Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial

BACKGROUND Long-term hormone therapy has been the standard of care for advanced prostate cancer since the 1940s. STAMPEDE is a randomised controlled trial using a multiarm, multistage platform design. It recruits men with high-risk, locally advanced, metastatic or recurrent prostate cancer who are starting first-line long-term hormone therapy. We report primary survival results for three research comparisons testing the addition of zoledronic acid, docetaxel, or their combination to standard of care versus standard of care alone. METHODS Standard of care was hormone therapy for at least 2 years; radiotherapy was encouraged for men with N0M0 disease to November, 2011, then mandated; radiotherapy was optional for men with node-positive non-metastatic (N+M0) disease. Stratified randomisation (via minimisation) allocated men 2:1:1:1 to standard of care only (SOC-only; control), standard of care plus zoledronic acid (SOC + ZA), standard of care plus docetaxel (SOC + Doc), or standard of care with both zoledronic acid and docetaxel (SOC + ZA + Doc). Zoledronic acid (4 mg) was given for six 3-weekly cycles, then 4-weekly until 2 years, and docetaxel (75 mg/m(2)) for six 3-weekly cycles with prednisolone 10 mg daily. There was no blinding to treatment allocation. The primary outcome measure was overall survival. Pairwise comparisons of research versus control had 90% power at 2·5% one-sided α for hazard ratio (HR) 0·75, requiring roughly 400 control arm deaths. Statistical analyses were undertaken with standard log-rank-type methods for time-to-event data, with hazard ratios (HRs) and 95% CIs derived from adjusted Cox models. This trial is registered at ClinicalTrials.gov (NCT00268476) and ControlledTrials.com (ISRCTN78818544). FINDINGS 2962 men were randomly assigned to four groups between Oct 5, 2005, and March 31, 2013. Median age was 65 years (IQR 60-71). 1817 (61%) men had M+ disease, 448 (15%) had N+/X M0, and 697 (24%) had N0M0. 165 (6%) men were previously treated with local therapy, and median prostate-specific antigen was 65 ng/mL (IQR 23-184). Median follow-up was 43 months (IQR 30-60). There were 415 deaths in the control group (347 [84%] prostate cancer). Median overall survival was 71 months (IQR 32 to not reached) for SOC-only, not reached (32 to not reached) for SOC + ZA (HR 0·94, 95% CI 0·79-1·11; p=0·450), 81 months (41 to not reached) for SOC + Doc (0·78, 0·66-0·93; p=0·006), and 76 months (39 to not reached) for SOC + ZA + Doc (0·82, 0·69-0·97; p=0·022). There was no evidence of heterogeneity in treatment effect (for any of the treatments) across prespecified subsets. Grade 3-5 adverse events were reported for 399 (32%) patients receiving SOC, 197 (32%) receiving SOC + ZA, 288 (52%) receiving SOC + Doc, and 269 (52%) receiving SOC + ZA + Doc. INTERPRETATION Zoledronic acid showed no evidence of survival improvement and should not be part of standard of care for this population. Docetaxel chemotherapy, given at the time of long-term hormone therapy initiation, showed evidence of improved survival accompanied by an increase in adverse events. Docetaxel treatment should become part of standard of care for adequately fit men commencing long-term hormone therapy. FUNDING Cancer Research UK, Medical Research Council, Novartis, Sanofi-Aventis, Pfizer, Janssen, Astellas, NIHR Clinical Research Network, Swiss Group for Clinical Cancer Research.

Long-term ticagrelor monotherapy versus standard dual antiplatelet therapy followed by aspirin monotherapy in patients undergoing biolimus-eluting stent implantation: rationale and design of the GLOBAL LEADERS trial

