Effets combinés des gènes, du sexe et de l'environnement sur la morphologie et la fonction des cardiomyocytes de rat adulte

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Contrôle cortical et postural des muscles multifides : Influence de la lombalgie chronique, des exercices et de la neurostimulation périphérique

La lombalgie chronique (LC) représente de nos jours un fardeau individuel et sociétal énorme. Le contrôle du tronc est complexe, il dépend de l’intégration des afférences périphériques et de l’interaction des régions cérébrales impliquées dans la matrice de la douleur. Les individus souffrant de lombalgie présentent des désordres de contrôle moteur de la colonne vertébrale et une modification de la plasticité du cerveau. Ces altérations semblent réversibles et peuvent être améliorées par différents exercices prescrits en physiothérapie. Par contre, même si les exercices diminuent la douleur, l’effet n’en demeure pas moins modeste. L’utilisation de la neurostimulation magnétique périphérique (rPMS) qui génère des informations sensorielles (entre autres proprioceptives cohérentes avec le contrôle des muscles) et qui agit donc sur l’excitabilité cérébrale et les mécanismes de plasticité pourrait potentialiser les gains atteints grâce aux exercices. L’objectif principal de la thèse est de mieux comprendre le contrôle cortical et postural des muscles du tronc, l’influence de la lombalgie chronique, des exercices et de de la neurostimulation périphérique. La série d’études proposée dans la thèse vise à (i) comprendre les changements présents au niveau du contrôle cortico-moteur des muscles multifides et des ajustements posturaux anticipatoires en lombalgie chronique (étude 1) ainsi que l’influence du côté de la douleur lombaire (étude 2); (ii) déterminer quel type d’exercice utilisé en physiothérapie (global ou isométrique) influence la plasticité corticale (étude 3) et; (iii) déterminer si l’ajout de rPMS potentialise ces effets (étude 4). Les données présentées dans la thèse confirment que les individus avec LC présentent des différences dans le fonctionnement du cortex moteur primaire par rapport aux individus en santé. De plus, le côté de la douleur semble influencer différemment l’excitabilité de base du M1. Enfin, nous avons démontré que l’exercice isométrique agissait de façon spécifique sur la plasticité du M1, ainsi que sur les ajustements posturaux anticipatoires, et que l’ajout des rPMS à l’exercice diminue immédiatement la douleur et modifie le contrôle des muscles multifides. D’autres études sont nécessaires pour confirmer le bénéfice des rPMS chez des populations souffrant de douleur chronique et pour un éventuel transfert clinique.

Apprentissage de la discrimination visuelle chez les déficients mentaux au moyen d'exercices de stimulation appropriés

C'est au début du siècle que la médecine, la psychiatrie et la psychologie commencent à s'intéresser à l'éducation des enfants déficients. Les travaux de Binet et Simon publiés entre 1900 et 1910, de même que ceux de Spearman (1927), contribuent à établir une mesure de l'intelligence tandis que Montessori (1900) met sur pied une pédagogie pour l'enfant déficient. Plus récemment certains organismes se sont préoccupés du problème de la déficience mentale. L'Organisation des Nations Unies adoptait, le 20 décembre 1971, la déclaration des droits généraux et particuliers des déficients mentaux. Cette déclaration, rapportée à l'Appendice A, mentionne que le déficient mental doit, dans la mesure du possible, jouir des mêmes droits que toute autre personne. Plus près de nous, le Ministère de l'Éducation forme en 1976 le Comité Provincial de l'Enfance Exceptionnelle (COPEX) et lui donne comme mandat de faire le bilan du système d'éducation de l'enfant en difficulté d'adaptation et d'apprentissage. Ce rapport souligne le droit de l'enfant à l'éducation en ces termes : « L'enfant en difficulté d'adaptation et d'apprentis sage mérite le respect, l'attention et l'assistance qui correspond à ses aspirations, à ses besoins généraux et spécifiques. Les droits et libertés reconnus à la personne humaine, et en particulier à l'enfant, doivent également s'appliquer à l'égard de l'enfant en difficulté » (p. 550). C'est dans cet esprit que certaines commissions scolaires ont offert des services spécialisés à cette clientèle. Présentement, nous retrouvons dans les classes d'adaptation scolaire, de plus en plus d'enfants déficients dont l'âge de développement mental dépasse à peine 24 mois. Pour certains enfants, cette déficience intellectuelle est associée à un deuxième handicap d'ordre physique (I.M.C., maladie organique, épilepsie, etc.) ou d'une déviation grave d'apprentissage (problèmes de langage, de lecture, etc...).[…]

