Stratégies thérapeutiques pour le traitement des gliomes [Therapeutic strategies for the management of gliomas]

The management of gliomas remains challenging and requires a multidisciplinary approach that involves neurosurgeons, radiation therapists and oncologists. For patients with glioblastomas, progress has been made in recent years with the introduction of a combined modality treatment associating radiation therapy and concomitant chemotherapy with the novel alkylating agent temozolomide. This combination resulted in a significant prolongation of survival and increase in the number of patients with survival well beyond two years. Since then, interest in developing new agents in this disease has dramatically increased. In parallel, molecular markers, such as methylation status of MGMT or identification of the translocation of 1p and 19q in oligodendrogliomas have allowed to identify distinct subtypes with exquisite response to treatment or different prognosis. These developments have implications for the development of clinical trials of new potential drug treatments. In this article, we provide a review of the current management of low- and high-grade gliomas, including astrocytomas, oligodendrogliomas and glioblastomas and provide an outlook into future potential therapies.

Lien entre l'hémostase et le développement néoplasique : rôle spécifique du facteur tissulaire et de l'inhibiteur du facteur tissulaire

Il est reconnu, depuis une centaine d’années, que des désordres de la coagulation, regroupés sous le terme de coagulopathies, sont souvent associés au développement néoplasique. Pendant de nombreuses années, ces coagulopathies furent souvent reconnues comme une simple conséquence du développement du cancer. D’ailleurs, pour les cliniciens, l’apparition de ces anomalies sanguines constitue souvent le premier signe clinique d’un cancer occulte. Toutefois, l’étude approfondie du lien existant entre le système hémostatique et le cancer indique que différents facteurs hémostatiques vont interagir avec soit l’environnement tumoral ou soit la tumeur elle-même et influencer le développement du cancer. Au cours de nos travaux, nous avons porté une attention particulière à deux protéines jouant un rôle primordial dans l’hémostase. Le facteur tissulaire (TF) et l’inhibiteur du facteur tissulaire (TFPI) peuvent jouer des rôles pro- ou anti-néoplasique, et ce indépendamment de leurs fonctions hémostatiques normales. Dans le premier volet de cette thèse, nous avons étudié les propriétés antiangiogéniques de TFPI. L’angiogenèse, soit la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir du réseau pré-existant, est reconnue comme étant une étape clée du développement tumoral. D’après nos travaux, le TFPI peut inhiber la formation de structures de type capillaire des cellules endothéliales (CEs) de la veine ombilicale humaine (HUVEC), et ce à une IC 50 de 5 nM, soit la concentration physiologique de l’inhibiteur. De plus, le TFPI bloque la migration des cellules endothéliales lorsque ces dernières sont stimulées par la sphingosine-1-phosphate (S1P), une molécule relâchée lors de l’activation des plaquettes sanguines. Cette inhibition de la migration cellulaire s’explique par l’effet du TFPI sur l’adhésion des CEs. En effet, TFPI inhibe la phosphorylation de deux protéines clées participant à la formation des complexes d’adhésion focales soit FAK (focal adhesion kinase) et PAX (paxilin). L’inhibition de ces deux protéines suggère qu’il y ait une réorganisation des complexes focaux, pouvant expliquer la perte d’adhérence. Finalement, des études de microscopie confocale démontrent que les cellules traitées au TFPI changent de morphologie au niveau du cytosquelette d’actine provoquant une désorganisation des structures migratoires (pseudopodes). Les