AIMS The GLOBAL LEADERS trial is a superiority study in patients undergoing percutaneous coronary intervention, with a uniform use of Biolimus A9-eluting stents (BES) and bivalirudin. GLOBAL LEADERS was designed to assess whether a 24-month antithrombotic regimen with ticagrelor and one month of acetylsalicylic acid (ASA), compared to conventional dual antiplatelet therapy (DAPT), improves outcomes. METHODS AND RESULTS Patients (n >16,000) are randomised (1:1 ratio) to ticagrelor 90 mg twice daily for 24 months plus ASA ≤100 mg for one month versus DAPT with either ticagrelor (acute coronary syndrome) or clopidogrel (stable coronary artery disease) for 12 months plus ASA ≤100 mg for 24 months. The primary outcome is a composite of all-cause mortality or non-fatal, new Q-wave myocardial infarction at 24 months. The key safety endpoint is investigator-reported class 3 or 5 bleeding according to the Bleeding Academic Research Consortium (BARC) definitions. Sensitivity analysis will be carried out to explore potential differences in outcome across geographic regions and according to specific angiographic and clinical risk estimates. CONCLUSIONS The GLOBAL LEADERS trial aims to assess the role of ticagrelor as a single antiplatelet agent after a short course of DAPT for the long-term prevention of cardiac adverse events, across a wide spectrum of patients, following BES implantation.

Design of long-term animal bioassay for low-dose extrapolation using a multistage model

Conventional designs of animal bioassays allocate the same number of animals into control and dose groups to explore the spontaneous and induced tumor incidence rates, respectively. The purpose of such bioassays are (a) to determine whether or not the substance exhibits carcinogenic properties, and (b) if so, to estimate the human response at relatively low doses. In this study, it has been found that the optimal allocation to the experimental groups which, in some sense, minimize the error of the estimated response for low dose extrapolation is associated with the dose level and tumor risk. The number of dose levels has been investigated at the affordable experimental cost. The pattern of the administered dose, 1 MTD, 1/2 MTD, 1/4 MTD,....., etc. plus control, gives the most reasonable arrangement for the low dose extrapolation purpose. The arrangement of five dose groups may make the highest dose trivial. A four-dose design can circumvent this problem and has also one degree of freedom for testing the goodness-of-fit of the response model.^ An example using the data on liver tumors induced in mice in a lifetime study of feeding dieldrin (Walker et al., 1973) is implemented with the methodology. The results are compared with conclusions drawn from other studies. ^

Simultaneous induction of NKG2D and NKG2D ligand for promoting immune surveillance by IL-12 plus doxorubicin treatment

NKG2D (natural killer group 2, member D) and its ligands interaction in tumor microenvironment directs tumor infiltrating immune cells to recognize tumor cells, stimulate cytotoxic effector immune cells, and therefore eradicate tumor cells. IL-12, a cytokine produced by antigen presenting cells, has remarkable antitumor effect by activating innate and adaptive immunity. Doxorubicin, a commonly used chemotherapeutic agent also boosts the host antitumor immune response to cause tumor cell death. Our previous publication suggests that IL-12 plus doxorubicin enhances NKG2D function-dependent inhibition of tumor progression and promotes CD8+T cells infiltrating into tumors. The purpose of this study is to determine the underlying mechanism. Our study reveals a novel function of doxorubicin, which is to augment IL-12–induced NKG2D expression in CD8+T cells but not in NK or CD4+T cells. This observation was further validated by NK and CD8+T cell-depletion studies, in which only depletion of CD8+T cells abolished the expression of NKG2D in lymphocytes. The induced NKG2D expression in CD8+T cells is tightly associated with tumor-specific localization of CD8+T cells and improved antitumor efficacy. The IL-12 plus doxorubicin treatment-induced antitumor efficacy is also due to NKG2D ligand Rae-1 induction in tumors. Rae-1 induction in tumors is a long term effect in multiple tumor models, but not in normal tissues. A novel CD8+T cell direct contact dependent mechanism accounts for Rae-1 induction in vivo and in vitro, and CD80 is the receptor through which CD8+T cells interplay with tumor cells to upregulate Rae-1 on tumor cells. In summary, increased NKG2D expression in CD8+T cells in response to IL-12 plus doxorubicin was closely associated with tumor-specific localization of CD8+T cells and greater antitumor efficacy of the combined regimen than either agent alone. NKG2D ligand Rae-1 induction is triggered by the interaction of CD80 on tumor cells with tumor infiltrating CD+8 T cells.

