Outcome-based adaptive randomization for binary data in clinical trials---Compare and contrast

Monte Carlo simulation has been conducted to investigate parameter estimation and hypothesis testing in some well known adaptive randomization procedures. The four urn models studied are Randomized Play-the-Winner (RPW), Randomized Pôlya Urn (RPU), Birth and Death Urn with Immigration (BDUI), and Drop-the-Loses Urn (DL). Two sequential estimation methods, the sequential maximum likelihood estimation (SMLE) and the doubly adaptive biased coin design (DABC), are simulated at three optimal allocation targets that minimize the expected number of failures under the assumption of constant variance of simple difference (RSIHR), relative risk (ORR), and odds ratio (OOR) respectively. Log likelihood ratio test and three Wald-type tests (simple difference, log of relative risk, log of odds ratio) are compared in different adaptive procedures. ^ Simulation results indicates that although RPW is slightly better in assigning more patients to the superior treatment, the DL method is considerably less variable and the test statistics have better normality. When compared with SMLE, DABC has slightly higher overall response rate with lower variance, but has larger bias and variance in parameter estimation. Additionally, the test statistics in SMLE have better normality and lower type I error rate, and the power of hypothesis testing is more comparable with the equal randomization. Usually, RSIHR has the highest power among the 3 optimal allocation ratios. However, the ORR allocation has better power and lower type I error rate when the log of relative risk is the test statistics. The number of expected failures in ORR is smaller than RSIHR. It is also shown that the simple difference of response rates has the worst normality among all 4 test statistics. The power of hypothesis test is always inflated when simple difference is used. On the other hand, the normality of the log likelihood ratio test statistics is robust against the change of adaptive randomization procedures. ^

Modified 3+3 design for phase I clinical trials

Phase I clinical trial is mainly designed to determine the maximum tolerated dose (MTD) of a new drug. Optimization of phase I trial design is crucial to minimize the number of enrolled patients exposed to unsafe dose levels and to provide reliable information to the later phases of clinical trials. Although it has been criticized about its inefficient MTD estimation, nowadays the traditional 3+3 method remains dominant in practice due to its simplicity and conservative estimation. There are many new designs that have been proven to generate more credible MTD estimation, such as the Continual Reassessment Method (CRM). Despite its accepted better performance, the CRM design is still not widely used in real trials. There are several factors that contribute to the difficulties of CRM adaption in practice. First, CRM is not widely accepted by the regulatory agencies such as FDA in terms of safety. It is considered to be less conservative and tend to expose more patients above the MTD level than the traditional design. Second, CRM is relatively complex and not intuitive for the clinicians to fully understand. Third, the CRM method take much more time and need statistical experts and computer programs throughout the trial. The current situation is that the clinicians still tend to follow the trial process that they are comfortable with. This situation is not likely to change in the near future. Based on this situation, we have the motivation to improve the accuracy of MTD selection while follow the procedure of the traditional design to maintain simplicity. We found that in 3+3 method, the dose transition and the MTD determination are relatively independent. Thus we proposed to separate the two stages. The dose transition rule remained the same as 3+3 method. After getting the toxicity information from the dose transition stage, we combined the isotonic transformation to ensure the monotonic increasing order before selecting the optimal MTD. To compare the operating characteristics of the proposed isotonic method and the other designs, we carried out 10,000 simulation trials under different dose setting scenarios to compare the design characteristics of the isotonic modified method with standard 3+3 method, CRM, biased coin design (BC) and k-in-a-row design (KIAW). The isotonic modified method improved MTD estimation of the standard 3+3 in 39 out of 40 scenarios. The improvement is much greater when the target is 0.3 other than 0.25. The modified design is also competitive when comparing with other selected methods. A CRM method performed better in general but was not as stable as the isotonic method throughout the different dose settings. The results demonstrated that our proposed isotonic modified method is not only easily conducted using the same procedure as 3+3 but also outperforms the conventional 3+3 design. It can also be applied to determine MTD for any given TTL. These features make the isotonic modified method of practical value in phase I clinical trials.^

Acerca del rol de Pedro Bermúdez en el Cantar de Mio Cid : Un acercamiento a su figura épica

El trabajo intenta un acercamiento a la figura literaria de Pedro Bermúdez en el Cantar de Mio Cid que permite caracterizarlo como héroe peculiar; y propone que Pedro representaría un tipo de héroe diferente al del modelo que pretende acuñar el Cantar, tal vez más primitivo y alternativo al paradigma cidiano, por lo cual las virtudes y valores de la tradición de los cantares de gesta más arcaicos no se eliminan sino que se desplazan a un héroe que secunda al protagonista y a la vez lo complementa.

