Synthèse énantiosélective du [7]hélicène à l’aide de la réaction de fermeture de cycle par métathèse d’oléfine asymétrique et synthèse de binaphtols via une réaction de couplage oxydatif

L’intérêt pour les hélicènes s’est accru au fur et à mesure que de nouvelles applications pour ce genre de molécules ont été découvertes. Par contre, la recherche dans ce domaine a été limitée par le petit nombre de voies de synthèse de ces molécules, la plupart nécessitant une étape de résolution ou de séparation des énantiomères par HPLC à la fin de la synthèse. Le présent projet de recherche propose d’utiliser la réaction de fermeture de cycle asymétrique par métathèse d’oléfines (asymmetric ring closing metathesis, ARCM) pour effectuer une synthèse d’hélicène à la fois catalytique et énantiosélective. La synthèse énantiosélective du [7]hélicène a été effectuée à l’aide d’une résolution cinétique du précurseur racémique. Au cours de cette synthèse, nous avons été en mesure de démontrer l’efficacité de différents catalyseurs de métathèse chiraux en plus de démontrer l’effet de l’ajout de simples oléfines comme additifs à la réaction. De plus, nous avons formulé une hypothèse expliquant cet effet à l’aide du mécanisme de la réaction. Finalement, nous avons aussi montré l’effet du changement de solvant sur la sélectivité de la réaction. Au cours de ces travaux, nous avons également développé une nouvelle méthode de synthèse de binaphtols à l’aide d’une réaction de couplage oxydatif impliquant un catalyseur de cuivre. À l’aide d’études de réactivité, nous avons été en mesure de démontrer que le métal portait deux ligands N-hétérocycliques (NHC). Nous avons aussi observé que le catalyseur favorisait la formation de binaphtol non symétrique avec un groupement naphtol avec une densité électronique élevée et un autre groupement naphtol avec une faible densité électronique.

Enantiopure 3-substituted piperidines via an aziridinium ion ring expansion

Ce mémoire décrit le développement d’une nouvelle méthodologie d’expansion de cycle irréversible à partir de N-alkyl-3,4-déhydroprolinols pour former des N-alkyl tétrahydropyridines 3-substituées en passant par un intermédiaire aziridinium bicyclique. Cette méthode permet l’introduction d’un vaste éventail de substituants à la position 3 et tolère bien la présence de groupements aux positions 2 et 6, donnant accès à des pipéridines mono-, di- ou trisubstituées avec un excellent diastéréocontrôle. De plus, il est démontré que l’information stéréogénique du 3,4-déhydroprolinol de départ est totalement transférée vers le produit tétrahydropyridine. Additionnellement, une méthodologie fut dévelopée pour la préparation des produits de départ 3,4-déhydroprolinols en forme énantiopure, avec ou sans substituants aux positions 2 et 5, avec un très bon stéréocontrôle. Le premier chapitre présente un résumé de la littérature sur le sujet, incluant un bref survol des méthodes existantes pour la synthèse de pipéridines 3-substituées, ainsi qu’une vue d’ensemble de la chimie des aziridiniums. L’hypothèse originale ainsi que le raisonnement pour l’entreprise de ce projet y sont également inclus. Le second chapitre traite de la synthèse des N-alkyl-3,4-déhydroprolinols utilisés comme produits de départ pour l’expansion de cycle vers les tétrahydropyridines 3-substituées, incluant deux routes synthétiques différentes pour leur formation. Le premier chemin synthétique utilise la L-trans-4-hydroxyproline comme produit de départ, tandis que le deuxième est basé sur une modification de la réaction de Petasis-Mannich suivie par une métathèse de fermeture de cycle, facilitant l’accès aux précurseurs pour l’expansion de cycle. Le troisième chapitre présente une preuve de concept de la viabilité du projet ainsi que l’optimisation des conditions réactionnelles pour l’expansion de cycle. De plus, il y est démontré que l’information stéréogénique des produits de départs est transférée vers les produits. iv Au quatrième chapitre, l’étendue des composés pouvant être synthétisés par cette méthodologie est présentée, ainsi qu’une hypothèse mécanistique expliquant les stéréochimies relatives observées. Une synthèse énantiosélective efficace et divergente de tétrahydropyridines 2,3-disubstituées est également documentée, où les deux substituants furent introduits à partir d’un intermédiaire commun en 3 étapes.