Potent, protective anti-HIV immune responses generated by bimodal HIV envelope DNA plus protein vaccination

It is generally thought that an effective vaccine to prevent HIV-1 infection should elicit both strong neutralizing antibody and cytotoxic T lymphocyte responses. We recently demonstrated that potent, boostable, long-lived HIV-1 envelope (Env)-specific cytotoxic T lymphocyte responses can be elicited in rhesus monkeys using plasmid-encoded HIV-1 env DNA as the immunogen. In the present study, we show that the addition of HIV-1 Env protein to this regimen as a boosting immunogen generates a high titer neutralizing antibody response in this nonhuman primate species. Moreover, we demonstrate in a pilot study that immunization with HIV-1 env DNA (multiple doses) followed by a final immunization with HIV-1 env DNA plus HIV-1 Env protein (env gene from HXBc2 clone of HIV IIIB; Env protein from parental HIV IIIB) completely protects monkeys from infection after i.v. challenge with a chimeric virus expressing HIV-1 env (HXBc2) on a simian immmunodeficiency virusmac backbone (SHIV-HXBc2). The potent immunity and protection seen in these pilot experiments suggest that a DNA prime/DNA plus protein boost regimen warrants active investigation as a vaccine strategy to prevent HIV-1 infection.

Histoire générale des voyages, ou, Nouvelle collection de toutes les relations de voyages par mer et par terre, qui ont été publiées jusqu'à présent dans les différentes langues de toutes les nations connues : ce qui'il y a de plus remarquable, de plus utile et de mieux averé dans les pays ou les voyageurs ont penetré, avec les moeurs des habitans, la religion, les usages, arts, sciences, commerce, manufactures, &c, pour former un systême complet d'histoire & de géographie moderne, qui représente l'état actuel de toutes les nations : enrichi de cartes géographiques et de figures; Tome septiéme.

Contiene: Premiere partie, Livre cinquiéme, Voyages en différentes parties de l'Afrique & dans les isles adjacentes, avec la description des pays & des habitants. - Premiere partie, Livre sixiéme, Voyages au long de la cote occidentale d'Afrique, depuis le Cap Blanco jusqu'à Sierra Leona, contenant la description de plusieus pays & de leurs habitants. [Incluye los relatos de: Roberts en 1721-24 a Cabo Verde, Jannequin en 1637 a Libya, Senegal y rio Niger y Brue en 1697 a la costa occidental de Africa]

Histoire générale des voyages, ou, Nouvelle collection de toutes les relations de voyages par mer et par terre, qui ont été publiées jusqu'à présent dans les différentes langues de toutes les nations connues : ce qui'il y a de plus remarquable, de plus utile et de mieux averé dans les pays ou les voyageurs ont penetré, avec les moeurs des habitans, la religion, les usages, arts, sciences, commerce, manufactures, &c, pour former un systême complet d'histoire & de géographie moderne, qui représente l'état actuel de toutes les nations : enrichi de cartes géographiques et de figures; Tome huitiéme.

Premiere partie, Livre sixiéme, Voyages au long de la cote occidentale d'Afrique, depuis le Cap Blanco jusqu'à Sierra Leona, contenant la description de plusieus pays & de leurs habitants. - Table des chapitres & paragraphes contenus dans [volumes V, VI, VII, VIII]. - Avis au relier, pour placer les cartes géographiques... les figures. - [Viajes de Brue desde 1697 a 1715].

Histoire générale des voyages, ou, Nouvelle collection de toutes les relations de voyages par mer et par terre, qui ont été publiées jusqu'à présent dans les différentes langues de toutes les nations connues : ce qui'il y a de plus remarquable, de plus utile et de mieux averé dans les pays ou les voyageurs ont penetré, avec les moeurs des habitans, la religion, les usages, arts, sciences, commerce, manufactures, &c, pour former un systême complet d'histoire & de géographie moderne, qui représente l'état actuel de toutes les nations : enrichi de cartes géographiques et de figures; Tome neuviéme.

Advertissement p.i-vj. - Lettre de M. Bellin...a M.l'abbé Prevost p. vij-xij. - Approbation p.xij. - Premiere partie, Livre septiéme, Voyages au long de la cote occidentale d'Afrique, depuis le Cap Blanco jusqu'à Sierra Leona, contenant l'établissement du commerce des anglois sur la riviere de Gambra, vulgairemente la Gambie. - [Se incluyen los relatos de: Jobson en 1620-21, Stibbs en 1723-24, Moore en 1730-35, Job Ben Salomon en 1731-35, Broek en 1605, Le Maire (a las Canarias y otros sitios) en 1682; observaciones sobre los Jalofs, Foulis y Mandingos].