La pobreza en Cuyo entre 2002 y 2006 : Análisis combinado

La devaluación de la moneda a finales de 2001 afectó significativamente la situación socioeconómica de los argentinos. La Provincia de San Luis, exhibida como un modelo de prosperidad y crecimiento que parecía mantenerla protegida de las crisis económicas que azotaban al resto del país durante la década del noventa, pasó a mostrar indicadores sumamente preocupantes, con incrementos significativos de la pobreza y de la desocupación. esta situación fue atacada por el gobierno provincial sanluiseño mediante la implementación de una política pública que pretendía incluir socialmente a los habitantes de la provincia. Si bien los resultados de estas medidas son halagüeños, especialmente en cuanto a la reducción de la desocupación y de la indigencia, no están claros ni los beneficios en el mediano plazo y ni su sustentabilidad. este trabajo analiza el efecto de estas políticas en San Luis en relación con la pobreza reciente y la pobreza estructural, comparándolo con el resto de la región de Cuyo, mediante el enfoque integrado de medición de la pobreza en el período comprendido entre 2002 y 2006, utilizando los datos que surgen de la encuesta Permanente de Hogares (ePh) que realiza el Indec

Acerca del rol de Pedro Bermúdez en el Cantar de Mio Cid : Un acercamiento a su figura épica

El trabajo intenta un acercamiento a la figura literaria de Pedro Bermúdez en el Cantar de Mio Cid que permite caracterizarlo como héroe peculiar; y propone que Pedro representaría un tipo de héroe diferente al del modelo que pretende acuñar el Cantar, tal vez más primitivo y alternativo al paradigma cidiano, por lo cual las virtudes y valores de la tradición de los cantares de gesta más arcaicos no se eliminan sino que se desplazan a un héroe que secunda al protagonista y a la vez lo complementa.

La pobreza en Cuyo entre 2002 y 2006 : Análisis combinado

La devaluación de la moneda a finales de 2001 afectó significativamente la situación socioeconómica de los argentinos. La Provincia de San Luis, exhibida como un modelo de prosperidad y crecimiento que parecía mantenerla protegida de las crisis económicas que azotaban al resto del país durante la década del noventa, pasó a mostrar indicadores sumamente preocupantes, con incrementos significativos de la pobreza y de la desocupación. esta situación fue atacada por el gobierno provincial sanluiseño mediante la implementación de una política pública que pretendía incluir socialmente a los habitantes de la provincia. Si bien los resultados de estas medidas son halagüeños, especialmente en cuanto a la reducción de la desocupación y de la indigencia, no están claros ni los beneficios en el mediano plazo y ni su sustentabilidad. este trabajo analiza el efecto de estas políticas en San Luis en relación con la pobreza reciente y la pobreza estructural, comparándolo con el resto de la región de Cuyo, mediante el enfoque integrado de medición de la pobreza en el período comprendido entre 2002 y 2006, utilizando los datos que surgen de la encuesta Permanente de Hogares (ePh) que realiza el Indec

La pobreza en Cuyo entre 2002 y 2006 : Análisis combinado

La devaluación de la moneda a finales de 2001 afectó significativamente la situación socioeconómica de los argentinos. La Provincia de San Luis, exhibida como un modelo de prosperidad y crecimiento que parecía mantenerla protegida de las crisis económicas que azotaban al resto del país durante la década del noventa, pasó a mostrar indicadores sumamente preocupantes, con incrementos significativos de la pobreza y de la desocupación. esta situación fue atacada por el gobierno provincial sanluiseño mediante la implementación de una política pública que pretendía incluir socialmente a los habitantes de la provincia. Si bien los resultados de estas medidas son halagüeños, especialmente en cuanto a la reducción de la desocupación y de la indigencia, no están claros ni los beneficios en el mediano plazo y ni su sustentabilidad. este trabajo analiza el efecto de estas políticas en San Luis en relación con la pobreza reciente y la pobreza estructural, comparándolo con el resto de la región de Cuyo, mediante el enfoque integrado de medición de la pobreza en el período comprendido entre 2002 y 2006, utilizando los datos que surgen de la encuesta Permanente de Hogares (ePh) que realiza el Indec