The Effect of using online homework exercises on student achievement in a Quantitative methods course

Abstract: Quantitative Methods (QM) is a compulsory course in the Social Science program in CEGEP. Many QM instructors assign a number of homework exercises to give students the opportunity to practice the statistical methods, which enhances their learning. However, traditional written exercises have two significant disadvantages. The first is that the feedback process is often very slow. The second disadvantage is that written exercises can generate a large amount of correcting for the instructor. WeBWorK is an open-source system that allows instructors to write exercises which students answer online. Although originally designed to write exercises for math and science students, WeBWorK programming allows for the creation of a variety of questions which can be used in the Quantitative Methods course. Because many statistical exercises generate objective and quantitative answers, the system is able to instantly assess students’ responses and tell them whether they are right or wrong. This immediate feedback has been shown to be theoretically conducive to positive learning outcomes. In addition, the system can be set up to allow students to re-try the problem if they got it wrong. This has benefits both in terms of student motivation and reinforcing learning. Through the use of a quasi-experiment, this research project measured and analysed the effects of using WeBWorK exercises in the Quantitative Methods course at Vanier College. Three specific research questions were addressed. First, we looked at whether students who did the WeBWorK exercises got better grades than students who did written exercises. Second, we looked at whether students who completed more of the WeBWorK exercises got better grades than students who completed fewer of the WeBWorK exercises. Finally, we used a self-report survey to find out what students’ perceptions and opinions were of the WeBWorK and the written exercises. For the first research question, a crossover design was used in order to compare whether the group that did WeBWorK problems during one unit would score significantly higher on that unit test than the other group that did the written problems. We found no significant difference in grades between students who did the WeBWorK exercises and students who did the written exercises. The second research question looked at whether students who completed more of the WeBWorK exercises would get significantly higher grades than students who completed fewer of the WeBWorK exercises. The straight-line relationship between number of WeBWorK exercises completed and grades was positive in both groups. However, the correlation coefficients for these two variables showed no real pattern. Our third research question was investigated by using a survey to elicit students’ perceptions and opinions regarding the WeBWorK and written exercises. Students reported no difference in the amount of effort put into completing each type of exercise. Students were also asked to rate each type of exercise along six dimensions and a composite score was calculated. Overall, students gave a significantly higher score to the written exercises, and reported that they found the written exercises were better for understanding the basic statistical concepts and for learning the basic statistical methods. However, when presented with the choice of having only written or only WeBWorK exercises, slightly more students preferred or strongly preferred having only WeBWorK exercises. The results of this research suggest that the advantages of using WeBWorK to teach Quantitative Methods are variable. The WeBWorK system offers immediate feedback, which often seems to motivate students to try again if they do not have the correct answer. However, this does not necessarily translate into better performance on the written tests and on the final exam. What has been learned is that the WeBWorK system can be used by interested instructors to enhance student learning in the Quantitative Methods course. Further research may examine more specifically how this system can be used more effectively.

L’acquisition précoce de la langue française àtravers des exercices de compréhension et production órale chez les enfants du premier cycle à l’ecole « La Candelaria » IED

Tesis (Licenciado en Lenguas Castellana, Inglés y Francés).--Universidad de La Salle. Facultad de Ciencias de La Educación. Licenciatura en Lengua Castellana, Inglés y Francés, 2014

Literary reading is a team game: exercices with Carroll and Carle.

This paper will focus on the issue of training future literary reading mediators or promoters. It will propose a practical exercise on playing with intertextuality with the aid of two children literature classics and masterpieces—The Adventures of Alice in Wonderland by Lewis Carroll (1865) and The Very Hungry Caterpillar by Eric Carle (1969). This exercise is not designed to be a pedagogical or didactic tool used with children (that could alternatively be done with the same corpora), but it is designed to focus on issues of literary studies and contemporary culture. The aim of this practical exercise with future reading promoters is to enable graduate students or trainees to be able to recognize that literary reading can be a team game. However, before arriving at the agan stage, where the rules get simplified and attainable by young readers, hard and solitary work of the mediator is required. The rules of this solitary game of preparing the reading of classical texts are not always evident. On the other hand, the reason why literary reading could be (and perhaps should be) defined as a new team game in our contemporary and globalized world derives directly from the fact that we now live in a world where mass culture is definitely installed. We should be pragmatic on evaluating the conditions of communication between people (not only young adults or children) and we should look the way people read the signs on everyday life and consequently behave in contemporary society, and then apply the same rules or procedures to introduce old players such as the classical books in the game. We are talking about adult mediators and native digital readers. In the contemporary democratic social context, cultural producers and consumers are two very important elements (as the book itself) of the literary polissystem. So, teaching literature is more than ever to be aware that the literary reader meaning of a text does not reside only in the text and in its solitary relationship with the quiet and comfortably installed reader. Meaning is produced by the reader in relation both to the text in question and to the complex network of texts invoked in the reading process and plural connections provided by the world of a new media environment.