effets du TFPI au niveau de la migration, de l’adhésion et de la morphologie cellulaire sont strictement spécifiques aux cellules endothéliales humaines, puisque aucun n’effet n’est observé en traitant des cellules cancéreuses de glioblastomes (GB) humains, qui sont normalement des tumeurs hautement vascularisées. En résumé, cette première étude démontre que le TFPI est un inhibiteur de l’angiogenèse. Dans le second volet de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux différents rôles de TF, le principal activateur de la coagulation. Cette protéine est également impliquée dans le développement néoplasique et notamment celui des médulloblastomes (MB) chez l’enfant via des fonctions hémostatiques et non-hémostatiques. Nos travaux démontrent que l’expression de TF est induite par la voie de signalisation de HGF (hepatocyte growth factor) et de son récepteur Met. Cet effet de HGF/Met semble spécifique aux MB puisque HGF ne peut stimuler l’expression de TF au niveau des cellules cancéreuses de glioblastomes. TF, exprimé à la surface des cellules médulloblastiques (DAOY), est responsable de l’activité pro-thrombogénique de ces cellules, ainsi qu’un acteur important de la migration de ces cellules en réponse au facteur VIIa (FVIIa). De plus, en étudiant 18 spécimens cliniques de MB, nous avons établi un lien entre l’intensité d’expression de TF et de Met. L’importance de cette corrélation est également suggérée par l’observation que les cellules exprimant les plus forts taux de TF et de Met sont également les plus agressives en termes d’index de prolifération et de dissémination métastatiques. En résumé, ces travaux représentent le point de départ pour la mise au point de TF comme un marqueur diagnostique clinique dans les cas de tumeurs du cerveau pédiatriques. De plus, l’élucidation de la voie de signalisation moléculaire responsable de l’expression de TF permet de mieux comprendre la biologie et le fonctionnement de ces tumeurs et de relier le profil d’expression de TF aux phénotypes agressifs de la maladie. Il est reconnu que HGF peut également jouer un rôle protecteur contre l’apoptose. Dans le troisième volet de cette thèse, nous avons remarqué que cette protection est corrélée à l’expression de TF. En réduisant à néant l’expression de TF à l’aide de la technologie des ARN silencieux (siRNA), nous démontrons que HGF ne protège plus les cellules contre l’apoptose. Donc, TF médie l’activité anti-apoptotique de HGF. TF assume cette protection en inactivant la phosphorylation de p53 sur la sérine 15, empêchant ainsi la translocation de p53 au noyau. Finalement, l’expression de TF et son interaction avec le FVIIa, au niveau des cellules médulloblastiques favorise la survie de ces dernières et ce même si elles sont soumises à de fortes concentrations de médicaments couramment utilisées en cliniques. Ce troisième et dernier volet démontre l’implication de TF en tant que facteur impliqué dans la survie des cellules cancéreuses, favorisant ainsi le développement de la tumeur. Dans son ensemble, cette thèse vise à démontrer que les facteurs impliqués normalement dans des fonctions hémostatiques (TFPI et TF) peuvent contribuer à réguler le développement tumoral. Tout système physiologique et pathologique est dépendant d’un équilibre entre activateur et inhibiteur et la participation de TF et de TFPI à la régulation du développement néoplasique illustre bien cette balance délicate. Par sa contribution anti- ou pro-néoplasique le système hémostatique constitue beaucoup plus qu’une simple conséquence du cancer; il fait partie par l’action de TF des stratégies élaborées par les cellules cancéreuses pour assurer leur croissance, leur déplacement et leur survie, alors que TFPI tente de limiter la croissance tumorale en diminuant la vascularisation.

