Prognostic markers in lentigo maligna patients treated with imiquimod cream: A long-term follow-up study.

BACKGROUND More data are needed to define factors that predict long-term success after imiquimod therapy for lentigo maligna (LM). OBJECTIVE We sought to determine the demographic, clinical, and histologic prognostic markers of relapse-free survival in patients with LM who were treated with imiquimod. METHODS This was a single-arm, open-label, nonrandomized, prospective study. RESULTS Eighty-nine patients with histologically confirmed LM and a median follow-up time of 4.8 years after imiquimod treatment were included in our study. Sixteen patients (18%) relapsed. Statistically significant indicators of an increased risk of local recurrence included: the total number of melanocytes, the number of basal and suprabasal melanocytes and the number of pagetoid spreading melanocytes. LIMITATIONS Our study was a single-center, nonrandomized study. CONCLUSION An assessment of different melanocyte fractions in the diagnostic baseline biopsy specimen may help to predict the response of LM to imiquimod therapy.

AsaGEI2b: a new variant of a genomic island identified in the Aeromonas salmonicida subsp. salmonicida JF3224 strain isolated from a wild fish in Switzerland.

Aeromonas salmonicida subsp. salmonicida is the causal agent of furunculosis in salmonids. We recently identified a group of genomic islands (AsaGEI) in this bacterium. AsaGEI2a, one of these genomic islands, has almost exclusively been identified in isolates from North America. To date, Aeromonas salmonicida subsp. salmonicida JF3224, a strain isolated from a wild brown trout (Salmo trutta) caught in Switzerland, was the only European isolate that appeared to bear AsaGEI2a. We analyzed the genome of JF3224 and showed that the genomic island in JF3224 is a new variant of AsaGEI, which we have called AsaGEI2b. While AsaGEI2b shares the same integrase gene and insertion site as AsaGEI2a, it is very different in terms of many other features. Additional genomic investigations combined with PCR genotyping revealed that JF3224 is sensitive to growth at 25°C, leading to insertion sequence-dependent rearrangement of the locus on the pAsa5 plasmid that encodes a type three secretion system, which is essential for the virulence of the bacterium. The analysis of the JF3224 genome confirmed that AsaGEIs are accurate indicators of the geographic origins of A. salmonicida subsp. salmonicida isolates and is another example of the susceptibility of the pAsa5 plasmid to DNA rearrangements.

Phenotype and genotype in 103 patients with tricho-rhino-phalangeal syndrome.

Tricho-rhino-phalangeal syndrome (TRPS) is characterized by craniofacial and skeletal abnormalities, and subdivided in TRPS I, caused by mutations in TRPS1, and TRPS II, caused by a contiguous gene deletion affecting (amongst others) TRPS1 and EXT1. We performed a collaborative international study to delineate phenotype, natural history, variability, and genotype-phenotype correlations in more detail. We gathered information on 103 cytogenetically or molecularly confirmed affected individuals. TRPS I was present in 85 individuals (22 missense mutations, 62 other mutations), TRPS II in 14, and in 5 it remained uncertain whether TRPS1 was partially or completely deleted. Main features defining the facial phenotype include fine and sparse hair, thick and broad eyebrows, especially the medial portion, a broad nasal ridge and tip, underdeveloped nasal alae, and a broad columella. The facial manifestations in patients with TRPS I and TRPS II do not show a significant difference. In the limbs the main findings are short hands and feet, hypermobility, and a tendency for isolated metacarpals and metatarsals to be shortened. Nails of fingers and toes are typically thin and dystrophic. The radiological hallmark are the cone-shaped epiphyses and in TRPS II multiple exostoses. Osteopenia is common in both, as is reduced linear growth, both prenatally and postnatally. Variability for all findings, also within a single family, can be marked. Morbidity mostly concerns joint problems, manifesting in increased or decreased mobility, pain and in a minority an increased fracture rate. The hips can be markedly affected at a (very) young age. Intellectual disability is uncommon in TRPS I and, if present, usually mild. In TRPS II intellectual disability is present in most but not all, and again typically mild to moderate in severity. Missense mutations are located exclusively in exon 6 and 7 of TRPS1. Other mutations are located anywhere in exons 4-7. Whole gene deletions are common but have variable breakpoints. Most of the phenotype in patients with TRPS II is explained by the deletion of TRPS1 and EXT1, but haploinsufficiency of RAD21 is also likely to contribute. Genotype-phenotype studies showed that mutations located in exon 6 may have somewhat more pronounced facial characteristics and more marked shortening of hands and feet compared to mutations located elsewhere in TRPS1, but numbers are too small to allow firm conclusions.

Robustness of the Voluntary Breath-Hold Approach for the Treatment of Peripheral Lung Tumors Using Hypofractionated Pencil Beam Scanning Proton Therapy.