Acerca del rol de Pedro Bermúdez en el Cantar de Mio Cid : Un acercamiento a su figura épica

El trabajo intenta un acercamiento a la figura literaria de Pedro Bermúdez en el Cantar de Mio Cid que permite caracterizarlo como héroe peculiar; y propone que Pedro representaría un tipo de héroe diferente al del modelo que pretende acuñar el Cantar, tal vez más primitivo y alternativo al paradigma cidiano, por lo cual las virtudes y valores de la tradición de los cantares de gesta más arcaicos no se eliminan sino que se desplazan a un héroe que secunda al protagonista y a la vez lo complementa.

Survey of living conditions of Arctic indigenous peoples

Major findings of the Survey of Living Conditions in the Arctic (SLiCA) are: (1) A combination of traditional activities and cash employment is the prevailing lifestyle of Arctic indigenous peoples; (2) family ties, social support of each other, and traditional activities have a lot to do with why indigenous people choose to remain in Arctic communities; (3) well-being is closely related to job opportunities, locally available fish and game, and a sense of local control. Well-being and depression (and related problems like suicide) are flip sides of the same coin. Improving well-being may reduce social problems; and, (4) health conditions vary widely in the Arctic: three-in-four Greenlandic Inuit self-rate their health as at least very good compared with one-in-two Canadian and Alaska Inuit and one-in-five Chukotka indigenous people. Findings are based on 7,200 interviews in a probability sample of Inupiat settlement regions of Alaska, the four Inuit settlement regions of Canada, all of Greenland, and the Anadyrskij, Anadyr, Shmidtovs, Beringovskij, Chukotskij, Iujl'tinskij, Bilibinskij, Chaunskij, Providenskij, Uel'Kal' districts of Chukotka. Indigenous people and researchers from Greenland, Russia, Canada, the United States, Denmark, Norway, Sweden, and Finland collaborated on all phases of the study.

Aprendizaje integrado de software para producción de buques

Una alta productividad en Ingeniería está asociada entre otras cosas a una gestión eficiente del flujo de las enormes cantidades de información y correspondientes tomas de decisiones consubstanciales a los entornos de diseño y producción. Ello exige que nuestros titulados estén formados para ser capaces de manejar esa información de modo integrado, a través de los diferentes estadios en que se genera y procesa. En el contexto de la enseñanza de la Ingeniería existen un buen número de cursos designados a desarrollar competencias específicas, como las requeridas en los currículos académicos, pero muy pocos en los cuales las competencias de integración sean el objetivo principal. En este artículo se documenta una asignatura que tiene esa orientación, con la intención de alimentar el debate sobre la formación, tan necesario en tiempos de fuerte contracción de la actividad económica como el que vivimos en la actualidad y que está promoviendo el COIN. La asignatura se denomina “Tecnologías de la Información Aplicadas a la Construcción Naval” y es impartida en la titulación de Ingeniero Naval y Oceánico, plan 2002, de la Universidad Politécnica de Madrid (UPM). La primera parte de la asignatura está dedicada a la planificación y gestión de proyectos; los estudiantes adquieren competencias en la definición, usando Ms-PROJECT, de la estructura de descomposición de tareas y la asignación de recursos así como en el seguimiento de proyectos, a través de una serie de ejemplos de complejidad creciente, finalizando con la construcción de un buque. La segunda parte está dedicada al uso de un gestor de bases de datos, Ms-ACCESS, y orientada a la gestión de la información relativa a Producción. Otra vez la estrategia pasa por trabajar sobre una serie de ejemplos de complejidad creciente y se finaliza con la administración de una base de datos de tuberías de un buque, para las cuales se establecen hitos de producción, recepción y montaje, lo que conecta está parte con la primera. Finalmente, la tercera parte de la asignatura está dedicada al trabajo con FORAN, con el cual se definen con detalle los elementos estructurales de todo el buque sobre el que se ha elaborado la planificación. En esta parte, el trabajo es cooperativo, dado que los estudiantes operan simultáneamente en el mismo modelo 3D. Las clases se realizan en un aula multimedia en la cual cada estudiante puede utilizar todas las aplicaciones de software tratadas. Se han realizado encuestas a los estudiantes para obtener una retroalimentación desde su experiencia así como para hacer una valoración de su satisfacción con el proceso de aprendizaje. Los resultados de esas encuestas son discutidos en el artículo.

