instar d'autres votations récemment passées dans le canton italophone, des raisons qui mettent en évidence une vision contrastée du Tessin et notamment le risque de devenir une 'double périphérie' par rapport à Berne et à la Lombardie. Mots-clés: initiative populaire, participation, choix du vote, centre-périphérie. Zusammenfassung Die vorliegende Studie analysiert das Abstimmungsverhalten anlässlich der eidgenössischen Volksinitiative 'Gegen Masseneinwanderung' vom 9. Februar 2014. Die Analyse beschränkt sich auf die Abstimmung im Kanton Tessin, wo die Initiative am stärksten unterstützt wurde. Die Studie wurde vom Observatorium des regionalen politischen Lebens der Universität Lausanne durchgeführt und basiert auf einer repräsentativen Umfrage, bei welcher 1429 Bürger des Kantons Tessin in den Tagen nach der Abstimmung teilnahmen. Zunächst wird die Abstimmung vom 9. Februar in Bezug auf die Geschichte verschiedener anderer Abstimmungen zum Thema Aussen- und Immigrationspolitik kontextualisiert. Die Analyse analysiert dann als erstes die Wahlbeteiligung: Der Gebrauch von drei Erklärungsmodellen (Ressourcen, Kompetenz und Mobilisierung) zeigt auf, dass der Entscheid, an der Abstimmung vom 9. Februar überhaupt teilzunehmen, vor allem von Pflichtbewusstsein, politischem Interesse und Parteibindung geprägt war. Das Abstimmungsverhalten selber war dann von ökonomischen und politischen Faktoren, von der eigenen Identität sowie insbesondere - und wie auch schon andere Abstimmungen in der jüngsten Vergangenheit des italienisch-sprechenden Kantons -von einer grossen Angst geprägt, dass das Tessin eine 'doppelte Peripherie' zwischen Bern und der Lombardei werden könnte. Stichwörter: Volksinitiative, Teilnahme, Abstimmungsverhalten, Zentrum-Peripherie Abstract This study focuses on the analysis of the federal vote on the popular initiative 'against mass immigration' of 9 February 2014. More precisely, the analysis focuses on the vote that took place in Ticino, the Swiss canton in which the popular initiative has received the widest support. The study was carried out by the Research Observatory for Regional Politics at the University of Lausanne using a representative survey among 1.429 citizens of Ticino during the days following the vote. After a contextualization of the vote of 9 February with respect to the history of referenda about foreign policy and immigration issues, the analysis first discusses voter turnout. In this regard, the use of three explanatory models (resources, expertise and mobilisation) reveals that participation in the vote of 9 February was especially characterized by one's sense of duty, political interest, and links with a political party. The decision how to vote was then influenced by economic, political and identity factors as well as - like other votes in the recent past in the Italian-speaking canton - the particular fear that Ticino would become a 'double periphery' vis-à-vis both Berne and Lombardy. Keywords: popular initiative, participation, vote, centre-periphery.

Role of Staphylococcus aureus surface proteins in experimental endocarditis

Résumé Le staphylocoque doré est un pathogène responsable d'une grande variété de maladies chez l'être humain. Il est extrêmement bien équipé de facteurs de virulence, dont les adhésines. Jusqu'à présent, 21 protéines liant des composants de tissus de l'hôte ("microbial surface components reacting with adherence matrix molecules, MSCRAMM") ont été identifiées, par exemple le "clumping factor" A (CIfA) ou la "fibronectin-binding protein" A (FnBPA). Néanmoins, pour la plupart de ces protéines, leur rôle dans la pathogénie des infections à staphylocoque doré reste à être élucidé. Le but de cette thèse est de contribuer à ce processus. Premièrement, les "MSCRAMM" CIfA, CIfB, FnBPA, FnBPB, Cna, SpA, Pls, SdrC, SdrD, SdrE, SasD, SasE, SasF, SasG, Sasl, SasJ et SasK ont été exprimés dans une bactérie substitut, Lactococcus lactis, et testés pour leurs propriétés adhésives et leur pathogénicité dans un modèle d'endocardite expérimentale (voir chapitre 1). Cette technique a préalablement été utilisée avec succès et a l'avantage d'éviter le contexte complexe des redondances et systèmes de régulations propres au staphylocoque doré. Les résultats montrent que, de tous les facteurs de virulence testés, seuls CIfA et FnBPA sont d'importance primordiale dans le développement d'endocardite expérimentale. En ce qui concerne l'internalisation dans les cellules endothéliales, seulement FnPBA et FnBPB en sont