Conformational Regulation of alpha2beta1 Integrin in Ligand Binding

Integrins are heterodimeric cell adhesion receptors involved in cell-cell and cell-extracellular matrix (ECM) interactions. They transmit bidirectional signals across the cell membrane. This results in a wide range of biological events from cell differentiation to apoptosis. alpha2beta1 integrin is an abundant collagen receptor expressed on the surface of several cell types. In addition to ECM ligands, alpha2beta1 integrins are bound by echovirus 1 (EV1) which uses alpha2beta1 as a receptor to initiate its life cycle in the infected cell. The aim of this thesis project was to provide further insight into the mechanisms of alpha2beta1 integrin ligand recognition and receptor activation. Collagen fibrils are the principal tensile elements of the ECM. Yet, the interaction of alpha2beta1 integrin with the fibrillar form of collagen I has received relatively little attention. This research focused on the ability of alpha2beta1 integrin to act as a receptor for type I collagen fibrils. Also the molecular requirements of the EV1 interaction with alpha2beta1 were studied. Conventionally, ligand binding has been suggested to require integrin activation and the binding may further trigger integrin signalling. Another main objective of this study was to elucidate both the inside-out and outside-in signalling mechanisms of alpha2beta1 integrin in adherent cells. The results indicated that alpha2beta1 integrin is the principal integrin-type collagen receptor for type I collagen fibrils, and alpha2beta1 may participate in the regulation of pericellular collagen fibrillogenesis. Furthermore, alpha2beta1 integrin inside-out activation appeared to be synergistically regulated by integrin clustering and conformational activation. The triggering of alpha2beta1 integrin outside-in signalling, however, was shown to require both conformational changes and clustering. In contrast to ECM ligands, EV1 appeared to take advantage of the bent, inactive form of alpha2beta1 integrin in initiating its life cycle in the cell. This research together with other recent studies, has shed light on the molecular mechanisms of integrin activation. It is becoming evident that large ligands are able to bind to the bent form of integrin, which has been previously considered to be physiologically inactive. Consequently, our understanding of the conformational modulation of integrins upon activation is changing.

Tavaraliikenteen ulkoiset kustannukset Suomessa

Nykyään EU:lta tulee direktiivejä, joiden lähtökohta on luoda vihreämpi ja vähemmän vahinkoa yhteiskunnalle tuottava tavaraliikennekulttuuri. Näitä näkökohtia ovat ilmastonmuutos, pakokaasupäästöt, ruuhkat, melu ja onnettomuudet. EU:n julkaisemassa Valkosessa kirjassa tuotiin esille näitä ongelmakohtia eli ulkoisia vaikutuksia. Nykyään liikenneinfrastruktuurien hankearvioinneissa on käytössä Liikenne- ja Viestintäministeriön ohje ja sisävesien osalta Merenkulkulaitoksen tuottama ohje. Nämä ohjeet eivät kuitenkaan ole nykypäivän tutkimuksien perusteella oikein hinnoiteltuja. EU:ssa on päätetty, että kuljetuksien osalta tulisi myös ottaa huomioon ulkoiset kustannukset, joten tässä työssä paneudutaan näihin ulkoisiin vaikutuksiin ja kustannuksiin Suomessa. Tässä työssä käydään läpi tieliikenteen, rautatieliikenteen ja sisävesiliikenteen ulkoisia kustannuksia ja vertaillaan saatuja tuloksia eri liikennevälineiden kesken. Työssä käsitellään ulkoisia kustannuksia Suomen kohdalta ja käytetään laskennassa nykytutkimuksia ja kustannuksia. Saatujen tulosten perusteella voidaan arvioida eri liikennemuotojen ulkoisia kustannuksia ja tuloksia voidaan käyttää hankearvioinneissa hankkeiden taloudellisuutta tutkittaessa.

Hyödyllistä tietoa tietokirjailijoille

Kirjallisuusarvostelu

Mallallekin poroja?

Kirjallisuusarvostelu

Ympäristöyhteiskuntateorian moninainen olemus

Kirjallisuusarvostelu

Centralized Motion Control of a Linear Tooth Belt Drive: Analysis of the Performance and Limitations

A centralized robust position control for an electrical driven tooth belt drive is designed in this doctoral thesis. Both a cascaded control structure and a PID based position controller are discussed. The performance and the limitations of the system are analyzed and design principles for the mechanical structure and the control design are given. These design principles are also suitable for most of the motion control applications, where mechanical resonance frequencies and control loop delays are present. One of the major challenges in the design of a controller for machinery applications is that the values of the parameters in the system model (parameter uncertainty) or the system model it self (non-parametric uncertainty) are seldom known accurately in advance. In this thesis a systematic analysis of the parameter uncertainty of the linear tooth beltdrive model is presented and the effect of the variation of a single parameter on the performance of the total system is shown. The total variation of the model parameters is taken into account in the control design phase using a Quantitative Feedback Theory (QFT). The thesis also introduces a new method to analyze reference feedforward controllers applying the QFT. The performance of the designed controllers is verified by experimentalmeasurements. The measurements confirm the control design principles that are given in this thesis.

