Role of the cotransporter KCC2 in cortical excitatory synapse development and febrile seizure susceptibility

Le co-transporteur KCC2 spécifique au potassium et chlore a pour rôle principal de réduire la concentration intracellulaire de chlore, entraînant l’hyperpolarisation des courants GABAergic l’autorisant ainsi à devenir inhibiteur dans le cerveau mature. De plus, il est aussi impliqué dans le développement des synapses excitatrices, nommées aussi les épines dendritiques. Le but de notre projet est d’étudier l’effet des modifications concernant l'expression et la fonction de KCC2 dans le cortex du cerveau en développement dans un contexte de convulsions précoces. Les convulsions fébriles affectent environ 5% des enfants, et ce dès la première année de vie. Les enfants atteints de convulsions fébriles prolongées et atypiques sont plus susceptibles à développer l’épilepsie. De plus, la présence d’une malformation cérébrale prédispose au développement de convulsions fébriles atypiques, et d’épilepsie du lobe temporal. Ceci suggère que ces pathologies néonatales peuvent altérer le développement des circuits neuronaux irréversiblement. Cependant, les mécanismes qui sous-tendent ces effets ne sont pas encore compris. Nous avons pour but de comprendre l'impact des altérations de KCC2 sur la survenue des convulsions et dans la formation des épines dendritiques. Nous avons étudié KCC2 dans un modèle animal de convulsions précédemment validé, qui combine une lésion corticale à P1 (premier jour de vie postnatale), suivie d'une convulsion induite par hyperthermie à P10 (nommés rats LHS). À la suite de ces insultes, 86% des rats mâles LHS développent l’épilepsie à l’âge adulte, au même titre que des troubles d’apprentissage. À P20, ces animaux presentent une augmentation de l'expression de KCC2 associée à une hyperpolarisation du potentiel de réversion de GABA. De plus, nous avons observé des réductions dans la taille des épines dendritiques et l'amplitude des courants post-synaptiques excitateurs miniatures, ainsi qu’un déficit de mémoire spatial, et ce avant le développement des convulsions spontanées. Dans le but de rétablir les déficits observés chez les rats LHS, nous avons alors réalisé un knock-down de KCC2 par shARN spécifique par électroporation in utero. Nos résultats ont montré une diminution de la susceptibilité aux convulsions due à la lésion corticale, ainsi qu'une restauration de la taille des épines. Ainsi, l’augmentation de KCC2 à la suite d'une convulsion précoce, augmente la susceptibilité aux convulsions modifiant la morphologie des épines dendritiques, probable facteur contribuant à l’atrophie de l’hippocampe et l’occurrence des déficits cognitifs. Le deuxième objectif a été d'inspecter l’effet de la surexpression précoce de KCC2 dans le développement des épines dendritiques de l’hippocampe. Nous avons ainsi surexprimé KCC2 aussi bien in vitro dans des cultures organotypiques d’hippocampe, qu' in vivo par électroporation in utero. À l'inverse des résultats publiés dans le cortex, nous avons observé une diminution de la densité d’épines dendritiques et une augmentation de la taille des épines. Afin de confirmer la spécificité du rôle de KCC2 face à la région néocorticale étudiée, nous avons surexprimé KCC2 dans le cortex par électroporation in utero. Cette manipulation a eu pour conséquences d’augmenter la densité et la longueur des épines synaptiques de l’arbre dendritique des cellules glutamatergiques. En conséquent, ces résultats ont démontré pour la première fois, que les modifications de l’expression de KCC2 sont spécifiques à la région affectée. Ceci souligne les obstacles auxquels nous faisons face dans le développement de thérapie adéquat pour l’épilepsie ayant pour but de moduler l’expression de KCC2 de façon spécifique.