Between play and design : the emergence of hybrid-identity in single-player videogames

Pour respecter les droits auteur, la version electronique de cette thèse a été dépouillée de ses documents visuels et audio-visuels. La version intégrale de la thèse a été déposée au Service de la gestion des documents et des archives de l'Université de Montréal.

Étude sur les fonctions in vivo des GEFs DOCK chez les mammifères

Dock1 (aussi nommé Dock180) est le membre prototypique de la famille Dock d’activateurs des petites GTPases de la famille Rho. Dock1 agit au sein d’une voie de signalisation conservée au cours de l’évolution et des études génétiques ont démontré que les orthologues de Dock1, myoblast city (mbc) chez la drosophile et Ced-5 chez le nématode, activent Rac dans divers processus biologiques. Notamment, mbc est un important régulateur de la fusion des myoblastes lors de la formation des fibres musculaires de drosophile. Mbc est aussi essentiel à la migration collective d’un groupe de cellules, appelées cellules de bordures, lors de leur migration dans la chambre de l’oeuf suite à l’activation de récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK). La migration collective des cellules de bordures récapitule certains des événements observés lorsque des cellules tumorales envahissent le tissu environnant lors de la formation de métastases. Chez les mammifères, des études réalisées en lignées cellulaires suggèrent que Dock1 est aussi un régulateur du cytosquelette lors de la migration cellulaire. De plus, certaines études ont démontré que la voie Dock1/Rac agit en aval de RTKs lors de l’invasion de cellules de glioblastome. Néanmoins, les fonctions in vivo de Dock1 chez les mammifères demeurent méconnues et le but de cette thèse est d’identifier et de caractériser certaines de ses fonctions. Guidés par la fonction de mbc, nous démontrons dans l’objectif no 1 un rôle essentiel pour ce gène au cours du développement embryonnaire grâce à la caractérisation d’une souris Dock1 knock-out. Des défauts sévères de fusion des myoblastes sont observés en absence de l’expression de Dock1 et ils contribuent à la réduction de la masse musculaire des souris mutantes. De plus, nous avons constaté une contribution du gène Dock5, un membre de la famille Dock proche de Dock1, au développement des fibres musculaires. Dans l’objectif no 2, nous avons observé que des hauts niveaux d’expression de DOCK1 corrèlent avec un mauvais pronostic chez les patientes atteintes de cancer du sein possédant une forte expression du gène codant pour le RTK HER2. Une surexpression ou une amplification du locus codant pour le récepteur HER2 est associée à près de 20% des cas de cancer du sein. Les cancers de ces patientes développent fréquemment des métastases et sont associés à un mauvais pronostic. Des études biochimiques ont révélé que DOCK1 interagit avec le récepteur HER2 dans des cellules de cancer du sein. De plus, DOCK1 est essentiel à l’activation de RAC et à la migration cellulaire induite par HER2 dans ces cellules. L’utilisation d’un modèle de cancer du sein médié par HER2 chez la souris combiné avec l’inactivation du gène Dock1 dans les glandes mammaires, nous a permis d’identifier Dock1 et Rac comme de nouveaux effecteurs de la croissance tumorale et de la formation de métastases régulées par l’oncogène HER2. Nous concluons que l’utilisation de différents modèles de souris knock-out pour le gène Dock1 nous a permis d’identifier des fonctions clés de ce gène. Tout comme son orthologue mbc, Dock1 joue un rôle important lors du développement embryonnaire en régulant notamment la fusion des myoblastes. Nos études ont également contribué à démontrer un important degré de conservation des mécanismes moléculaires de fusion entre les espèces. De plus, DOCK1 agit en aval du RTK HER2 et son expression dans les cellules épithéliales de glandes mammaires contribue au développement tumoral et à la formation de métastases induits par cet oncogène.

Las múltiples formas de la hispanidad

Hacer parte del mundo de habla hispana es mucho más que compartir algunas características culturales superficiales o que habitar el espacio de una lengua, que no es poca cosa. Los hispanoamericanos compartimos con los españoles historias comunes, hábitos mentales y diversas formas de comportamiento que nos permiten diferenciarnos significativamente de otras civilizaciones. Cada proyecto de nación que se ha querido construir al abrigo de esas historias comunes o sobre las columnas de esas tradiciones compartidas resulta ser una interpretación de la hispanidad: aquella versión multiforme de la civilización occidental que nació en el Mar Mediterráneo. No sólo en América, sino también en Europa, la hispanidad nunca ha sido una sola cosa. Hay que hablar por ello de las Españas, en un claro y definido plural; sólo así podremos comprender esa forma particular de la hispanidad que es Colombia. Así como España fue hecha por manos celtas, íberas, fenicias, griegas, romanas, visigodas, bereberes, árabes, judías y mestizas, a las costas americanas arribaron vascos, catalanes, castellanos, andaluces, gallegos y extremeños, muchos de ellos moriscos y judíos conversos, familias enteras de migrantes que llegaron a poblar América para vivir en ella y no sólo para explotarla. En la línea de investigación “Análisis de Procesos Históricos” del Centro de Estudios Políticos e Internacionales de la Universidad del Rosario, hemos emprendido la tarea de reconstruir y deconstruir algunos de los lugares comunes, prejuicios y referentes usuales de identidad cultural y política con los que se relata la historia colombiana e hispanoamericana, mediante el contraste con la historiografía española del último siglo y medio que ha recuperado el carácter diverso de las Españas, haciendo énfasis en las experiencias musulmana (Al-Andaluz), judía (Sefarad), conversa y cristiana. Partiendo del hecho de que la España que heredamos en América ha sido siempre múltiple, en nuestro trabajo de investigación interdisciplinario hemos buscado dejar de lado el olvido y a veces recurrente desprecio con el que normalmente se asume la condición hispánica, estudiando fenómenos y procesos históricos considerados marginales por los grandes relatos dominantes sobre la hispanidad, logrando así una mirada renovada, fresca y diversa de la misma. Tales fenómenos y procesos particulares siguen dejando su huella en el presente de las naciones hispánicas y son parte de la clave para la comprensión de su futuro social, político y cultural. Son cinco los fenómenos y procesos históricos que hasta este momento han motivado nuestra investigación y que a continuación exponemos: la moral de la hidalguía como clave de lectura de la ética subyacente a la economía hispánica; el papel de los intelectuales judíos conversos al cristianismo en la construcción del pensamiento hispánico; la diseminación de la mentalidad conversa, y suparticular teología, en el poblamiento de América; las características hispánicas de la población sefardita expulsada de la península; y el desarrollo de la ciencia náutica en el mundo hispánico y su impacto en el mundo moderno.