Affirmation des eurorégions en discours. Engagement dans l’apprentissage de la responsabilité

Dans cet article, nous cherchons des traces discursives de l’affirmation d’acteurs émergents en Europe et plutôt méconnus des citoyens :les eurorégions. Ces organisations européennes de coopération transfrontalière, dont la prolifération est remarquable depuis le début des années 2000, présentent la particularité d’être engagées dans un processus d’institutionnalisation inachevé et au dénouement incertain. À partir d’un corpus multilingue et multigenre, nous observons comment les eurorégions développent leurs capacités à formuler des problèmes, à s’insérer dans des processus décisionnels et à produire des solutions défendables. Les résultats textométriques combinés à l’analyse qualitative révèlent des consensus et des tensions qui accompagnent une création institutionnelle programmée par les institutions européennes et installent l’imaginaire d’un continuum territorial et temporel en Europe.

Persistent luminescence of SrAl2O4:Ce(III), Dy, Eu nanotubes, nanowires and core-shells for people with disabilities: nano-emergency

Este estudo transversal está focado na propriedade de luminescência persistente do aluminato de estrôncio co-dopado com cério (III), disprósio (III) e európio (II), SrAl2O4:Ce3+, Dy3+, Eu2+, em sistemas de sinalização de áreas de risco e emergências para pessoas com deficiências. Na área da ciência e engenharia dos materiais, foram desenvolvidos novos materiais com características nanométricas, nanotubos, nanoarames e nanobastões luminescentes de SrAl2O4:Ce3+, Dy3+, Eu2+ para aplicações na área da reabilitação e acessibilidade de pessoas com deficiências. Os nanotubos foram obtidos a partir de micro- e nano-partículas precursoras sintetizadas por reacção do estado-sólido e tratamento térmico de recozedura (1273-1473 K). Os nanoarames e nanobastões foram preparados por moagem, sonificação e recozedura (373 K). Novas nanocápsulas de aluminatos luminescentes dopados com cério (III) e encapsulados com TiO2 foram criadas de modo a obter-se materiais multifuncionais, designadamente com acção fotocatalítica antimicrobiana, antibacteriana e resistência à água. Tais aluminatos podem ser amplamente aplicados como superfícies higiénicas, auto-limpantes, em biomateriais, no domínio de medicamentos antibióticos, na formulação de vacinas, e com ênfase à aplicação em cerâmicas fotoluminescentes. As metodologias de obtenção de tais nanoestruturas de aluminato de estrôncio dopado com cério (III) e do seu encapsulamento, desenvolvidas no âmbito desta tese, são aplicáveis a diversos aluminatos dopados com outros iões lantanídeos (Ln consiste em La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Yb, Tm ou Lu) com a fórmula M(1-x-y)N2O4:Cex, Lny, onde M é Be, Mg, Ca, Sr ou Ba. Na área da oftalmologia, foi desenvolvido um equipamento médico para o diagnóstico de biofuncionalidade das células retinais fotoreceptoras, e como suporte à telemedicina oftalmológica. Este equipamento foi utilizado para realizar testes de visão cromática FM100HUE em fundo branco/preto para a personalização de materiais luminescentes. Os resultados demonstraram uma biofuncionalidade celular à visibilidade fotópica das cores em fundo preto superior no grupo de tratamento, composto por pessoas com retinopatia diabética (n=38), em comparação ao grupo de referência (n=38). Estes resultados sugerem a recomendação de materiais com fotoluminescência persistente (λem=485-555 nm), incluindo SrAl2O4:Ce3+, Dy3+, Eu2+, para o referido grupo de tratamento, em sinalização de emergência e em ambientes de baixa iluminação. Na área da arquitectura, foi proposta uma nova aplicação dos referidos nanomateriais luminescentes à base de SrAl2O4:Ce3+, Dy3+, Eu2+ em cerâmica de revestimento, tendo em vista a sua boa visibilidade e uso por pessoas com deficiências. Novos pavimentos, cerâmicos, fotoluminescentes, foram desenhados com propriedades multisensoriais (contraste táctil, sonoro e visual) e antimicrobianas, para pessoas portadoras de deficiências utilizarem, no escuro, com a prioridade de salvar vidas em emergências. Tais pisos, com relevos, podem ser combinados de modo a compor um sistema exclusivo de sinalização fotoluminescente multisensorial que possibilita a rápida evacuação mediante o uso de auxílios de mobilidade (e.g. bengala, cadeira de rodas, andadores, muletas). A solução integrada de tais inovações que potencializa a propriedade de luminescência persistente de SrAl2O4:Ce3+, Dy3+, Eu2+ de modo acessível para as pessoas com deficiências, pode contribuir para salvar vidas, no escuro, em emergências.