capables. En outre, l'adhérence à chacun des ligands testés (fibrinogène, fibronectine, kératine, élastine, collagène, et les caillots de fibrine et plaquettes) est très spécifique et est médiée par une ou plusieures adhésines provenant du staphylocoque doré. Par conséquence, ces protéines pourraient représenter des cibles potentielles pour de futures thérapies anti-adhésives contre le staphylocoque doré. Deuxièmement, l'expression des facteurs de virulence décrits dans le chapitre 1 par les souches recombinantes de lactocoques a été vérifiée par une nouvelle méthode utilisant la spectrométrie de masse (voir chapitre 2). L'expression de toutes ces protéines par les souches recombinantes a pu être confirmée. Cette méthode pourrait être de grande valeur dans la vérification de la présence de protéines quelconques dans toutes sortes d'applications. Troisièmement, deux facteurs de virulence du staphylocoque, CIfA et une forme tronquée de FnBPA, ont été exprimés de façon simultanée dans une souche recombinante de lactocoque (voir chapitre 3}. Contrairement à une souche exprimant la FnBPA entière, une souche exprimant la forme tronquée de FnPBA, qui ne contient plus le domaine capable de lier le fibrinogène, perd complètement sa capacité d'infecter dans le modèle d'endocardite expérimentale. Par contre, il est montré que, en cas de complémentation de la forme tronquée de FnPBA avec le domaine de liaison au fibrinogène de CIfA dans la souche double recombinante, le phénotype intégral de FnBPA est récupéré. En conséquence, les facteurs de virulence sont capables de coopérer dans le but de la pathogénie des infections à staphylocoque doré. Summary Staphylococcus aureus is a human pathogen causing a wide variety of disease. It is extremely well equipped with both secreted and surface-attached virulence factors, which can act as adhesins to host tissues. In total, twenty-one microbial surface components reacting with adherence matrix molecules (MSCRAMMs) have been identified, so far. These include well-characterized adhesins such as clumping factor A (CIfA) or fibronectin-binding protein A (FnBPA). However, for most of them their potential role in the pathogenesis of staphylococcal infections remains to be elucidated. This has been attempted in this thesis work. Firstly, the staphylococcal MSCRAMMs CIfA, CIfB, FnBPA, FnBPB, Cna, SpA, Pls, SdrC, SdrD, SdrE, SasD, SasE, SasF, SasG, Sasl, SasJ, and SasK have been expressed in a surrogate bacterium, Lactococcus lactis, and tested for their in vitro adherence properties and their pathogenicity in the rat model of experimental endocarditis (see chapter 1). This model has successfully been used previously, and has the advantage of bypassing the complex S. aureus background of redundancies and differential regulation. Here, it is shown that of the seventeen tested potential virulence factors, only CIfA and FnBPA are critical for the pathogenesis of experimental endocarditis in rats, while internalization into bovine endothelial cells is mediated exclusively by FnBPA and FnBPB. In addition, the adherence to specific host ligands (fibrinogen, fibronectin, keratin, elastin, collagen, and fibrin-platelet clots) is highly specific and mediated by one or few staphylococcal adhesins, respectively. Thus, these surface proteins may represent potential targets for an anti-adhesive strategy against S. aureus infections. Secondly, the expression of the staphylococcal proteins by L. lactis recombinants described in chapter 1 was tested by a novel method using mass spectrometry (see chapter 2). The expression of all the staphylococcal proteins by the respective recombinant lactococcal strain could be confirmed. This method may prove to be of great value in the confirmation of the presence of any given protein in various experimental settings. Thirdly, two staphylococcal virulence factors, CIfA and a truncated form of FnBPA, were expressed simultaneously in one recombinant lactococcal strain (see chapter 3). In contrast to a recombinant strain expressing full-length FnPBA, a recombinant strain expressing a truncated FnPBA, lacking the domain capable of binding fibrinogen, completely lost infectivity in experimental endocarditis. However, it is shown that the complementation of the truncated form of FnBPA with the fibrinogenbinding domain of CIfA in a double recombinant strain results in the recovery of the complete phenotype of full-length FnBPA. Thus, virulence factors can cooperate in the pathogenesis of staphylococcal infections.