Synthesis of ring A of (+)-Ambruticin S and bicyclic nucleosides for antisense drug technology

La synthèse énantiosélective de la (+)-ambruticine S, un produit naturel antifongique a été effectuée au sein de notre groupe. Trois approches ont été développées pour la synthèse du fragment lactone (cycle A). Ces trois voies d’accès au cycle A ont pour intermédiaire commun le methyl α-D-glycopyranoside déjà porteur du diol requis et disponible commercialement à bon prix. Une désoxygénation de l’hydroxyle en C-4 et l’homologation d’un carbone de la chaine latérale en C-6 ont permis l’obtention du cycle lactonique A. Le deuxième projet est une collaboration entre le groupe Hanessian et ISIS Pharmaceuticals afin de développer de nouveaux oligonucléosides antisens. Les nucléosides antisens [4.3.0]-bicycliques cis et trans ont été synthétisés avec succès à partir d’un monosaccharide naturel commun, L-arabinose, porteur des stéréocentres requis. Un réaction clé d’allylation de Sakurai a permis d’obtenir les diastéréoisomères cis et trans dans des conditions de contrôle de type Felkin-Ahn et de contrôle par chélation respectivement. Les composés bicycliques finaux cibles ont été obtenus par une réaction d’aldol intramoléculaire catalyzéé par la proline, par métathèse de fermeture de cycle et par l’application de la méthode de Vorbrüggen pour la synthèse de nucléosides.

Synthèse de la triphénylphosphine liée au polystyrène non réticulé et son utilisation lors de la réaction de Mitsunobu. Cyclopropanation catalytique énantiosélective d'alcènes utilisant le diazométhane

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Nucleophilic ring-opening of Methyl 1- Nitrocyclopropanecarboxylates

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Hydrolyse assistée par micro-ondes : synthèse de cystéines a-substituées sur échelle multi-grammes; Synthèse catalytique énantiosélective d’alkylidènecyclopropanes 1,1-di-accepteurs

Le présent mémoire est subdivisé en deux principaux sujets. Le premier porte sur le développement d’une hydrolyse de thiazolidines assistée par micro-ondes en vue d’obtenir des cystéines a-substituées. Le second est axé sur le développement d’une méthodologie pour la synthèse catalytique énantiosélective d’alkylidènecyclopropanes 1,1-di-accepteurs. Dans un premier temps, les rôles et les utilités des acides aminés quaternaires, plus spécifiquement des cystéines a-substituées, seront abordés, puis une revue des différentes méthodes énantiosélectives pour accéder à ces unités sera effectuée. Par la suite, le développement d’une méthode rapide et efficace d’hydrolyse sous irradiation aux micro-ondes de thiazolines sera présenté. Finalement, les études menant à l’application de cette méthode à la synthèse de cystéines -substituées sur grande échelle au moyen de réacteurs en écoulement dynamique et à haut criblage seront détaillées. Dans la seconde partie, les applications ainsi que les synthèses générales des alkylidènecyclopropanes en synthèse organique seront décrites. Plus particulièrement, les applications spécifiques des alkylidènecyclopropanes 1,1-di-accepteurs ainsi que leurs synthèses seront traitées de manière exhaustive. Par la suite, le développement d’une méthodologie énantiosélective catalytique pour la synthèse d’alkylidènecyclopropanes 1,1-di-accepteurs sera présenté. L’extension de cette méthodologie à la synthèse de dérivés cyclopropanes et cyclopropènes, ainsi que l’application de réactions stéréospécifiques pour les alkylidènecyclopropanes 1,1-di-accepteurs seront brièvement discutées.

Développement de nouveaux sels Binol-imidazoliums : de la catalyse asymétrique aux applications biologiques