Role of the cotransporter KCC2 in cortical excitatory synapse development and febrile seizure susceptibility

Le co-transporteur KCC2 spécifique au potassium et chlore a pour rôle principal de réduire la concentration intracellulaire de chlore, entraînant l’hyperpolarisation des courants GABAergic l’autorisant ainsi à devenir inhibiteur dans le cerveau mature. De plus, il est aussi impliqué dans le développement des synapses excitatrices, nommées aussi les épines dendritiques. Le but de notre projet est d’étudier l’effet des modifications concernant l'expression et la fonction de KCC2 dans le cortex du cerveau en développement dans un contexte de convulsions précoces. Les convulsions fébriles affectent environ 5% des enfants, et ce dès la première année de vie. Les enfants atteints de convulsions fébriles prolongées et atypiques sont plus susceptibles à développer l’épilepsie. De plus, la présence d’une malformation cérébrale prédispose au développement de convulsions fébriles atypiques, et d’épilepsie du lobe temporal. Ceci suggère que ces pathologies néonatales peuvent altérer le développement des circuits neuronaux irréversiblement. Cependant, les mécanismes qui sous-tendent ces effets ne sont pas encore compris. Nous avons pour but de comprendre l'impact des altérations de KCC2 sur la survenue des convulsions et dans la formation des épines dendritiques. Nous avons étudié KCC2 dans un modèle animal de convulsions précédemment validé, qui combine une lésion corticale à P1 (premier jour de vie postnatale), suivie d'une convulsion induite par hyperthermie à P10 (nommés rats LHS). À la suite de ces insultes, 86% des rats mâles LHS développent l’épilepsie à l’âge adulte, au même titre que des troubles d’apprentissage. À P20, ces animaux presentent une augmentation de l'expression de KCC2 associée à une hyperpolarisation du potentiel de réversion de GABA. De plus, nous avons observé des réductions dans la taille des épines dendritiques et l'amplitude des courants post-synaptiques excitateurs miniatures, ainsi qu’un déficit de mémoire spatial, et ce avant le développement des convulsions spontanées. Dans le but de rétablir les déficits observés chez les rats LHS, nous avons alors réalisé un knock-down de KCC2 par shARN spécifique par électroporation in utero. Nos résultats ont montré une diminution de la susceptibilité aux convulsions due à la lésion corticale, ainsi qu'une restauration de la taille des épines. Ainsi, l’augmentation de KCC2 à la suite d'une convulsion précoce, augmente la susceptibilité aux convulsions modifiant la morphologie des épines dendritiques, probable facteur contribuant à l’atrophie de l’hippocampe et l’occurrence des déficits cognitifs. Le deuxième objectif a été d'inspecter l’effet de la surexpression précoce de KCC2 dans le développement des épines dendritiques de l’hippocampe. Nous avons ainsi surexprimé KCC2 aussi bien in vitro dans des cultures organotypiques d’hippocampe, qu' in vivo par électroporation in utero. À l'inverse des résultats publiés dans le cortex, nous avons observé une diminution de la densité d’épines dendritiques et une augmentation de la taille des épines. Afin de confirmer la spécificité du rôle de KCC2 face à la région néocorticale étudiée, nous avons surexprimé KCC2 dans le cortex par électroporation in utero. Cette manipulation a eu pour conséquences d’augmenter la densité et la longueur des épines synaptiques de l’arbre dendritique des cellules glutamatergiques. En conséquent, ces résultats ont démontré pour la première fois, que les modifications de l’expression de KCC2 sont spécifiques à la région affectée. Ceci souligne les obstacles auxquels nous faisons face dans le développement de thérapie adéquat pour l’épilepsie ayant pour but de moduler l’expression de KCC2 de façon spécifique.

Comparative pharmacokinetics of metronidazole in camels, sheep and goats

The pharmacokinetics of metronidazole was determined after a single intramuscular (i.m.) dose of 30 mg.kg(-1)-body weight in five camels, sheep and goats. Marked differences were found between the three species in some of the kinetic parameters. For example, the elimination half-lives t(1/2); (h) in camels, sheep and goats were 10.0, 6.21 and 5.87, respectively. The drug maximum concentrations in plasma, C-max (mg.ml(-1)), were 28.3, 54.6 and 54.4 in camels, sheep and goats, respectively. The time to reach C-max, t(max) (h), were 5, 4 and 2 in camels, sheep and goats, respectively. The mean residence times (MRT; h) in camels, sheep and goats were 16.7, 10.8 and 8.64, respectively. In the light of the present kinetic data and known microbial sensitivities of metronidazole, we recommend an i.m. dose of 15 mg.kg(-1) in camels and 10 mg.kg(-1) in sheep and boats. every 12 h.