ANSEIO POR DANÇAR DIFERENTE LEITURA POPULAR DA BÍBLIA NA ÓTICA DA HERMENÊUTICA FEMINISTA CRÍTICA DE LIBERTAÇÃO

O objetivo central desta pesquisa é investigar o potencial de transformação sócioreligiosa da leitura popular da bíblia. Dentro desta abordagem de interpretação, serão analisados o pensamento de Carlos Mesters e suas reelaborações desenvolvidas pelo Centro de Estudos Bíblicos CEBI. Para tanto, trabalhar-se-á, particularmente, com dois textos metodológicos da leitura popular da bíblia, a saber, A Caminho de Emaús. Leitura bíblica e educação popular e A Leitura Popular da Bíblia: à procura da moeda perdida . Essas abordagens de interpretação têm como objetivo ir além do estudo dos textos bíblicos, ao pretender contribuir para com o processo de conscientização em vista da transformação da realidade de dominação e opressão. É neste contexto que se aponta a hermenêutica feminista crítica de libertação articulada por Elisabeth Schüssler Fiorenza, enquanto uma ferramenta importante no intuito de analisar e dialogar com tais abordagens de leitura popular, uma vez que parece articular mais seriamente um paradigma feminista emancipatório de interpretação bíblica. Este diálogo problematizará, para além da questão pedagógico-metodológica, alguns temas teológico-bíblicos que são intrínsecos à interpretação bíblica, a saber, os sujeitos da interpretação, a análise da realidade e os critérios para se definir a revelação e a autoridade. A partir deste diálogo entre leitura popular da bíblia e hermenêutica feminista crítica de libertação , chega-se a conclusão de que a primeira, apesar de se definir como uma abordagem de interpretação bíblica popular e libertadora, acaba por apresentar algumas lacunas em relação ao objetivo que se propõe concretizar. A partir da análise de todos os passos metodológicos de interpretação e de seus temas teológicos, constata-se, no interior do projeto de Mesters e, mais propriamente do CEBI, a ausência de uma ferramenta analítica que viabilize a transformação concreta das realidades sócio-religiosas, das experiências dos sujeitos da interpretação, bem como da escolha de critérios para se definir o lugar da revelação e da autoridade. A tese não visa substituir prontamente o método de leitura popular da bíblia pela dança hermenêutica proposta por Schüssler. A tese propõe, antes, repensar os encaminhamentos e ausências da leitura popular da bíblia em seus objetivos de transformação da realidade. Nesse sentido, a interlocução com novas teorias políticas emancipatórias articuladas teológico-biblicamente por Schüssler pode ser importante para uma reavaliação do projeto políticometodológico do CEBI(AU)