Histoire générale des voyages, ou, Nouvelle collection de toutes les relations de voyages par mer et par terre, qui ont été publiées jusqu'à présent dans les différentes langues de toutes les nations connues : ce qui'il y a de plus remarquable, de plus utile et de mieux averé dans les pays ou les voyageurs ont penetré, avec les moeurs des habitans, la religion, les usages, arts, sciences, commerce, manufactures, &c, pour former un systême complet d'histoire & de géographie moderne, qui représente l'état actuel de toutes les nations : enrichi de cartes géographiques et de figures; Tome dixiéme.

Premiere partie, Livre septiéme, Voyages au long de la cote occidentale d'Afrique, depuis le Cap Blanco jusqu'à Sierra Leona, contenant l'établissement du commerce des anglois sur la riviere de Gambra, vulgairemente la Gambie. - [Se incluyen, entre otros, los relatos sobre Sierra Leona de Finch en 1607, Villault en 1666, Barbot en 1678 y Atkins en 1678 y 1721].

Pressure ulcers and nutritional deficits in elderly long-term care patients: Effects of a comprehensive nutritional program on pressure ulcer healing, length of hospital stay and charges to patients

The elderly are at the highest risk of developing pressure ulcers that result in prolonged hospitalization, high health care costs, increased mortality, and decreased quality of life. The burden of pressure ulcers will intensify because of a rapidly increasing elderly population in the United States (US). Poor nutrition is a major predictor of pressure ulcer formation. The purpose of this study was to examine the effects of a comprehensive, interdisciplinary nutritional protocol on: (1) pressure ulcer wound healing (2) length of hospital stays, and (3) charges for pressure ulcer management. Using a pre-intervention/post intervention quasi-experimental design the study sample was composed of 100 patients 60 years or older, admitted with or acquiring a pressure ulcer. A pre-intervention group (n= 50) received routine pressure ulcer care (standard diet, dressing changes, and equipment). A post-intervention group received routine care plus an interdisciplinary nutrition intervention (physical therapy, speech therapy, occupational therapy, added protein and calories to the diet). Research questions were analyzed using descriptive statistics, frequencies, Chi-Square Tests, and T-tests. Findings indicated that the comprehensive, interdisciplinary nutritional protocol had a significant effect on the rate of wound healing in Week3 and Week4, total hospital length of stay (pre-intervention M= 43.2 days, SD=31.70 versus M=31.77, SID-12.02 post-intervention), and pressure ulcer length of stay (pre-intervention 25.28 days, SD5.60 versus 18.40 days, SD 5.27 post-intervention). Although there was no significant difference in total charges for the pre-intervention group ($727,245.00) compared to the post-intervention group ($702,065.00), charges for speech (m=$5885.12, SD=$332.55), pre albumin (m=$808.52,SD= $332.55), and albumin($278 .88, SD=55.00) were higher in the pre-intervention group and charges for PT ($5721.26, SD$3655.24) and OT($2544 .64, SD=1712.863) were higher in the post-intervention group. Study findings indicate that this comprehensive nutritional intervention was effective in improving pressure ulcer wound healing, decreasing both hospital length of stay for treatment of pressure ulcer and total hospital length of stay while showing no significant additional charges for treatment of pressure ulcers.

Pressure ulcers and nutritional deficits in elderly long-term care patients : effects of a comprehensive nutritional program on pressure ulcer healing, length of hospital stay and charges to patients