Doxorubicin pharmacokinetics following a single-dose infusion to sulphur-crested cockatoos (Cacatua galerita)

Objective To determine the pharmacokinetics of doxorubicin in sulphur-crested cockatoos, so that its use in clinical studies in birds can be considered. Design A pharmacokinetic study of doxorubicin, following a single intravenous (IV) infusion over 20 min, was performed in four healthy sulphur-crested cockatoos (Cacatua galerita). Procedure Birds were anaesthetised and both jugular veins were cannulated, one for doxorubicin infusion and the other for blood collection. Doxorubicin hydrochloride (2 mg/kg) in normal saline was infused IV over 20 min at a constant rate. Serial blood samples were collected for 96 h after initiation of the infusion. Plasma doxorubicin concentrations were assayed using an HPLC method involving ethyl acetate extraction, reverse-phase chromatography and fluorescence detection. The limit of quantification was 20 ng/mL. Established non-parametric methods were used for the analysis of plasma doxorubicin data. Results During the infusion the mean +/- SD for the C-max of doxorubicin was 4037 +/- 2577 ng/mL. Plasma concentrations declined biexponentially immediately after the infusion was ceased. There was considerable intersubject variability in all pharmacokinetic variables. The terminal (beta-phase) half-life was 41.4 +/- 18.5 min, the systemic clearance (Cl) was 45.7 +/- 18.0 mL/min/kg, the mean residence time (MRT) was 4.8 +/- 1.4 min, and the volume of distribution at steady state (V-SS) was 238 131 mL/kg. The extrapolated area under the curve (AUC(0-infinity)) was 950 +/- 677 ng/mL.h. The reduced metabolite, doxorubicinol, was detected in the plasma of all four parrots but could be quantified in only one bird with the profile suggesting formation rate-limited pharmacokinetics of doxorubicinol. Conclusions and clinical relevance Doxorubicin infusion in sulphur-crested cockatoos produced mild, transient inappetence. The volume of distribution per kilogram and terminal half-life were considerably smaller, but the clearance per kilogram was similar to or larger than reported in the dog, rat and humans. Traces of doxorubicinol, a metabolite of doxorubicin, were detected in the plasma.

Oxidation of organic compounds in molten salts

The objective of this research was to investigate the oxidation of organic compounds in molten alkali metal hydroxides containing manganates. It has been shown that controlled oxidation can be readily achieved with high specificity to give products in high yield with very short reaction times. The concurrent changes in the melt were monitored using a vibrating platinum indicator electrode with a quazi-reference electrode which was successfully developed for use in molten (Na-K)OH eutectic at 523K. Henry's Law constants for water in the molten eutectic system (Na-K)OH have been measured and used to calculate the water concentration in the melt. The electrochemistry of manganates in molten (Na-K)OH eutectic at 523K has been studied using the vibrating platinum electrode, and the existence of the species Mn(II), Mn(II!), Mn(IV), Mn(V) and Mn(VI) in such melts has been investigated at various water concentrations. The half-wave potentials of the voltammetric waves were measured versus the cathodic limit of the melt. The stability of Mn(V) or Mn(VI) in the melt was achieved by varying the water concentration. A range of organic chemicals has been passed through molten (Na-K)OH at 523K and the reactions of these chemicals with the melt have been studied. The same organics were then passed through molten (Na-K)OH containing stabilized Mn(V) or Mn{VI) without violent reaction. Methanol, allyl alcohol, propane 1, 2 diol, I-heptene and acetone were oxidized by Mn(V) and Mn(VI). Ethanol was only oxidized by Mn(VI), isopropanol and benzyl alcohol were only oxidized by Mn(V). Npropanol, butanol, 2 methyl propan-2-ol, n-hexane, n-heptane toluene and cyclohexane were unchanged by both Mn(V) and Mn(VI). Detailed experiments have been performed on the reactions of ethanol, iso-propanol and methanol in molten (Na-K)OH containing stabilized Mrt(V) or Mn(VI), and reaction mechanisms have been postulated. Ethanol and iso-propanol were oxidized to acetaldehyde and acetone respectively with a potential for useful chemical process. The oxidation of methanol could be developed as a basis for an industrial methanol disposal process.