Les représentations sociales d'enseignants de l'école primaire marocaine relativement aux élèves en difficultés d'apprentissage en mathématiques et à l'intervention auprès de cette catégorie d'élèves

Cette recherche a mené à une étude exploratoire des représentations sociales d'enseignants de l'école primaire marocaine au regard des élèves ayant des difficultés d'apprentissage en mathématiques et au regard de leur intervention auprès de cette catégorie d'élèves. Le chercheur a choisit six écoles à Casablanca au Maroc, 27 enseignants ont accepté d'être interviewé volontairement, les données recueillies étaient traitées par l'analyse de contenu de Laurence Bardin (1977). La recherche a montré que l'élève en difficultés d'apprentissage est celui qui ne sait ni lire ni écrire ni faire des mathématiques. L'élève en difficultés d'apprentissage en mathématiques est celui qui a des problèmes d'assimilation et d'inaptitude au calcul et aux opérations arithmétiques, identifié par les enseignants sur la base de l'observation des exercices, des résultats obtenus et la constatation des erreurs. De plus, les interventions des enseignants pour aider les élèves à surmonter leurs difficultés sont basées sur l'implication et la responsabilisation de la famille à contrôler l'élève à la maison plus l'adaptation des méthodes d'apprentissage des mathématiques en classe et l'amélioration de la relation professeur-élève.

Construction d'une communauté apprenante dans le contexte de la réforme le cas d'un récit d'apprentissage d'une équipe-école au Brésil

Cette thèse résulte d'une recherche qualitative qui s'inscrit dans le domaine de la recherche-action. L'origine de cette étude vient d'un projet pilote exploratoire réalisé auprès d'enseignants dans une école secondaire du Brésil. Les problèmes de transfert quant à la formation et à l'appropriation de la réforme en éducation nous ont amenée à développer une démarche particulière.Cette démarche privilégie l'usage de l'apprentissage dans l'action selon deux approches complémentaires: l'approche du codéveloppement professionnel (Payette et Champagne, 2000) et l'approche normative de l'organisation apprenante (Senge et al ., 2000) dans la construction d'une communauté apprenante dans un contexte de réforme scolaire. L'approche du codéveloppement met l'accent sur le partage des expériences, sur la réflexion individuelle et de groupe, sur les interactions structurées entre professionnels expérimentés. Elle vise à élargir les capacités d'action et de réflexion de chaque membre du groupe. L'approche normative de l'organisation apprenante suppose que l'apprentissage, comme activité collective, se produit sous certaines conditions ou certaines circonstances. Le rôle des responsables de l'organisation dans cette perspective est de créer les conditions essentielles afin que se produise l'apprentissage. L'objectif de cette recherche porte sur l'évolution du développement de la communauté d'apprentissage dans une équipe-école au Brésil. Une communauté apprenante est un groupe de personnes qui adopte une approche active, collaborative, orientée vers l'apprentissage, lequel favorise la croissance et le développement des individus pour résoudre les problèmes, les mystères et les incertitudes liées à l'enseignement et à l'apprentissage (Mitchell et Sackney, 2000). Grâce à une collecte de données articulant l'observation participante, les questions et les exercices réflexifs, nous avons pu faire émerger les données. L'analyse des données a été guidée par le modèle interactif de Huberman et Miles (1991) et de la théorie ancrée de Glaser et Strauss (1967). Le récit d'apprentissage (Roth et Kleiner, 2000), une approche qui préconise l'entrevue semi-structurée comme principal instrument de collecte des données, a permis de décrire et de comprendre l'évolution du processus et les impacts produits par les stratégies d'intervention.Cette approche se caractérise par une nouvelle façon de présenter et de raconter un changement à travers les mots et les voix des personnes impliquées. Elle est composé de sept étapes: vie réelle, sessions de planification, collecte de données, distillation, écriture et production, validité et dissémination. À la lumière des résultats, nous avons pu dégager que les stratégies d'intervention ont eu des effets significatifs sur le développement personnel, professionnel et organisationnel, que la réforme de l'éducation, dans ce cas, passe premièrement par un processus de développement individuel et de groupe et par une transformation d'une équipe-école en une communauté apprenante.Cette communauté s'avère un véritable processus dynamique, qui se construit à l'intérieur d'un espace scolaire, à partir d'échanges d'expérience et à l'aide de stratégies particulières.