Le 1,1'-bi-2-naphtol ou Binol, présentant une chiralité axiale, est un ligand très utilisé en catalyse asymétrique. Au cours des vingt dernières années, le Binol a servi de synthon à l’élaboration de très nombreux ligands permettant la catalyse asymétrique de tous types de réactions, allant de l’hydrogénation, à l’alkylation, en passant par diverses réactions péricycliques. Le grand intérêt pour ce ligand vient de sa versatilité et des nombreuses possibilités de fonctionnalisation qu’il offre, permettant d’altérer ses propriétés catalytiques à volonté, aussi bien en modifiant son caractère électronique, qu’en introduisant des facteurs stériques autour du site catalytique. Parallèlement aux développements de la catalyse par des dérivés de Binol, le domaine des liquides ioniques a connu un intérêt croissant ces dernières années. Les liquides ioniques, sels dont le point de fusion est inférieur à 100°C, cumulent de nombreuses qualités convoitées : faible pression de vapeur, stabilité thermique et chimique et fort pouvoir de solvatation. Dû à ces propriétés, les liquides ioniques ont principalement été étudiés dans l’optique de développer une gamme de solvants recyclables. Alors que les propriétés des liquides ioniques sont facilement modulables en fonction de l’anion et du cation choisi, le concept de liquide ionique à tâche spécifique va plus loin et propose d’introduire directement, sur le cation ou l’anion, un groupement conférant une propriété particulière. En suivant cette approche, plusieurs ligands ioniques ont été rapportés, par simple couplage d’un cation organique à un ligand déjà connu. Étonnamment, le Binol a fait l’objet de très peu de travaux pour l’élaboration de ligands ioniques. Dans cette thèse, nous proposons l’étude d’une famille de composés de type Binol-imidazolium dont les unités Binol et imidazolium sont séparées par un espaceur méthylène. Différents homologues ont été synthétisés en variant le nombre d’unités imidazolium et leur position sur le noyau Binol, la longueur de la chaîne alkyle portée par les unités imidazolium et la nature du contre-anion. Après une étude des propriétés thermiques de ces composés, l’utilisation des Binol-imidazoliums en tant que ligands dans une réaction asymétrique d’éthylation d’aldéhydes aromatique a été étudiée en milieu liquide ionique. La réaction a été conduite en solvant liquide ionique dans le but de recycler aussi bien le ligand Binol-imidazolium que le solvant, en fin de réaction. Cette étude nous a permis de démontrer que la sélectivité de ces ligands ioniques dépend grandement de leur structure. En effet, seuls les Binols fonctionnalisés en positions 6 et 6’ permettent une sélectivité de la réaction d’éthylation. Alors que les dérivés de Binol fonctionnalisés en positions 3 et 3’ ne permettent pas une catalyse énantiosélective, il a déjà été rapporté que ces composés avaient la capacité de complexer des anions. D’autre part, il a déjà été rapporté par notre groupe, que les composés comportant des unités imidazolium pouvaient permettre le transport d’anions à travers des bicouches lipidiques en fonction de leur amphiphilie. Ceci nous a amenés à la deuxième partie de cette thèse qui porte sur les propriétés ionophores des Binols fonctionnalisés en positions 3 et 3’ par des unités imidazoliums. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l’étude de la relation structure-activité et au mécanisme de transport de ces composés. Le transport d’anions étant un processus clé dans la biologie cellulaire, l’activité biologique des composés présentant une activité ionophore dans des systèmes modèles (liposomes) a été étudiée par la suite. L’activité antibactérienne des nos composés a été testée sur quatre souches de bactéries. Il s’est avéré que les composés Binol-imidazolium sont actifs uniquement sur les bactéries Gram positives. Finalement, la cytotoxicité des composés présentant une activité antibactérienne a été étudiée sur des cellules humaines.

Études vers la synthèse totale du cylindrocyclophane F et Synthèse d’hétérocycles azotés fluorescents

Dans ce mémoire, deux principaux sujets seront présentés. Nos efforts se sont d’abord tournés vers la synthèse du cylindrocyclophane F, un [7,7]-paracyclophane naturel, puis vers l’élaboration d’une nouvelle classe d’hétérocycles fluorescents. Premièrement, la cyclopropanation, une des étapes clés de la synthèse du cylindrocyclophane F, ainsi qu’une nouvelle voie de synthèse passant par une réaction de cyclopropénation ont été revisitées. La possibilité d’employer une méthode de macrocyclisation, incluant une réaction de couplage de Suzuki sur deux centres sp3, a ensuite été étudiée sur un substrat modèle. Deuxièmement, la synthèse de benzo[a]imidazo[2,1,5-c,d]indolizines à partir de N-[(6-bromo-2-pyridinyl)méthyl]benzamides a été développée. Dans un premier temps, le tandem cyclodéshydratation/aromatisation effectué en présence de 2-méthoxypyridine a été optimisé afin d’obtenir la 5-bromo-3-phénylimidazo[1,5-a]pyridine. Puis, une arylation intramoléculaire en présence d’une quantité catalytique d’un complexe de palladium a permis d’obtenir l’hétérocycle fusionné désiré. Les propriétés photochimiques de cette nouvelle classe d’hétérocycles seront aussi présentées.