Summary of the 10th International workshop on Models@run.time

The 10th anniversary of the workshop Models@run.time was held at the 18th International Conference on Model Driven Engineering Languages and Systems. The workshop took place in the city of Ottawa, Canada, on the 29th of September 2015. The workshop was organized by Sebastian Gtz, Nelly Bencomo, Gordon Blair and Hui Song. Here, we present a summary of the discussions at the workshop and a synopsis of the topics discussed and highlighted during the workshop. The workshop received the award for the best workshop at the MODELS 2015 conference out of 18 workshops in total. The award was based upon the organization, program, web site timing and the feedback provided by the workshop participants.

Satisfying requirements for pervasive service compositions

Pervasive environments are characterised by highly heterogeneous services and mobile devices with dynamic availability. Approaches such as that proposed by the Connect project provide means to enable such systems to be discovered and composed, through mediation where necessary. As services appear and disappear, the set of feasible compositions changes. In such a pervasive environment, a designer encounters two related challenges: what goals it is reasonable to pursue in the current context and how to use the services presently available to achieve his goals. This paper proposes an approach to design service compositions, facilitating an interactive process to find the trade-off between the possible and the desirable. Following our approach, the system finds at runtime, where possible, compositions related to the developer's requirements. This process can realise the intent the developer specifies at design time, taking into account the services available at runtime, without a prohibitive level of pre-specification, inappropriate for such dynamic environments. © 2012 ACM.

Summary of the 7th international workshop on Models@run.time

The Models@run.time (MRT) workshop series offers a discussion forum for the rising need to leverage modeling techniques for the software of the future. The main goals are to explore the benefits of models@run.time and to foster collaboration and cross-fertilization between different research communities like for example like model-driven engineering (e.g. MODELS), self-adaptive/autonomous systems communities (e.g., SEAMS and ICAC), the control theory community and the artificial intelligence community. © 2012 Authors.

Summary of the 9th Workshop on Models@run.time

The Models@run.time workshop (MRT) series offers a discussion forum for the rising need to leverage modeling techniques at runtime for the software of the future. MRT has become a mature research topic, which is, e.g., reflected in separate sessions at conferences covering MRT approaches only. The target venues of the workshops audience changed from workshops to conferences. Hence, new topics in the area of MRT need to be identified, which are not yet mature enough for conferences. In consequence, the main goal of this edition was to reflect on the past decade of the workshop's history and to identify new future directions for the workshop.

Summary of the 8th International workshop on Models@run.time

The 8th edition of the workshop Models@run.time was held at the 16th International Conference MODELS. The workshop took place in the city of Miami, USA, on the 29th of September 2013. The workshop was organised by Nelly Bencomo, Sebastian Götz, Robert France and Bernhard Rumpe. Here, we present a summary of the workshop and a synopsis of the papers discussed during the workshop.

Az euróövezet bővítése és euróbevezetési stratégiák (Euro-area enlargement and euro adoption strategies)