The elderly are at the highest risk of developing pressure ulcers that result in prolonged hospitalization, high health care costs, increased mortality, and decreased quality of life. The burden of pressure ulcers will intensify because of a rapidly increasing elderly population in the United States (US). Poor nutrition is a major predictor of pressure ulcer formation. The purpose of this study was to examine the effects of a comprehensive, interdisciplinary nutritional protocol on: 1) pressure ulcer wound healing 2) length of hospital stays, and 3) charges for pressure ulcer management. Using a pre-intervention/post intervention quasi-experimental design the study sample was composed of 100 patients 60 years or older, admitted with or acquiring a pressure ulcer. A pre-intervention group (n= 50) received routine pressure ulcer care (standard diet, dressing changes, and equipment). A post-intervention group received routine care plus an interdisciplinary nutrition intervention (physical therapy, speech therapy, occupational therapy, added protein and calories to the diet). Research questions were analyzed using descriptive statistics, frequencies, Chi-Square Tests, and T-tests. Findings indicated that the comprehensive, interdisciplinary nutritional protocol had a significant effect on the rate of wound healing in Week3 and Week4, total hospital length of stay (pre-intervention M= 43.2 days, SD=31.70 versus M=31.77, SD=12.02 post-intervention), and pressure ulcer length of stay (pre-intervention 25.28 days, SD5.60 versus 18.40 days, SD 5.27 post-intervention). Although there was no significant difference in total charges for the pre-intervention group ($727,245.00) compared to the post-intervention group ($702,065.00), charges for speech (m=$5885.12, SD=$332.55), pre albumin (m=$808.52,SD= $332.55), and albumin($278 .88, SD=55.00) were higher in the pre-intervention group and charges for PT ($5721.26, SD$3655.24) and OT($2544 .64, SD=1712.863) were higher in the post-intervention group. Study findings indicate that this comprehensive nutritional intervention was effective in improving pressure ulcer wound healing, decreasing both hospital length of stay for treatment of pressure ulcer and total hospital length of stay while showing no significant additional charges for treatment of pressure ulcers.

Décentralisation et allocation des ressources : les détours de la municipalisation du système de santé brésilien.

Dans cette thèse, nous avons analysé le déroulement d’un processus de municipalisation du système de santé, effectué au Rio Grande do Norte (RN), un des états fédérés du nord-est du Brésil. En tenant compte des contextes historiques d’implantation, nous avons centré notre attention sur la contribution des acteurs impliqués dans ce processus, spécialement dans l’allocation des ressources financières du système. Les croyances, perceptions, attentes, représentations, connaissances, intérêts, l’ensemble des facteurs qui contribuent à la constitution des capacités cognitives de ces acteurs, favorise la réflexivité sur leurs actions et la définition de stratégies diverses de façon à poursuivre leurs objectifs dans le système de santé. Ils sont vus ainsi comme des agents compétents et réflexifs, capables de s’approprier des propriétés structurelles du système de santé (règles et ressources), de façon à prendre position dans l’espace social de ce système pour favoriser le changement ou la permanence du statu quo. Au cours du processus de structuration du Système unique de santé brésilien, le SUS, la municipalisation a été l’axe le plus développé d’un projet de réforme de la santé. Face aux contraintes contextuelles et de la dynamique complexe des espaces sociaux de la santé, les acteurs réformistes n’ont pas pu suivre le chemin de l’utopie idéalisée; quelques détours ont été parcourus. Au RN, la municipalisation de la santé a constitué un processus très complexe où la triade centralisation/décentralisation/recentralisation a suivi son cours au milieu de négociations, de conflits, d’alliances, de disputes, de coopérations, de compétitions. Malgré les contraintes des contextes successifs, des propriétés structurelles du système et des dynamiques sociales dans le système de santé, quelques changements sont intervenus : la construction de leaderships collectifs; l’émergence d’une culture de négociation; la création des structures et des espaces sociaux du système, favorisant les rencontres des acteurs dans chaque municipalité et au niveau de l’état fédéré; un apprentissage collectif sur le processus de structuration du SUS; une grande croissance des services de première ligne permettant d’envisager une inversion de tendance du modèle de prestation des services; les premiers pas vers la rupture avec la culture bureaucratique du système. Le SUS reste prisonnier de quelques enjeux institutionnalisés dans ce système de santé : la dépendance du secteur privé et de quelques groupes de professionnels; le financement insuffisant et instable; la situation des ressources humaines. Les changements arrivés sont convergents, incrémentiels, lents; ils résultent d’actions normatives, délibérées, formalisées. Elles aussi sont issues de l’inattendu, de l’informel, du paradoxe; quelques-unes plus localisées, d’autres plus généralisées, pour une courte ou une plus longue durée.

