Effets du cannabis oral et du dronabinol sur la capacité à conduire [Effects of oral cannabis and dronabinol on driving capacity]

Two retrospective epidemiologic studies have shown that cannabis is the main psychoactive substance detected in the blood of drivers suspected of driving under the influence of psychotropic drugs. An oral administration double-blind crossover study was carried out with eight healthy male subjects, aged 22 to 30 years, all occasional cannabis smokers. Three treatments and one placebo were administered to all participants at a two week interval: 20 mg dronabinol, 16.5 mg D9-tétrahydrocannabinol (THC) and 45.7 mg THC as a cannabis milk decoction. Participants were asked to report the subjective drug effects and their willingness to drive under various circumstances on a visual analog scale. Clinical observations, a psychomotor test and a tracking test on a driving simulator were also carried out. Compared to cannabis smoking, THC, 11-OH-THC and THC-COOH blood concentrations remained low through the whole study (<13.1 ng THC/mL,<24.7 ng 11-OH-THC/mL and<99.9 ng THC-COOH/mL). Two subjects experienced deep anxiety symptoms suggesting that this unwanted side-effect may occur when driving under the influence of cannabis or when driving and smoking a joint. No clear association could be found between these adverse reactions and a susceptibility gene to propensity to anxiety and psychotic symptoms (genetic polymorphism of the catechol-O-methyltransferase). The questionnaires have shown that the willingness to drive was lower when the drivers were assigned an insignificant task and was higher when the mission was of crucial importance. The subjects were aware of the effects of cannabis and their performances on the road sign and tracking test were greatly impaired, especially after ingestion of the strongest dose. The Cannabis Influence Factor (CIF) which relies on the molar ratio of active and inactive cannabinoids in blood provided a good estimate of the fitness to drive.

Effets bénéfiques du ranélate de strontium compare à l'alendronate sur le TBS chez les femmes ostéoporotiques ménopausées: une étude de 2 ans.

Introduction. - Le TBS ou Score Trabéculaire Osseux (TBS, Med- Imaps, France) est un index d'architecture osseuse apportant des informations indépendantes de la densité minérale osseuse (DMO), et calculé par la quantification des variations locales des niveaux de gris à partir d'examen de densitométrie (DXA) lombaire. Dans des études antérieures prospectives et cas-témoins, cet index a été considéré comme associé aux fractures. Nous avons comparé les effets du ranélate de strontium (RanSr) et de l'alendronate (ALN) sur l'architecture vertébrale à l'aide du TBS, chez des femmes ostéoporotiques ménopausées. Patients et méthodes. - Une analyse post hoc a été réalisée sur des DXA (Hologic and GE Lunar Devices) de 79 des 189 femmes incluses dans une étude en double aveugle et double placebo et réparties de façon randomisée entre un groupe à 2 g/jour de RanSr et un groupe à 70 mg/semaine d'ALN pendant 2 ans. Les paramètres de TBS ont été évalués en aveugle par TBS iNsight (v1,9) au niveau vertébral après 12 et 24 mois de traitement. Nous avons appliqué les règles de l'ISCD (International Society for Clinical Densitometry) pour chaque exclusion de vertèbre, de façon indépendante respectivement pour la DMO et le TBS. Des doubles mesures ayant été réalisées initialement, la reproductibilité est exprimée en % CV. Résultats. - Les caractéristiques initiales (moyenne ± DS) étaient identiques entre les groupes en termes d'âge, 69,2 ± 4,4 ans ; d'IMC, 23,8 ± 4,4 kg/m2 ; de T-score L1-L4, - 2,9 ± 0,9 et de TBS, 1,230 ± 0,09. Comme prévu, le coefficient de détermination entre la DMO et le TBS au niveau du rachis était très basse r2 = 0,12. Les reproductibilités brutes étaient respectivement de 1,1 et 1,6 % pour la DMO et le TBS au niveau vertébral. Après 1 et 2 ans, la DMO en L1-L4 a augmenté de façon significative de respectivement 5,6 % et 9 % dans le groupe RanSr et de respectivement 5,2 % et 7,6 % dans le groupe ALN. De même, le TBS au niveau vertébral a augmenté respectivement de 2,3 % (p < 0,001) et de 3,1 % (p < 0,001) dans le groupe RanSr et de 0,5 % (NS) et de 1 % (NS) dans le groupe ALN avec une différence entre groupe significative en faveur du RanSr (p = 0,04 et p = 0,03). Il n'y avait aucune corrélation entre la différence de DMO et de TBS à 1 ou 2 ans. Les deux traitements étaient bien tolérés. Discussion. - Ces résultats sur le TBS confortent des études précédentes qui sont en faveur de l'effet bénéfique du RanSr sur l'architecture osseuse. Conclusion. - Le ranélate de strontium a des effets plus importants que l'alendronate sur le score trabéculaire osseux, indice d'architecture osseuse au niveau vertébral, chez les femmes ayant une ostéoporose post-ménopausique, après 2 ans de traitement.