La resposta de Càritas davant la crisi : de l'informe de l'Observatori de Càritas Espanyola a les consideracions concretes de Càritas Mallorca. 'La respuesta de Cáritas ante la crisis : del informe del Observatorio de Cáritas Española a las consideraciones concretas de Cáritas Mallorca'.

Resumen tomado del autor. Incluye gráficos y tablas de datos

Del pensamiento historiográfico a la enseñanza de la historia. Un estudio de caso sobre la influencia de las teorías del profesor en la recreación del conocimiento de la escuela.

Estudiar la correspondencia entre las concepciones historiográficas y didácticas de la historia y la enseñanza de esta asignatura. . Se trata de un estudio de casos en el que participó una profesora como 'sujeto' de investigación: Julia. . Primer nivel: a: Fase de negociación: acuerdo con Julia sobre los detalles y las condiciones de la investigación; b: Primera fase; se centró en la recogida de datos para llevar a cabo la descripción y representación del pensamiento historiográfico de la profesora (concepciones, conocimientos y creencias epistemológicas y didácticas), a través de sucesivas entrevistas de carácter semiestructurado. Se recopiló información precisa para para reconstruir la biografía de la profesora como un factor que contribuía a desvelar aspectos importantes del pensamiento disciplinar y didáctico de aquélla; c: segunda fase: consagrada a registrar de forma multiforme (audio, vídeo y notas escritas), la unidad didáctica que constituyó la secuencia de análisis que sirvió de soporte para analizar los aspectos de la práctica docente de Julia; d: Tercera fase: consistió en un análisis contrastando entre el pensamiento historiográfico de Julia y su parte educativa. Segundo nivel: consta de una sola fase que tuvo por objeto hacer una lectura final de las conclusiones de la investigación, al tiempo que profundizar en los aspectos sustantivos de la información disponible. . 1. Entrevistas semiestructuradas. 2. Relato autobiográfico. 3. Debates. 4. Diario de investigación. 5. Observación y registro de las situaciones de clase. . La profesora en cuestión, posee una forma peculiar de pensar la Historia, como consecuencia de la reinterpretación e interiorización personal de la amalgama de teorías sobre el hecho histórico. La profesora posee un modo particular de enseñar la Historia, como resultado de su formación universitaria docente y los efectos de su socialización profesional. La forma de pensar la Historia de la profesora se caracteriza por un alto nivel de consistencia, no exenta de heterogeneidad, conflicto y desconexxión. La forma de enseñar la Historia de la profesora, de naturaleza amalgamada, denota la excelente calidad profesional y el alto nivel de responsabilidad docente y social de la misma, a pesar de la coexistencia de lagunas y ambigüedades. Entre la foma de pensar la Historia y su forma de enseñarla, existe un intenso flujo de comunicación. La comunicación entre las concepciones historiográficas y el comportamiento instruccional de la profesora es de naturaleza multiforme. compleja y en espiral, revelando el carácter heterogéneo de cada uno de sus componentes, así como de la relación entre sí. La explicación que se propone de la compleja relación encontrada, no exenta de paradojas, alude a dos razones: a. La coexistencia de diferentes niveles de conocimiento disciplinar por parte de la profesora como resultado d ela multiplicidad de orígenes, epistemologías y escenarios de construcción; b. El carácter contingente de la activiación de los diversos supuestos cognoscentes del profesorado en función de las demandas de la tarea y del contexto. El resultado, por tanto, no puede ser otro que la discontinuidad entre ciertas partes del entramado conceptual de Julia y entre diversos fragmentos de la relación teórico-práctica..