4,5-Dihydro-1,3-dioxepine als chirale Bausteine in der enantioselektiven organischen Synthese

Durch asymmetrische Doppelbindungsisomerisierung mittels Me-DuPHOS-modifizierter Dihalogen-Nickel-Komplexe als Katalysatorvorstufen lassen sich aus 2-Alkyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepinen hochenantiomerenreine 2-Alkyl-4,5-dihydro-1,3-dioxepine erhalten. Ein Ziel dieser Arbeit war es, die bisher noch unbekannte Absolutkonfiguration dieses Verbindungstyps zu bestimmen und darüber hinaus ihre Einsatzfähigkeit in der enantioselektiven organischen Synthese zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden enantiomerenangereichertes 2-Isopropyl- und 2-tert-Butyl-4,5-dihydro-1,3-dioxepin mit m-Chlorperbenzoesäure epoxidiert. Dabei bildeten sich die entsprechenden 3-Chlorbenzoesäure-(2-alkyl-5-hydroxy-1,3-dioxepan-4yl)-ester in hohen Ausbeuten und Diastereoselektivitäten. Von den vier zu erwartenden Diastereomeren wurden jeweils nur zwei mit einer Selektivität von mehr als 95:5 gebildet. Im Fall des 3-Chlorbenzoesäure-(2-isopropyl-5-hydroxy-1,3-dioxepan-4yl)-esters konnte das Haupt-diastereomer kristallin erhalten werden. Durch röntgenspektroskopische Untersuchung war es möglich, die Relativ-Konfiguration dieser Verbindung zu bestimmen. Die Ester lassen sich unter Ringverengung in 2-Alkyl-1,3-dioxan-4-carbaldehyde umlagern. Ausgehend von diesen Carbaldehyden stehen zwei Synthesewege zur Verfügung, welche zu Verbindungen führen deren Absolutkonfiguration bereits bekannt ist. So erhält man durch Reduktion 2-Alkyl-1,3-dioxan-4-yl-methanole, welche sich in 1,2,4-Butantriol überführen lassen. Oxidation ergibt die 2-Alkyl-1,3-dioxan-4-carbonsäuren, aus denen 3-Hydroxytetrahydrofuran-2-on gewonnen werden kann. Messung des Drehwertes dieser beiden literaturbekannten Verbindungen liefert nicht nur Information über deren Enantiomerenreinheit sondern ebenfalls über die Konfiguration ihres Stereozentrums. In Kombination mit der Relativ-Konfiguration des Esters ist somit ein Rückschluss auf die Absolutkonfiguration der eingesetzten 4,5-Dihydro-1,3-dioxepine möglich. Die auf den beschriebenen Wegen gewonnenen Substanzen finden Anwendung in der stereoselektiven organischen Synthese. Löst man die Chlorbenzoesäureester in Dichlormethan und behandelt sie mit wässriger Salzsäure, so entstehen die bicyclischen 2-Alkyltetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxole. Auch bei diesen Verbindungen konnten hohe Enantio- und Diastereoselektivitäten erzielt werden. Der intermolekular verlaufende Reaktionsmechanismus der Bicyclus-Bildung, welcher unter Abspaltung eines den Alkylrest tragenden Aldehyds und dessen Neuanlagerung unter Ausbildung eines Acetals verläuft, konnte in dieser Arbeit durch ein Kreuzungsexperiment bestätigt werden. Umacetalisierung der Bicyclen liefert 2-Methoxytetrahydrofuran-3-ol, aus dem durch Acetalspaltung Tetrahydrofuran-2,3-diol erhalten wird, das die Halbacetalform der entsprechenden Desoxytetrose darstellt, die auf diese Weise in einer de novo-Synthese hergestellt werden kann.

Aplicacions i mecanisme de la reacció d'hidroesterificació d'olefines. Compatibilització fibramatriu en poliolefines reforçades amb fibra de pi

En la primera part del present treball es presenta la investigació duta a terme sobre la reacció d'hidroesterificació d'olefines. S'analitzen els factors que afecten la reactivitat i quimioselectivitat de les reaccions d'hidroesterificació i deuterioesterificació en sistemes catalítics basats en complexes de pal·ladi amb lligands auxiliars de tipus fosfina. Es presenta un estudi detallat del mecanisme catalític a través del qual tenen lloc aquestes reaccions. La determinació del mecanisme de reacció ha estat aplicada a la obtenció d'una versió enantioselectiva de la mateixa. En una segona part del treball s'han analitzat diversos sistemes de modificació superficial de fibres naturals i el seu efecte sobre la compatibilitat fibra - matriu en materials compòsits de matriu poliolefínica. S'han caracteritzat les propietats superficials de fibres de pi químicament modificades. Les fibres naturals modificades s'han utilitzat en la preparació de materials compòsits, les propietats mecàniques, tèrmiques i termomecàniques dels quals han estat caracteritzades i analitzades.