A sociedade romana aos olhos de Marcial : uma proposta didáctica de língua e cultura

Relatório da prática de ensino supervisionada, Mestrado em Ensino de Português e Línguas Clássicas, Universidade de Lisboa, 2011

Intérêts du travail isolé du pouce dans le jeu de la harpe: rapport de stage

Résumé I (Pratiques Pédagogiques)- Ce compte-rendu du stage réalisé pour ma deuxième année de master rapporte le résultat de l’observation des cours donnés à trois élèves de niveaux différents par le professeur de harpe de l’Ecole de Musique « Nossa Senhora do Cabo » à Linda-a-Velha, commune de Oeiras, située près de Lisbonne. Grâce à l’activité du professeur, et par le suivi de l’évolution de ses élèves tout au long de l’année scolaire 2012-2013, tant sur le plan technique que sur le plan musical, j’ai pu participer à toutes les étapes de leur apprentissage et retrouver quelques principes pédagogiques fondamentaux. Ainsi, j’ai constaté la nécessité d’une organisation didactique solide dans la définition d’objectifs, la planification du travail, le choix des méthodes d’étude, mais souple par la régulation des rythmes d’apprentissage et des techniques d’acquisition. La métacognition est aussi une notion composante essentielle de la pratique du professeur, dont un des grands objectifs est de développer chez ses élèves la capacité de se prendre en charge seul. J’ai également apprécié l’importance de l’aspect relationnel intrinsèque à toute situation d’apprentissage, ainsi que celle de la connaissance des théories de la motivation, atout important permettant d’agir au niveau psychologique sur les élèves et d’obtenir à plus ou moins long terme des changements comportementaux influents sur la qualité de ces apprentissages. J’ai enfin essayé de dégager différents types d’approches pédagogiques possibles, parmi les stratégies observées chez le professeur, ainsi que d’après quelques éléments de réflexion personnelle.

Development of a bifunctional CD1d-anti-HER2 scFv fusion molecule to redirect the iNKT cell-mediated immune response to the tumor site