ANSEIO POR DANÇAR DIFERENTE LEITURA POPULAR DA BÍBLIA NA ÓTICA DA HERMENÊUTICA FEMINISTA CRÍTICA DE LIBERTAÇÃO

O objetivo central desta pesquisa é investigar o potencial de transformação sócioreligiosa da leitura popular da bíblia. Dentro desta abordagem de interpretação, serão analisados o pensamento de Carlos Mesters e suas reelaborações desenvolvidas pelo Centro de Estudos Bíblicos CEBI. Para tanto, trabalhar-se-á, particularmente, com dois textos metodológicos da leitura popular da bíblia, a saber, A Caminho de Emaús. Leitura bíblica e educação popular e A Leitura Popular da Bíblia: à procura da moeda perdida . Essas abordagens de interpretação têm como objetivo ir além do estudo dos textos bíblicos, ao pretender contribuir para com o processo de conscientização em vista da transformação da realidade de dominação e opressão. É neste contexto que se aponta a hermenêutica feminista crítica de libertação articulada por Elisabeth Schüssler Fiorenza, enquanto uma ferramenta importante no intuito de analisar e dialogar com tais abordagens de leitura popular, uma vez que parece articular mais seriamente um paradigma feminista emancipatório de interpretação bíblica. Este diálogo problematizará, para além da questão pedagógico-metodológica, alguns temas teológico-bíblicos que são intrínsecos à interpretação bíblica, a saber, os sujeitos da interpretação, a análise da realidade e os critérios para se definir a revelação e a autoridade. A partir deste diálogo entre leitura popular da bíblia e hermenêutica feminista crítica de libertação , chega-se a conclusão de que a primeira, apesar de se definir como uma abordagem de interpretação bíblica popular e libertadora, acaba por apresentar algumas lacunas em relação ao objetivo que se propõe concretizar. A partir da análise de todos os passos metodológicos de interpretação e de seus temas teológicos, constata-se, no interior do projeto de Mesters e, mais propriamente do CEBI, a ausência de uma ferramenta analítica que viabilize a transformação concreta das realidades sócio-religiosas, das experiências dos sujeitos da interpretação, bem como da escolha de critérios para se definir o lugar da revelação e da autoridade. A tese não visa substituir prontamente o método de leitura popular da bíblia pela dança hermenêutica proposta por Schüssler. A tese propõe, antes, repensar os encaminhamentos e ausências da leitura popular da bíblia em seus objetivos de transformação da realidade. Nesse sentido, a interlocução com novas teorias políticas emancipatórias articuladas teológico-biblicamente por Schüssler pode ser importante para uma reavaliação do projeto políticometodológico do CEBI(AU)

Cellular strategies for accommodating replication-hindering adducts in DNA: control by the SOS response in Escherichia coli.

The replication of double-stranded plasmids containing a single adduct was analyzed in vivo by means of a sequence heterology that marks the two DNA strands. The single adduct was located within the sequence heterology, making it possible to distinguish trans-lesion synthesis (TLS) events from damage avoidance events in which replication did not proceed through the lesion. When the SOS system of the host bacteria is not induced, the C8-guanine adduct formed by the carcinogen N-2-acetylaminofluorene (AAF) yields less than 1% of TLS events, showing that replication does not readily proceed through the lesion. In contrast, the deacetylated adduct N-(deoxyguanosin-8-yl)-2-aminofluorene yields approximately 70% of TLS events under both SOS-induced and uninduced conditions. These results for TLS in vivo are in good agreement with the observation that AAF blocks DNA replication in vitro, whereas aminofluorene does so only weakly. Induction of the SOS response causes an increase in TLS events through the AAF adduct (approximately 13%). The increase in TLS is accompanied by a proportional increase in the frequency of AAF-induced frameshift mutations. However, the polymerase frameshift error rate per TLS event was essentially constant throughout the SOS response. In an SOS-induced delta umuD/C strain, both US events and mutagenesis are totally abolished even though there is no decrease in plasmid survival. Error-free replication evidently proceeds efficiently by means of the damage avoidance pathway. We conclude that SOS mutagenesis results from increased TLS rather than from an increased frameshift error rate of the polymerase.

Heritable, population-wide damage to cells as the driving force of neoplastic transformation.

Prolonged incubation of NIH 3T3 cells under the growth constraint of confluence results in the death of some cells in a manner suggestive of apoptosis. Successive rounds of prolonged incubation at confluence of the surviving cells produce increasing neoplastic transformation in the form of increments in saturation density and transformed focus formation. Cells from the postconfluent cultures are given a recovery period of various lengths to remove the direct inhibitory effect of confluence before their growth properties are studied. It is found that with each round of confluence the exponential growth rate of the cells at low densities gets lower and the size of isolated colonies of the same cells shows a similar progressive reduction. The decreased growth rate of cells from the third round of confluence persists for > 60 generations of growth at low density. The proportion of colonies containing giant cells is much higher after a 2-day recovery from confluence than after a 7-day recovery. Retardation of growth at low density and increased saturation density appear to be two sides of the same coin: both occur in the entire population of cells and precede the formation of transformed foci. We propose that the slowdown in growth and the formation of giant cells result from heritable damage to the cells, which in turn drives their transformation. Similar results have been reported for the survivors of x-irradiation and of treatment with chemical carcinogens and are associated with the aging process in animals. We suggest that these changes result from free radical damage to membrane lipids with particular damage to lysosomes. Proteases and nucleases would then be released to progressively modify the growth behavior and genetic stability of the cells toward autonomous proliferation.