Tanulmányunk azokat a kockázatokat és kihívásokat vizsgálja, amelyekkel az új EU tagállamok szembesülnek az euróhoz vezető úton, valamint elemzi az euró bevezetésével és a bevezetés időzítésével kapcsolatos stratégiákat is. Megvizsgáljuk a reál- és nominálkonvergencia kapcsolatát az euróövezetbe csatlakozás szemszögéből. Véleményünk szerint a gazdaság egy főre jutó jövedelemben mért kezdeti fejlettségi szintje, valamint a reálkonvergencia sebessége kihatnak a követendő stratégiákra és a belépés időzítésére. Minél alacsonyabb ugyanis egy ország egy főre jutó jövedelme, annál nagyobb az árszínvonalbeli lemaradása (amit be kell hoznia), és az új tagok jelenlegi helyzetét figyelembe véve annál nagyobb a veszélye annak, hogy a hitelek növekedése túlzottá, a gazdaság túlfűtötté válik. Úgy gondoljuk, hogy az inflációkövetés lebegő árfolyam mellett megfelelőbb az árszínvonal felzárkózási folyamatának kezelésére, mint valamilyen merev árfolyamrögzítés. Elemezzük a maastrichti kritériumokat az új EU-tagállamok gazdasági jellemzőinek szempontjából, és az inflációs kritérium módosítását javasoljuk, amely jelenlegi formájában elvesztette közgazdasági értelmét. JEL kód: E31, E52, E60, F30. /===/ This paper commissioned by DG ECFIN from the EU Commission as part of the EMU@10 project and published in Hungarian by the permission of the EU Commission. The origi-nal English version is available at http://ec.europa.eu/economy_finance/publications/ publication_summary12103_en.htm. The paper discusses the risks and challenges faced by new members on the road to the euro and the strategies and timing of euro adoption. It investigates the real/nominal convergence nexus from the perspective of euro-area entry, arguing that the initial level of economic development, as measured by per capita income, and the speed of real convergence have a bearing on the strategies to follow and the timing of entry into the euro area, for the lower per capita income is, the larger is the price-level gap to close and the greater the danger of credit booms and overheating. It is argued argue that inflation targeting with floating rates is better suited than hard pegs to managing the price-level catch-up process. A suggestion is made for modifying the Maastricht inflation criterion, which as currently defined has lost its economic logic.

A mérlegen kívüli tételek szerepének és megítélésének változása a magyar vállalatok működésében

Ebben a cikkben azt vizsgálom, hogy a hazai cégek életében milyen szerepet játszanak a mérlegen kívüli tételek, illetve a vállalati vezetők miként vélekednek az azok kezeléséhez kapcsolódó problémákról. Ehhez a Budapesti Corvinus Egyetem Versenyben a világgal kutatási projektjeinek kérdőíves felméréseit használom. Mivel mind 2004-ben, mind 2009-ben végeztünk adatfelvételt, lehetőségünk van a változások dinamikájának nyomon követésére is. A „mérlegen kívüli tételek” kifejezés a szakirodalomban többféle értelemben is használatos: sokan például a tudáshoz kapcsolódó, a pénzügyi számvitel által nem mért javak (tehát eszközök) értékét nevezik így, míg például a pénzügyi intézmények kapcsán elsősorban a különféle feltételes kötelezettségvállalásokat (például garancia, kezesség), vagyis főként a kötelezettségeket fedi a fogalom. A következőkben a mérlegen kívüli tételek kifejezést a lehető legtágabb értelemben használom: minden olyan tényezőt így jelölök, amely (1) a vállalati értékre érdemi befolyással van, (2) a mérlegben nem vagy nem a valós üzleti értéken (vagyis üzleti érték szempontjából csak részben) szerepel, és (3) a vállalkozás képes az adott tényező értékét befolyásolni. Ez tehát azt jelenti, hogy egyaránt érthetünk alatta eszközöket és forrásokat is.

A kőris (Fraxinus excelsior ‚Westhof’s Glorie’) leveleinek gázcseréje különböző alkalmazási környezetben