Abstract : Invariant natural killer T lymphocytes (iNKT) are a unique subpopulation of T lymphocytes recognizing glycolipid antigens in the context of the MHC class I-like molecule CD1d. Upon activation with the high affinity ligand α-galactosylceramide (αGalCer), iNKT cells rapidly produce large amounts of the pro-inflammatory cytokine interferon gamma (IFN-γ) and potently activate cells of the innate and adaptive immune response, such as dendritic cells (DCs), NK and T cells. In this context, iNKT cells have been shown to efficiently mediate antitumor activity, and recent research has focused on the manipulation of these cells for antitumor therapies. However, a major drawback of αGalCer as a free drug is that a single injection of this ligand leads to a short-lived iNKT cell activation followed by a long-term anergy, limiting its therapeutic use. In contrast, we demonstrate here that when αGalCer is loaded on a recombinant soluble CD1d molecule (αGalCer/sCD1d), repeated injections lead to a sustained iNKT and NK cell activation associated with IFN-γ secretion as well as with DC maturation. Most importantly, when the αGalCer/sCD1d is fused to an anti-HER2 scFv antibody fragment, potent inhibition of experimental lung metastasis and established subcutaneous tumors is obtained when systemic treatment is started two to seven days after the injection of HER2-expressing B16 melanoma cells, whereas at this time free αGalCer has no effect. The antitumor activity of the sCD1d-anti-HER2 fusion protein is associated with HER2-specific tumor localization and accumulation of iNKT, NK and T cells at the tumor site. Importantly, active T cell immunization combined with the sCD1d-anti-HER2 treatment leads to the accumulation of antigen-specific CD8 T cells exclusively in HER2-expressing tumors, resulting in potent tumor inhibition. In conclusion, sustained activation and tumor targeting of iNKT cells by recombinant αGalCer/sCD1d molecules thus may promote a combined innate and adaptive immune response at the tumor site that may prove to be effective in cancer immunotherapy. RESUME : Les lymphocytes «invariant Natural Killer T » (iNKT) forment une sous-population particulière de lymphocytes T reconnaissant des antigènes glycolipidiques présentés sur la molécule non-polymorphique CD1d, analogue aux protéines du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I. Après activation avec le ligand de haute affinité α-galactosylceramide (αGalCer), les cellules iNKT produisent des grandes quantités de la cytokine pro-inflammatoire interferon gamma (IFN-γ) et activent les cellules du système immunitaire inné et acquis, telles que les cellules dendritiques (DC), NK et T. En conséquence, on a montré que les cellules iNKT exercent des activités anti-tumorales et la recherche s'est intéressée à la manipulation de ces cellules pour développer des thérapies anti-tumorales. Néanmoins, le désavantage majeur de l'αGalCer, injecté seul, est qu'une seule dose de ce ligand aboutit à une activation des cellules iNKT de courte durée suivie par un état anergique prolongé, limitant l'utilisation thérapeutique de ce glycolipide. En revanche, l'étude présentée ici démontre que, si l'αGalCer est chargé sur des molécules récombinantes soluble CD1d (αGalCer/sCDld), des injections répétées aboutissent à une activation prolongée des cellules iNKT et NK associée avec la sécrétion d'IFN-γ et la maturation des cellules DC. Plus important, si on fusionne la molécule αGalCer/sCD1d avec un fragment single-chain (scFv) de l'anticorps anti-HER2, on observe une importante inhibition de métastases expérimentales aux poumons et de tumeurs sous-cutanées même lorsque le traitement systémique est commencé 2 à 7 jours après la greffe des cellules de mélanome B16 transfectées avec l'antigène HER2. Dans les mêmes conditions le traitement avec l'αGalCer seul est inefficace. L'activité anti-tumorale de la protéine sCDld-anti-HER2 est associée à son accumulation spécifique dans des tumeurs exprimant le HER2 ainsi qu'avec une accumulation des cellules iNKT, NK et T à la tumeur. De plus, une immunisation active combinée avec le traitement sCD1d-anti-HER2 aboutit à une accumulation des lymphocytes T CD8 spécifiques de l'antigène d'immunisation, ceci exclusivement dans des tumeurs qui expriment l'antigène HER2. Cette combinaison résulte dans une activité anti-tumeur accrue. En conclusion, l'activation prolongée des cellules iNKT redirigées à la tumeur par des molécules recombinantes αGalCer/sCDld conduit à l'activation de la réponse innée et adaptative au site tumoral, offrant une nouvelle stratégie prometteuse d'immunothérapie contre le cancer. RESUME POUR UN LARGE PUBLIC : Le cancer est une cause majeure de décès dans le monde. Sur un total de 58 millions de décès enregistrés au niveau mondial en 2005, 7,6 millions (soit 13%) étaient dus au cancer. Les principaux traitements de nombreux cancers sont la chirurgie, en association avec la radiothérapie et la chimiothérapie. Néanmoins, ces traitements nuisent aussi aux cellules normales de notre