Optimization models and methods for real-time transportation planning in forestry

Lors du transport du bois de la forêt vers les usines, de nombreux événements imprévus peuvent se produire, événements qui perturbent les trajets prévus (par exemple, en raison des conditions météo, des feux de forêt, de la présence de nouveaux chargements, etc.). Lorsque de tels événements ne sont connus que durant un trajet, le camion qui accomplit ce trajet doit être détourné vers un chemin alternatif. En l’absence d’informations sur un tel chemin, le chauffeur du camion est susceptible de choisir un chemin alternatif inutilement long ou pire, qui est lui-même "fermé" suite à un événement imprévu. Il est donc essentiel de fournir aux chauffeurs des informations en temps réel, en particulier des suggestions de chemins alternatifs lorsqu’une route prévue s’avère impraticable. Les possibilités de recours en cas d’imprévus dépendent des caractéristiques de la chaîne logistique étudiée comme la présence de camions auto-chargeurs et la politique de gestion du transport. Nous présentons trois articles traitant de contextes d’application différents ainsi que des modèles et des méthodes de résolution adaptés à chacun des contextes. Dans le premier article, les chauffeurs de camion disposent de l’ensemble du plan hebdomadaire de la semaine en cours. Dans ce contexte, tous les efforts doivent être faits pour minimiser les changements apportés au plan initial. Bien que la flotte de camions soit homogène, il y a un ordre de priorité des chauffeurs. Les plus prioritaires obtiennent les volumes de travail les plus importants. Minimiser les changements dans leurs plans est également une priorité. Étant donné que les conséquences des événements imprévus sur le plan de transport sont essentiellement des annulations et/ou des retards de certains voyages, l’approche proposée traite d’abord l’annulation et le retard d’un seul voyage, puis elle est généralisée pour traiter des événements plus complexes. Dans cette ap- proche, nous essayons de re-planifier les voyages impactés durant la même semaine de telle sorte qu’une chargeuse soit libre au moment de l’arrivée du camion à la fois au site forestier et à l’usine. De cette façon, les voyages des autres camions ne seront pas mo- difiés. Cette approche fournit aux répartiteurs des plans alternatifs en quelques secondes. De meilleures solutions pourraient être obtenues si le répartiteur était autorisé à apporter plus de modifications au plan initial. Dans le second article, nous considérons un contexte où un seul voyage à la fois est communiqué aux chauffeurs. Le répartiteur attend jusqu’à ce que le chauffeur termine son voyage avant de lui révéler le prochain voyage. Ce contexte est plus souple et offre plus de possibilités de recours en cas d’imprévus. En plus, le problème hebdomadaire peut être divisé en des problèmes quotidiens, puisque la demande est quotidienne et les usines sont ouvertes pendant des périodes limitées durant la journée. Nous utilisons un modèle de programmation mathématique basé sur un réseau espace-temps pour réagir aux perturbations. Bien que ces dernières puissent avoir des effets différents sur le plan de transport initial, une caractéristique clé du modèle proposé est qu’il reste valable pour traiter tous les imprévus, quelle que soit leur nature. En effet, l’impact de ces événements est capturé dans le réseau espace-temps et dans les paramètres d’entrée plutôt que dans le modèle lui-même. Le modèle est résolu pour la journée en cours chaque fois qu’un événement imprévu est révélé. Dans le dernier article, la flotte de camions est hétérogène, comprenant des camions avec des chargeuses à bord. La configuration des routes de ces camions est différente de celle des camions réguliers, car ils ne doivent pas être synchronisés avec les chargeuses. Nous utilisons un modèle mathématique où les colonnes peuvent être facilement et naturellement interprétées comme des itinéraires de camions. Nous résolvons ce modèle en utilisant la génération de colonnes. Dans un premier temps, nous relaxons l’intégralité des variables de décision et nous considérons seulement un sous-ensemble des itinéraires réalisables. Les itinéraires avec un potentiel d’amélioration de la solution courante sont ajoutés au modèle de manière itérative. Un réseau espace-temps est utilisé à la fois pour représenter les impacts des événements imprévus et pour générer ces itinéraires. La solution obtenue est généralement fractionnaire et un algorithme de branch-and-price est utilisé pour trouver des solutions entières. Plusieurs scénarios de perturbation ont été développés pour tester l’approche proposée sur des études de cas provenant de l’industrie forestière canadienne et les résultats numériques sont présentés pour les trois contextes.