Síntesi de nous macrocicles nitrogenats poliinsaturats. Estudis de coordinació i reactivitat

La síntesi i caracterització estructural d'un nou tipus de macrocicles nitrogenats de 15, 20 i 25 membres, els quals contenen triples i dobles enllaços i diferents unitats aríliques a la seva estructura, ha estat estudiada. S'han preparat els complexos de pal·ladi(0) dels corresponents macrocicles poliinsaturats de 15 membres, els quals són estables a l'aire i a la humitat i en alguns casos presenten quiralitat. La seva caracterització completa s'ha portat a terme mitjançant RMN i difracció de raigs-X. S'ha estudiat també la reacció de cicloisomerització d'aquests macrocicles emprant diferents catalitzadors basats en metalls de transició, observant-se que el catalitzador de Wilkinson, de rodi(I), és el que ha donat més bons resultats. Finalment, s'ha realitzat una introducció a l'estudi del mecanisme d'aquest tipus de reaccions mitjançant ESI-MS, així com també un estudi inicial de la reacció de cicloisomerització enantioselectiva.

The chemistry of intrinsically chiral surfaces

Intrinsically chiral metal and mineral surfaces show enantioselective behaviour without modifiers. Examples are artificial high-Miller-index surfaces of metal single crystals with cubic bulk lattice symmetry, which have no mirror planes and are therefore chiral, or surfaces of naturally occurring crystallites of some common minerals, such as alpha-quartz or calcite. Recent findings with regards to the surface geometry, reactivity and thermal stability of intrinsically chiral surfaces are discussed. A number of enantioselective effects have been reported in connection with the adsorption of small chiral molecules (e.g. alanine, cysteine) on intrinsically chiral surfaces under well-defined conditions. From a combination of experimental surface science techniques and theoretical ab initio model calculations it emerges that these effects are due to a combination of attractive and repulsive adsorbate-substrate and inter-adsorbate interactions.

Heterogeneously catalyzed asymmetric hydrogenation of C = C bonds directed by surface-tethered chiral modifiers

Asymmetric hydrogenation of C=C bonds is of the highest importance in organic synthesis, and such reactions are currently carried out with organometallic homogeneous catalysts. Achieving heterogeneous metal-catalyzed hydrogenation, a highly desirable goal, necessitates forcing the crucial enantiodifferentiating step to take place at the metal surface. By synthesis and application of six chiral sulfide ligands that anchor robustly to Pd nanoparticles and resist displacement, we have for the first time accomplished heterogeneous enantioselective catalytic hydrogenation of isophorone. High resolution XPS data established that ligand adsorption from solution occurred exclusively on the Pd nanoparticles and not on the carbon support. All ligands contained a pyrrolidine nitrogen to enable their interaction with the isophorone substrate while the sulfide functionality provided the required interaction with the Pd surface. Enantioselective turnover numbers of up to similar to 100 product molecules per ligand molecule were found with a very large variation in asymmetric induction between ligands: observed enantiomeric excesses increased with increasing size of the alkyl group in the sulfide. This likely reflects varying degrees of ligand dispersion on the surface: bulky substituent groups hinder close approach of ligand molecules to each other, inhibiting close-packed island formation, favoring dispersion as separate molecules, and leading to effective asymmetric induction. Conversely, small substituents favor island formation leading to very low asymmetric induction. Enantioselective reaction most likely involves initial formation of an enamine or iminium species, confirmed by use of an analogous tertiary amine, which leads to racemic product. Ligand rigidity and resistance to self-assembled monolayer formation are important attributes that should be designed into improved chiral modifiers.

Asymmetric [2,3]-rearrangement of glycine-derived allyl ammonium ylids

The first examples of highly enantioselective [2,3]-sigmatropic rearrangements of acyclic allylic ammonium ylids are reported. Thus, a range of N-{2‘-[(N‘-allyl-N‘,N‘-dialkyl)ammonium]}acetyl camphor sultams undergo rearrangement at 0 °C in DME solution with high diastereofacial control (up to 99:1 dr) to give allylglycines in generally high yield. The power of the method has been demonstrated in a rapid and efficient synthesis of (R)-allyl glycine.

Asymmetric phase-transfer-catalyzed synthesis of five-membered cyclic gamma-Amino acid precursors

The first example of an intramolecular enantioselective Michael addition of nitronates onto conjugated systems utilizing a chiral phase-transfer catalyst is described. A range of five-membered gamma-nitro esters with up to three stereocentres have been prepared and the relative and absolute configurations proven by chemical and crystallographic methods. The products are rapidly obtained and are precursors to five-membered cyclic gamma-amino acids.