La construcción de la idea europea: la perspectiva histórico-cultural, más allá de la ‘identidad’

l artículo explora el contenido de la idea de Europa, con el objetivo de mostrar que no está definida por la “identidad” como un resultado producto de la historia, la geografía, o los aspectos económicos, sino por un conjunto de factores, en parte aleatorios, que la han ido constituyendo a través del tiempo. La aproximación cultural (en este caso histórico-antropológica) a las características de lo europeo se efectúa comenzando con la misma idea de Europa, que se analiza desde sus comienzos como el resultado de una amalgama de culturas como la cretense, la fenicia y la egipcia, con el aporte y el discurso que al respecto han tenido los griegos, los romanos, las tentativas de unidad europea desde Carlo Magno y Carlos V, hasta la Unión Europea de nuestros días.El estudio de las estructuras simbólicas e históricas que han construido una idea de lo europeo ha sido multiforme y no siempre idéntico. Además, concluye la autora, no puede definirse a Europa en términos de una ‘identidad’ fija que sea necesario proteger a toda costa frente a intrusiones culturales externas. Por el contrario, se trata de un proceso o ‘configuración’ sociohistórica que permite que en futuras ampliaciones países que por su pasado no podrían aspirar a ser miembros de la Unión Europea, pueden llegar a serlo por su futuro; tal es el caso en especial de Turquía y Ucrania.-----This article explores the idea of Europe in order to show that it is defined not by “identity” as a result or product of history, geography or economic factors, but by a set of partially random factors that have gradually shaped the idea over time. The cultural approach to Europe’s characteristics (in this case historical-anthropological) starts by analyzing the idea of Europe from its origins as an amalgam of Cretan, Phoenician, Egyptian and other cultures, which later absorbed Greek and Roman contributions and thinking, followed by the attempts by Charlemagne and Charles V to unify Europe, and culminating in the modernday European Union. The symbolic and historical structures that have shaped the idea of Europe have taken a variety of different forms. Furthermore, the author concludes that Europe cannot be defined in terms of a fixed “identity” that must be protected from external cultural interference at all costs. On the contrary, it is a socio-historical process or “configuration” which, in future enlargements, will allow countries that formerly could not aspire to become members of the European Union to become future members. This applies especially to Turkey and the Ukraine.

Evaluación de la ciencia y tecnología como instrumento de intervención del Estado en la Política Nacional de Ciencia, Tecnología e Innovación

El uso de instrumentos y directrices en la política pública para la modelación de los resultados de la actividad científica y tecnológica ha sido frecuente en el Estado colombiano. Este trabajo bajo la ‘teoría de la regulación’ de Black, examina el Modelo de Medición de Grupos de Investigación y de calificación de Revistas Científicas –Publindex- de Colciencias, como instrumentos de intervención del Estado, fundados en el uso de indicadores bibliométricos y cienciométricos. Para ello, se da respuesta a interrogantes referidos a la auto-organización de la ciencia; su relación con el Modelo de Grupos de Investigación, la influencia que dicho modelo tiene sobre la libertad de investigación; las implicaciones que tiene el otorgar categoría o status a los Grupos por actos estatales y la conveniencia de que el Estado tenga un sistema de incentivos para el examen de información científica y técnica originada en indicadores científicos, entre otros. Se busca en síntesis, aportar elementos que permitan, desde una perspectiva sistémica e interdisciplinaria explicar algunas de las razones por las cuales los elementos involucrados en la estructuración de la normativa de ciencia y tecnología, pueden inducir a afectaciones negativas y positivas en el quehacer científico y tecnológico.