Fijación de precios : Costo Plus (costo más margen) y Target Costing (costeo objetivo),

Los tres factores básicos a considerar en la fijación de precios de productos o servicios son los clientes, la competencia y los costos. Dos enfoques son básicamente utilizados a partir de la información de la ontabilidad Gerencial.El enfoque de Cost-Plus (costo más un margen) utiliza una fórmula general que agrega un margen(Mark up) al costo base, como punto de partida de la decisión de fijación de precios.Muchos costos distintos (como los absorbentes de producción o totales) pueden servir como base del costo, alaplicar la fórmula del costo más margen. Después los precios se modifican con base en las reacciones de los clientes y las respuestas de los competidores.El enfoque de fijación de precios más usado hoy es el Costo Objetivo (Target Cost), en el cual primero se fijael precio objetivo que están dispuestos a pagar los clientes por un producto o servicio. Una utilidad de operación objetivo por unidad se resta al precio objetivo para determinar el costo objetivo por unidad. El reto para la organización es hacer las mejoras necesarias en sus costos mediante la ingeniería de valor y el mejoramiento continuo.

Entre l'idée de rompre et la rupture définitive : l'histoire de trois femmes liées pendant quinze ans et plus à un conjoint qu'elles considèrent alcoolique

Intriguée par la statistique couramment rapportée dans le domaine de l'intervention en toxicomanie à l'effet qu'une seule femme sur dix quitte un conjoint alcoolique alors que neuf hommes sur dix quittent une conjointe aux prises avec le même problème, nous nous sommes demandé quels facteurs entraient en ligne de compte quand cette petite proportion de femmes posait ce geste. Nous avons, dans ce sens, entrepris la présente étude qualitative, laquelle nous a permis d'explorer, de décrire puis de comparer l'expérience de femmes en regard de leur vie et de leur rupture temporaire ou définitive avec un partenaire qu'elles considèrent alcoolique. Bien que la documentation regorge d'hypothèses au sujet de la relation et de l'évolution du couple où le mari est alcoolique, peu d'écrits portent sur les facteurs associés au maintien de cette union et aucun n'aborde les facteurs associés à la rupture de celle-ci. Les écrits que nous avons consultés nous ayant, de plus, amenée à constater que les épouses d'alcooliques ont rarement été interrogées sur leur expérience, il nous est apparu tout à fait indiqué d'interpeller quelques-unes de ces femmes directement concernées par la question qui nous intéresse, d'écouter et de recueillir leur version à propos de leur réalité. Nous avons ainsi rencontré trois femmes qui ont accepté de nous raconter, dans le cadre d'entrevues semi-dirigées, leur histoire en regard de leur vie liée à un conjoint qu'elles considèrent alcoolique. Ces trois informatrices ont vécu au moins quinze ans avec leur conjoint et l'ont quitté à une ou à quelques reprises pour des périodes plus ou moins prolongées: la première (Édith), pour quelques heures à quelques reprises: la seconde (Hélène), quelques fois pour peu de temps puis définitivement; la troisième (Solange) a divorcé puis repris la vie commune deux mois plus tard. Leur expérience respective ajoutée à celle de deux autres femmes rapportée dans la littérature populaire québécoise nous a permis d'atteindre notre objectif de recherche, à savoir identifier des facteurs associés à la décision de quitter un conjoint alcoolique et d'autres associés au maintien de cette décision. Au terme de cette étude, l'alcoolisme nous apparaît être un facteur relativement secondaire dans la décision de quitter un partenaire aux prises avec ce problème. Il semble plutôt que l'insatisfaction conjugale et la baisse ou la perte d'espoir d'une amélioration de sa situation développée au fil des ans de même que le désir de provoquer un changement soient des facteurs déterminants dans la décision de quitter son conjoint alcoolique. D'autre part, l'acquisition d'une plus grande autonomie à divers niveaux, l'incapacité à entrevoir l'avenir auprès de son conjoint sans la présence des enfants, un réseau social de support étendu et diversifié et le développement d'une autre relation amoureuse satisfaisante semblent être des facteurs susceptibles de favoriser le maintien de ce choix. Il ressort de notre étude que la décision de quitter un partenaire alcoolique serait le fruit d'un long processus et résulterait de l'impact simultané de plusieurs facteurs d'ordres divers. Il nous semble, en outre, que la compréhension que nous avons développée de la situation des femmes que nous avons rencontrées pourrait se transposer à celle d'autres femmes vivant une relation conjugale dysfonctionnelle. Nous pensons, entre autres, aux femmes violentées par leur conjoint. Violence conjugale et alcoolisme ne sont-ils pas d'ailleurs des phénomènes souvent entrecroisés (MacLeod, 1987; Forest, 1986)? Finalement, de la présente recherche ont émergé certaines questions qui mériteraient, à notre avis, d'être examinées de près.