Löyhästä vaaliorganisaatiosta kiinteäksi puoluejärjestöksi. Kansallisen Kokoomuksen järjestötoiminta ja vaalikampanjat vuosina 1944-1979

Tämän poliittisen historian tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, mikä oli Kansallisen Kokoomuksen järjestötoiminnan ja siitä ponnistavan vaalityön kehitys sotien jälkeisinä vuosina 1944 - 1979. Aineiston perusteella kiteytyi keskeiseksi pitkäksi linjaksi alkutilanteen varsin heikon ja väljän vaaliorganisaation kehittyminen vähitellen tiukasti johdetuksi, politiikkaa kaikilla tasoilla tekeväksi puolueeksi. Kokoomuksen jäsenmäärä kohosi nopeasti vuosina 1946 - 1948 noin 14.000 jäsenen määrästä yli 50.000 jäseneen. Puolueen keskustoimistoon palkattiin nopeasti lisää resursseja, ja vaalityön ote oli yllättävänkin ammattimainen jo vuoden 1948 eduskuntavaaleissa. Jäsenmäärä saavutti huippunsa jo 1960-luvulla, kun koko puolueyhteisöön kuului yli 90.000 jäsentä. Jäsentilastoissa oli kuitenkin koko ajan puutteita, mikä johtui monista tekijöistä. Yksi tärkeimpiä oli kokoomuksen sääntömuutos vuoden 1951 alusta lukien, minkä mukaan sama henkilö saattoi olla jäsenenä sekä emopuolueessa että nais- tai nuorisojärjestössä, ts. kyseessä oli ns. kaksoisjäsenyys. Tilastoinnin ongelmia oli myös käytännössä lähtien perusyhdistyksistä: jäsenmaksuvelvoitteen laiminlyöneitä ei niin vain erotettu jäsenyydestä, tilannetta saatettiin katsoa ”läpi käsien” useita vuosiakin. Näin koko jäsentilasto vuoti monella tavalla, eikä tilanne paljon parantunut, vaikka puoluetoimisto 1970-luvun alusta lähtien pyrkikin tarttumaan ongelmiin mm. kaksoisjäsenyyden poistamisella. Puolueella oli jäsentilasto-ongelmien lisäksi kaksi muuta järjestötoiminnan kehittämistä vaikeuttavaa tekijää. Näistä ensimmäinen oli ainainen rahapula, joka johtui ennen kaikkea kokoomuslaisen perusjäsenistön perin nihkeästä suhtautumisesta jäsenmaksujen maksamiseen. Vasta 1960-luvun puoluetuen myötä taloudellinen tilanne parani jossain määrin, mutta kun samaan aikaan puolueen keskustoimiston henkilökunnan määrää lisättiin voimakkaasti, ei velkakierteestä päästy kokonaan eroon. Taloudelliset ongelmat näkyivät kaikilla tasoilla. Puolueen kehittämistä vaikeuttivat myös kokoomuslaisen asennoituminen ns. politiikan tekoon sekä toisaalta järjestötoimintaan osallistumiseen. Vaikka oltiinkin puolueen jäseniä, vielä 1960-luvulla katsottiin, että tämä ei ole ”politiikkaa”, vaan osallistumista järjestötoimintaan, joka myös oli heikkoa. ”Epäpoliittinen” suhtautuminen näkyi ennen kaikkea puolueen tunnusten käytössä vaaleissa. Vasta 1970-luvulla keskustoimisto sai läpi sen, että ehdokkaiden oli pakko allekirjoittaa ehdokassitoumus, joka ei sallinut enää sooloilua. Erityisen tiukasti ehdokassitoumusta vahdittiin vuoden 1978 presidentin valitsijamiesvaaleissa, jolloin myös kokoomus oli UKK-rintamassa. Kokoomus puoluejärjestönä ei sen sijaan koko tutkimuskaudella kehittynyt laajaksi joukkopuolueeksi, vaikka puolueen johto sitä tavoittelikin sitä pitkään. Tutkimuksessa käytetyn Myllyn teoreettisen viitekehyksen mukaan kokoomuksessa olikin 1970-luvulle saakka kulttuurisina malleina kitsaus jäsenmaksujen maksamiseen, heikko osallistuminen järjestötoimintaan sekä ”epäpoliittinen” asennoituminen. Näiden lisäksi tärkeä malli oli kommunismin vastustaminen, joka muuttui edellä mainitulla vuosikymmenellä sosialismin vastustamiseksi. Kokoomuksen järjestötoimintaan tuli 1970-luvulla mukaan ”uloin kehä”, mikä tarkoitti mm. sivistys-ja raittiusjärjestöjen perustamista ja niiden liittämistä puolueyhteisöön, sekä viimein menemistä mukaan ay-toimintaan ja erityisesti kuntapolitiikkaan kaikilla tasoilla. Puolueen kampanjointi vaaleissa kehittyi puoluejärjestön kasvun myötä vaaleista toiseen. Aineiston perusteella voidaan sanoa, että jo vuoden 1951 eduskuntavaaleista lähtien yleistyi ehdokkaiden oma kampanjointi sanomalehdistössä. Luonnollisesti samalla kampanjoinnin kustannukset kasvoivat. 1970-luvulla otettiin käyttöön ehdokkaiden henkilökohtaiset tukiryhmät, jotka olivat huomattavasti laajempia kuin vanha tukimiesorganisaatio. Puolueen äänimäärä kasvoi 1940-ja 50-lukujen vaalien noin 300.000 äänestäjästä 1970-luvun yli 500.000 äänestäjään. Vain vuoden 1966 vaaleissa tuli roima tappio varsinkin sosialidemokraattien rynnistäessä voimakkaasti yleisen vasemmistoaallon myötä. Jo vuoden 1970 ns. ”nuorisovaalit” olivatkin sitten taas kokoomukselle menestys. Tämä ei kuitenkaan johtanut pääsyyn maan hallituksiin, mikä johtui monista tekijöistä: Neuvostoliitosta, presidentti Kekkosesta ja muista puolueista. Tutkimuksessa tarkastelun kohteena olleet kokoomuksen äänenkannattajat, Aamulehti, Uusi Suomi, Karjalainen ja Nykypäivä, olivat selvästi kokoomuksen vaalikampanjointia tukemassa, yhtä hyvin pääkirjoituksissa, pakinoissa, artikkeleissa kuin itse vaalimainonnan osalta. Uuden Suomen tekstiaineisto kuitenkin muuttui lehden uuden riippumattoman aseman myötä vuodesta 1976 lähtien. Myllyn teorian ohella tutkimuksessa käytettiin viitekehyksenä johtopäätösosassa Panebiancon organisaatioiden institutionalisoitumisteoriaa. Aineiston mukaan voitiin todeta, että Kansallisen Kokoomuksen kehitys noudatti monilta osin viimeksi mainittua käsitteistöä.