corps et parfois, ils ne suffisent pas pour éliminer définitivement une tumeur. L'immunothérapie est l'une des nouvelles approches pour la lutte contre le cancer et elle vise à exploiter la spécificité du système immunitaire qui peut distinguer des cellules normales et tumorales. Une cellule exprimant un marqueur tumoral (antigène) peut être reconnue par le système immunitaire humoral (anticorps) et/ou cellulaire, induisant une réponse spécifique contre la tumeur. L'immunothérapie peut s'appuyer alors sur la perfusion d'anticorps monoclonaux dirigés contre des antigènes tumoraux, par exemple les anticorps dirigés contre les protéines oncogéniques Her-2/neu dans le cancer du sein. Ces anticorps ont le grand avantage de spécifiquement se localiser à la tumeur et d'induire la lyse ou d'inhiber la prolifération des cellules tumorales exprimant l'antigène. Aujourd'hui, six anticorps monoclonaux non-conjugés sont approuvés en clinique. Cependant l'efficacité de ces anticorps contre des tumeurs solides reste limitée et les traitements sont souvent combinés avec de la chimiothérapie. L'immunothérapie spécifique peut également être cellulaire et exploiter par immunisation active le développement de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) capables de détruire spécifiquement les cellules malignes. De telles «vaccinations »sont actuellement testées en clinique, mais jusqu'à présent elles n'ont pas abouti aux résultats satisfaisants. Pour obtenir une réponse lymphocytaire T cytotoxique antitumorale, la cellule T doit reconnaître un antigène associé à la tumeur, présenté sous forme de peptide dans un complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CHM I). Cependant les cellules tumorales sont peu efficace dans la présentation d'antigène, car souvent elles se caractérisent par une diminution ou une absence d'expression des molécules d'histocompatibilité de classe I, et expriment peu ou pas de molécules d'adhésion et de cytokines costimulatrices. C'est en partie pourquoi, malgré l'induction de fortes réponses CTL spécifiquement dirigés contre des antigènes tumoraux, les régressions tumorales obtenus grâce à ces vaccinations sont relativement rares. Les lymphocytes «invariant Natural Killer T » (iNKT) forment une sous-population particulière de lymphocytes T reconnaissant des antigènes glycolipidiques présentés sur la molécule non-polymorphique CD1d, analogue aux protéines CMH I. Après activation avec le ligand de haute affinité α-galactosylceramide (αGalCer), les cellules iNKT produisent des grandes quantités de la cytokine pro-inflammatoire interferon gamma (IFN-γ) et activent les cellules du système immunitaire inné et acquis, telles que les cellules dendritiques (DC), NK et T. En conséquence, on a montré que les cellules iNKT exercent des activités anti-tumorales et la recherche s'est intéressée à la manipulation de ces cellules pour développer des thérapies anti-tumorales. Néanmoins, le désavantage majeur de l'αGalCer, injecté seul, est qu'une seule dose de ce ligand aboutit à une activation des cellules iNKT de courte durée suivie par un état anergique prolongé, limitant l'utilisation thérapeutique de ce glycolipide. Notre groupe de recherche a donc eu l'idée de développer une nouvelle approche thérapeutique où la réponse immunitaire des cellules iNKT serait prolongée et redirigée vers la tumeur par des anticorps monoclonaux. Concrètement, nous avons produit des molécules récombinantes soluble CD1d (sCD1d) qui, si elles sont chargés avec l'αGalCer (αGalCer/sCDld), aboutissent à une activation prolongée des cellules iNKT et NK associée avec la sécrétion d'IFN-γ et la maturation des cellules DC. Plus important, si la molécule αGalCer/sCD1d est fusionnée avec un fragment single-chain (scFv) de l'anticorps anti-HER2, la réponse immunitaire est redirigée à la tumeur pour autant que les cellules cancéreuses expriment l'antigène HER2. Les molécules αGalCer/sCDld ainsi présentées activent les lymphocytes iNKT. Avec cette stratégie, on observe une importante inhibition de métastases expérimentales aux poumons et de tumeurs sous-cutanées, même lorsque le traitement systémique est commencé 2 à 7 jours après la greffe des cellules de mélanome B16 transfectées avec l'antigène HER2. Dans les mêmes conditions le traitement avec l'αGalCer seul est inefficace. L'activité anti-tumorale de la protéine sCDld-anti-HER2 est associée à son accumulation spécifique dans des tumeurs exprimant le HER2 ainsi qu'avec une accumulation des cellules iNKT, NK et T à la tumeur. En conclusion, l'activation prolongée des cellules iNKT redirigées à la tumeur par des molécules récombinantes αGalCer/sCD1d conduit à l'activation de la réponse innée et adaptative au site tumoral, offrant une nouvelle stratégie prometteuse d'immunothérapie contre le cancer.

[Collection Jules Beau. Photographie sportive] : T. 23. Année 1903 / Jules Beau

Donateur : Touring-Club de France

Journal du Camp de Gray commandé par M. Le duc de Randan

Ancien possesseur : Argenson, Antoine-René de Voyer (1722-1787 ; marquis de Paulmy d')