2011-ben műszeres vizsgálatokat végeztünk jó várostűrő Fraxinus excelsior ’Westhof’s Glorie’ fajtáján, Budapest két, különböző forgalmi terheltségű helyszínén, a közlekedésileg forgalmas Andrássy úton (WGS84 N47°30’36,1” E19°04’14,7”) és a kertvárosi jellegű Ménesi úton (WGS84: N47°28’52,0” E19°02’21,8”). A vizsgált növények sztómakonduktanciáját (gs), transzspirációját (E), nettó CO2 asszimilációját (A) és a fotoszintetikusan aktív besugárzás (PAR) mértékét infravörös gáz analizátor (IRGA) rendszerű LCi készülékkel mértük. A méréssorozatot augusztusban reggel 6 órától este 20 óráig, szeptemberben reggel 8 órától délután 18 óráig végeztük, két órás periódusokban ismételve. A két helyszínen mért PAR és a levélfelületi-hőmérséklet értékek, mint környezeti tényezők napi menete kisebb különbségekkel eltérően alakult. A nettó CO2 asszimiláció és a transzspiráció mértéke a sztómakonduktanciával szoros összefüggést mutatott. A nagyobb forgalmú helyszínen lévő fák esetében magasabb volt a sztómakonduktancia, a transzspiráció és a CO2 megkötés is, ami azt jelenti, hogy az itt elhelyezkedő fák többet párologtatnak, ellenben ezekben a növényekben nagyobb mértékű volt a szén beépülése. Ebből arra következtetünk, hogy a fák levélzete rugalmasan alkalmazkodik a rendelkezésre álló magasabb CO2 koncentrációhoz, viszont a nagyobb transzspiráció megnöveli ebben a környezetben a fák vízigényét.

Gyümölcsültetvények nedváramlási dinamikája

Kutatásunkban egyedi, fatörzsön mért nedváramlási adatokra támaszkodva megvizsgáltuk, hogy hogyan változik a vízfelvétel mértéke intenzív módon művelt, sűrű ültetésű cseresznyeültetvényben. Számításokat végeztünk a fák és az ültetvény egészének vízfogyasztására vonatkozóan, a vegetációs időszak bizonyos hónapjaira. Kiszámítottuk, hogy helyi körülmények között hogyan változik a haszonnövény transzspirációs index értéke korai érésű, intenzív cseresznyeültetvényre. A nedváramlás és a légköri viszonyok – mint külső vezérlő tényezők – között fennálló kapcsolatrendszer megismeréséhez a hőmérséklettel, a globálsugárzással, a telítési hiánnyal és a széllel való kapcsolatot vizsgáltuk. Méréseinket a Budapesti Corvinus Egyetem Soroksári Kísérleti Üzem és Tangazdaságában végeztük 2008-tól 2011-ig a vegetációs időszakokban.

Tudáshasználat és sikeresség- tudásteremtés és -használat a magyarországi borvidékeken (Knowledge-use and success – Knowledge-creation and use on the Hungarian wine-districts)

A cikkben a magyarországi borágazatra vonatkozóan vizsgáljuk a tudáshasználat és sikeresség összefüggését. Magyarország az elmúlt évtizedben elmaradt a magasabb tudást megtestesítő prémium- és szuperprémium- borok irányába mutató világpiaci trendtől. Ennek hátterében vizsgálataink szerint a szőlő- és borágazatban elengedhetetlen és állandóan fejlődő tudás nem eléggé intenzív használata is meghúzódhat. Noha a tudás használata és terjedése ugyan jelentős tényező a különféle vállalkozások sokféleségének magyarázatában, de nem egyértelműen szignifikáns a többféle módon mért sikeresség alakításában. Ugyanakkor azt is megállapíthatjuk, hogy a magyar vállalkozások a tudás saját berken belüli gondozásával és adekvát felhasználásával piaci sikereket érhetnek el. _____ The paper examines the relationship between the use of specific knowledge and success among the Hungarian grape growers and wine makers. In the recent decade Hungary has been left behind by the world trends represented increasing share of premium and superpremium wines (which materialise higher knowledge) in export development. According to the authors’ survey there might be in behind the non-appropriate use and management of knowledge and skills which would be ‘condition sine qua non’ for wine making. However the use and spread of skills is a basic component in explaining the differences of variation among the companies, it is not unambiguous in formulating the business success measured in different indicators. At the same time the authors can conclude that the Hungarian wine enterprises – keeping the idea generation as well as its further development, elaboration and adequate use within the frame of the company – can achieve market success.