The Cellular Oxygen Sensor PHD2 in Cancer Growth

Adequate supply of oxygen is essential for the survival of multicellular organisms. However, in several conditions the supply of oxygen can be disturbed and the tissue oxygenation is compromised. This condition is termed hypoxia. Oxygen homeostasis is maintained by the regulation of both the use and delivery of oxygen through complex, sensitive and cell-type specific transcriptional responses to hypoxia. This is mainly achieved by one master regulator, a transcription factor called hypoxiainducible factor 1 (HIF-1). The amount of HIF-1 is under tight oxygen-dependent control by a family of oxygen-dependent prolyl hydroxylase domain proteins (PHDs) that function as the cellular oxygen sensors. Three family members (PHD1-3) are known to regulate HIF of which the PHD2 isoform is thought to be the main regulator of HIF-1. The supply of oxygen can be disturbed in pathophysiological conditions, such as ischemic disorders and cancer. Cancer cells in the hypoxic parts of the tumors exploit the ability of HIF-1 to turn on the mechanisms for their survival, resistance to treatment, and escape from the oxygen- and nutrient-deprived environment. In this study, the expression and regulation of PHD2 were studied in normal and cancerous tissues, and its significance in tumor growth. The results show that the expression of PHD2 is induced in hypoxic cells. It is overexpressed in head and neck squamous cell carcinomas and colon adenocarcinomas. Although PHD2 normally resides in the cytoplasm, nuclear translocation of PHD2 was also seen in a subset of tumor cells. Together with the overexpression, the nuclear localization correlated with the aggressiveness of the tumors. The nuclear localization of PHD2 caused an increase in the anchorage-independent growth of cancer cells. This study provides information on the role of PHD2, the main regulator of HIF expression, in cancer progression. This knowledge may prove to be valuable in targeting the HIF pathway in cancer treatment.

Kolme kontrastia

Soitinnus: viulu, huilu, klarinetti, sello, piano.

Julius Meier-Graefe kaksissa kansissa

Kirjallisuusarvostelu

Elämyksellinen kirjastonkäytön opetus : kirjastoseikkailu Suvilahden lähikirjastossa

Abstrakti