El concepto de Bildung en el Neohumanismo Alemán.

La base y objetivo de este estudio es considerar y valorar cada una de las partes del Bildung, desde su inicio hasta su esplendor. Utilizar el concepto de Bildung en las diferentes ciencias: Filosofía, Pedagogía, Psicología, etc. para entender mejor la teoría neohumanista dentro de este mútiple marco. Tratar la proyección pedagógica y los medios o acciones por las cuales el Bildung teórico se convierte en acción. El concepto e historia del Bildung. La investigación realizada ha sido teórica siguiendo el método histórico hermenéutico. Este método se presentó como el más adecuado para estudiar este proceso y su proyección pedagógica. Surgieron dificultades ya que la mayoría de fuentes bibliográficas estaban en el país de origen, muchas eran consideradas reservas bibliográficas y su impresión era en alemán gótico. Finalmente se limitó su marco geográfico a Prusia. Con este trabajo se concluye que el sistema escolar alemán de la época que lo ocupa se basaba en un sistema escolar primario que se terminaba con la Universidad. El trabajo formativo constituía una función regular del cuerpo social, se apoyaba en el Derecho público y era sostenido por el interés general, trabajando por la evolución intelectual de los hombres y elevando gradualmente los diversos niveles en que ésta se realizaba. Una enseñanza multiforme que favorecía su desarrollo en beneficio de la sociedad.

Imagen social del profesorado : un estudio a partir de los medios de comunicación : prensa y TV.

Resumen basado en el que aporta la revista

Con Baroja cincuenta años depués.

Acercamiento a la obra de Pío Baroja, del que se ha celebrado en 2006 la conmemoración de los cincuenta años de su muerte. El mundo narrativo de Baroja está lleno de dureza, crueldad y egoísmo. El pensamiento reflejado en sus obras es de pesimismo y desengaño. Afirmaciones del propio Baroja hablan de una postura antiestado y antisistema político que se contradicen con su época de militante del Partido Republicano Radical de Lerroux. Al final se desencanta de la política y responde a la crisis económica, social e intelectual de su época apartándose y encerrándose en su mundo de creación. La concepción que Baroja tiene de la novela es la de un género multiforme, poético y en formación al que la unidad viene dada por un personaje que es el centro de la narración. Describe lo que ve en la vida de sus personajes sin interferir en sus vidas, sin intentar explicarlos desde parámetros psicológicos o sociológicos. No se dedica a acumular datos, sino que con breves rasgos describe lo grotesco de la sociedad. Su lenguaje es natural, sobrio y fluido, lo que no quiere decir que sea poco trabajado. Se completa con una breve reseña bibliográfica y algunas páginas web que tratan sobre este autor..

¿Cómo debe ser el teatro falangista?

Análisis de la historia teatral española desde Lope de Vega hasta la época de la España franquista. El autor distingue entre dos tipos de teatro: el teatro de protagonista, en el que destacan las hazañas o vidas de personajes nacionales, cuyas características son la originalidad y su carácter imperecedero, y un teatro de antiprotagonista, basado en la asimilación de modas e influjos extranjeros, caracterizado por ser multiforme y artificioso. Según esto, el teatro de la España franquista debería centrarse en el alma nacional y la época vivida, es decir, en el teatro de protagonista.

Tendencias en la educación comparada.

Se presentan diversos supuestos: el primero se refiere a que la educación comparada no es una disciplina claramente definida; el segundo afirma que no es posible definir ni diferenciar una metodología específica de la educación comparada. Así, la educación comparada difiere de la sociología donde existe un subcampo de sociología comparada. La educación comparada debe buscar las directrices metodológicas en las ciencias sociales y del comportamiento. Se pretende trazar el mapa de un campo de estudio multiforme con especial atención a la situación concreta de Estados Unidos, donde las ciencias sociales carecen de una metodología ampliamente aceptada.