Etude des effets du monoxyde d'azote (NO) sur le métabolisme des acides gras libres à partir d'un modèle de souris invalidée pour le gène de la NO synthase endothéliale

RESUME GENERAL Au cours de ces dernières années, le monoxyde d'azote (NO) produit par une famille d'enzymes, les NO synthases (NOS), est apparu comme un effecteur central dans la régulation du système cardiovasculaire et du métabolisme énergétique. Chez l'homme, un défaut de production du NO est associé à des maladies cardiovasculaires et métaboliques comme la résistance à l'insuline ou le diabète de type 2. Ces pathologies se retrouvent chez les souris invalidées pour la NO synthase endothéliale (eN0S-/-) qui présentent non seulement une hypertension mais également une résistance à l'insuline et une dyslipidémie (augmentation des triglycérides et des acides gras libres). Ces anomalies sont étroitement associées et impliquées dans le développement du diabète de type 2. Dans cette étude, nous avons essayé de déterminer à partir du modèle de souris eN0S-/-, l'influence de la eNOS et de son produit, le NO, sur la régulation du métabolisme lipidique intracellulaire. Ainsi, nous avons montré que cette enzyme et le NO régulent directement l'activité β-oxydative des mitochondries isolées du muscle squelettique, du muscle cardiaque et du tissu adipeux blanc. Par ailleurs, dans le muscle de ces souris, le contenu des mitochondries et l'expression des gènes impliqués dans leur biogénèse sont diminués, ce qui suggère que la eNOS et/ou le NO contrôlent également la synthèse de ces organelles. Les mitochondries, via la β-oxydation, sont impliquées dans la production d'énergie à partir des acides gras libres. Dans notre modèle animal, la diminution de la β-oxydation dans le muscle, s'accompagne d'une accumulation des triglycérides intramyocellulaires. Cette accumulation prédispose fortement au développement de la résistance à l'insuline. Les anomalies du métabolisme β-oxydatif favorisent donc probablement l'apparition de la dyslipidémie et le développement de la résistance à l'insuline observées chez les souris eN0S-/-. Cette hypothèse est soutenue par différentes études effectuées chez l'homme et l'animal qui suggèrent qu'une dysfonction mitochondriale peut être à l'origine de la résistance à l'insuline. Ces données récentes et les résultats de ce travail apportent un regard nouveau sur le rôle du NO dans le développement des maladies métaboliques que sont la résistance à l'insuline, le diabète de type 2 et l'obésité. Elles placent aux centres de ces mécanismes une organelle, la mitochondrie, située au carrefour des métabolismes glucidiques et lipidiques. SUMMARY Over the last years, nitric oxide (NO), synthesized by a family of enzymes, the NO synthases, has become a central regulator of the cardiovascular system and energy metabolism. In humans, defective NO production is found in cardiovascular and metabolic diseases such as insulin resistance or type 2 diabetes mellitus. These alterations are also found in knockout mice for the endothelial nitric oxide synthase (eN0S-/-), which are not only hypertensive but also display insulin resistance and dyslipidemia (with increased triglyceride and free fatty acid levels). These pathologic features are tightly linked and involved in the pathogenesis of type 2 DM. In this study, using eN0S-/- mice, we determined the role played by this enzyme and its product, NO, on intracellular lipid metabolism. We show that eNOS and NO directly regulate β-oxidation in mitochondria isolated from skeletal and cardiac muscle as well as white adipose tissue. Furthermore, in the skeletal muscle of these mice, the mitochondrial content and the expression of genes involved in mitochondrial biogenesis are decreased, suggesting that eNOS and/or NO also regulate the synthesis of this intracellular organelle. Mitochondria, through β-oxidation, play a role in energy production from free fatty acids. In our animal model, decreased β-oxidation in skeletal muscle is associated with accumulation of intramyocellular lipids. This increased lipid content plays an important role in the pathogenesis of insulin resistance. Defective β-oxidation, therefore, probably favours the development of insulin resistance and dyslipidemia as seen in these animals. This hypothesis is strengthened by studies in humans and animals indicating that mitochondrial dysfunction is associated with insulin resistance. These recent data and the results of this work provide evidence for a role of NO in the development of metabolic diseases such as insulin resistance or type diabetes mellitus. They put as a central player, an organelle, the mitochondria, which lies at the crossway of carbohydrate and lipid metabolism. RESUME DIDACTIQUE Le maintien des fonctions vitales et l'accomplissement d'une activité physique nécessitent, chez l'homme, un apport quotidien d'énergie. Cette énergie est présente, dans l'alimentation, principalement sous forme de graisses (lipides) ou de sucres. La production d'énergie s'effectue en majorité dans le muscle au niveau d'une organelle particulière, la mitochondrie. La régulation du métabolisme énergétique fait intervenir de nombreux facteurs de régulation dont l'un des plus connu est l'insuline. De nombreuses maladies comme le diabète de type 2, l'obésité ou le syndrome métabolique découlent de la dérégulation du métabolisme énergétique. Un mécanisme particulier, la résistance à l'insuline, qui se caractérise par un défaut d'action de l'insuline au niveau de ses tissus cibles (foie, muscle...) est souvent impliqué dans le développement de ces pathologies. L'étude de ces anomalies métaboliques nécessite l'utilisation de modèles, notamment animaux, qui ont la particularité de reproduire partiellement un état pathologique caractéristique de certaines maladies humaines. Dans ce travail, nous avons utilisé un modèle de souris dont la particularité est de ne pas exprimer une enzyme, la monoxyde d'azote (NO) synthase endothéliale (eNOS), responsable de la synthèse d'un gaz, le NO. Ces souris présentent une hypertension artérielle, des anomalies du métabolisme des lipides et une résistance à l'insuline. Or, de récents travaux effectués chez l'homme montrent que des individus insulino-résistants ou diabétiques de type 2 ont une diminution de la production de NO. Lors de nos investigations, nous avons démontré que la quantité et la capacité des mitochondries à utiliser les lipides comme substrat énergétique est diminuée dans les muscles des souris eN0S-/-. Par ailleurs, ces deux anomalies sont associées dans ce tissu à une accumulation des lipides. De façon très intéressante, ce phénomène est décrit dans de nombreuses études effectuées chez l'homme et l'animal comme favorisant le développement de la résistance à l'insuline. Les résultats de ce travail suggèrent donc que la eNOS et/ou le NO joue un rôle important dans l'activité et la synthèse des mitochondries. Le NO pourrait donc constituer une cible thérapeutique dans le traitement des maladies métaboliques.