PURPOSE The safe clinical implementation of pencil beam scanning (PBS) proton therapy for lung tumors is complicated by the delivery uncertainties caused by breathing motion. The purpose of this feasibility study was to investigate whether a voluntary breath-hold technique could limit the delivery uncertainties resulting from interfractional motion. METHODS AND MATERIALS Data from 15 patients with peripheral lung tumors previously treated with stereotactic radiation therapy were included in this study. The patients had 1 computed tomographic (CT) scan in voluntary breath-hold acquired before treatment and 3 scans during the treatment course. PBS proton treatment plans with 2 fields (2F) and 3 fields (3F), respectively, were calculated based on the planning CT scan and subsequently recalculated on the 3 repeated CT scans. Recalculated plans were considered robust if the V95% (volume receiving ≥95% of the prescribed dose) of the gross target volume (GTV) was within 5% of what was expected from the planning CT data throughout the simulated treatment. RESULTS A total of 14/15 simulated treatments for both 2F and 3F met the robustness criteria. Reduced V95% was associated with baseline shifts (2F, P=.056; 3F, P=.008) and tumor size (2F, P=.025; 3F, P=.025). Smaller tumors with large baseline shifts were also at risk for reduced V95% (interaction term baseline/size: 2F, P=.005; 3F, P=.002). CONCLUSIONS The breath-hold approach is a realistic clinical option for treating lung tumors with PBS proton therapy. Potential risk factors for reduced V95% are small targets in combination with large baseline shifts. On the basis of these results, the baseline shift of the tumor should be monitored (eg, through image guided therapy), and appropriate measures should be taken accordingly. The intrafractional motion needs to be investigated to confirm that the breath-hold approach is robust.

Improving 4D plan quality for PBS-based liver tumour treatments by combining online image guided beam gating with rescanning.

Pencil beam scanned (PBS) proton therapy has many advantages over conventional radiotherapy, but its effectiveness for treating mobile tumours remains questionable. Gating dose delivery to the breathing pattern is a well-developed method in conventional radiotherapy for mitigating tumour-motion, but its clinical efficiency for PBS proton therapy is not yet well documented. In this study, the dosimetric benefits and the treatment efficiency of beam gating for PBS proton therapy has been comprehensively evaluated. A series of dedicated 4D dose calculations (4DDC) have been performed on 9 different 4DCT(MRI) liver data sets, which give realistic 4DCT extracting motion information from 4DMRI. The value of 4DCT(MRI) is its capability of providing not only patient geometries and deformable breathing characteristics, but also includes variations in the breathing patterns between breathing cycles. In order to monitor target motion and derive a gating signal, we simulate time-resolved beams' eye view (BEV) x-ray images as an online motion surrogate. 4DDCs have been performed using three amplitude-based gating window sizes (10/5/3 mm) with motion surrogates derived from either pre-implanted fiducial markers or the diaphragm. In addition, gating has also been simulated in combination with up to 19 times rescanning using either volumetric or layered approaches. The quality of the resulting 4DDC plans has been quantified in terms of the plan homogeneity index (HI), total treatment time and duty cycle. Results show that neither beam gating nor rescanning alone can fully retrieve the plan homogeneity of the static reference plan. Especially for variable breathing patterns, reductions of the effective duty cycle to as low as 10% have been observed with the smallest gating rescanning window (3 mm), implying that gating on its own for such cases would result in much longer treatment times. In addition, when rescanning is applied on its own, large differences between volumetric and layered rescanning have been observed as a function of increasing number of re-scans. However, once gating and rescanning is combined, HI to within 2% of the static plan could be achieved in the clinical target volume, with only moderately prolonged treatment times, irrespective of the rescanning strategy used. Moreover, these results are independent of the motion surrogate used. In conclusion, our results suggest image guided beam gating, combined with rescanning, is a feasible, effective and efficient motion mitigation approach for PBS-based liver tumour treatments.

Dose-painting intensity-modulated proton therapy for intermediate- and high-risk meningioma.

BACKGROUND Newly diagnosed WHO grade II-III or any WHO grade recurrent meningioma exhibit an aggressive behavior and thus are considered as high- or intermediate risk tumors. Given the unsatisfactory rates of disease control and survival after primary or adjuvant radiation therapy, optimization of treatment strategies is needed. We investigated the potential of dose-painting intensity-modulated proton beam-therapy (IMPT) for intermediate- and high-risk meningioma. MATERIAL AND METHODS Imaging data from five patients undergoing proton beam-therapy were used. The dose-painting target was defined using [68]Ga-[1,4,7,10-tetraazacyclododecane tetraacetic acid]- d-Phe(1),Tyr(3)-octreotate ([68]Ga-DOTATATE)-positron emission tomography (PET) in target delineation. IMPT and photon intensity-modulated radiation therapy (IMRT) treatment plans were generated for each patient using an in-house developed treatment planning system (TPS) supporting spot-scanning technology and a commercial TPS, respectively. Doses of 66 Gy (2.2 Gy/fraction) and 54 Gy (1.8 Gy/fraction) were prescribed to the PET-based planning target volume (PTVPET) and the union of PET- and anatomical imaging-based PTV, respectively, in 30 fractions, using simultaneous integrated boost. RESULTS Dose coverage of the PTVsPET was equally good or slightly better in IMPT plans: dose inhomogeneity was 10 ± 3% in the IMPT plans vs. 13 ± 1% in the IMRT plans (p = 0.33). The brain Dmean and brainstem D50 were small in the IMPT plans: 26.5 ± 1.5 Gy(RBE) and 0.002 ± 0.0 Gy(RBE), respectively, vs. 29.5 ± 1.5 Gy (p = 0.001) and 7.5 ± 11.1 Gy (p = 0.02) for the IMRT plans, respectively. The doses delivered to the optic structures were also decreased with IMPT. CONCLUSIONS Dose-painting IMPT is technically feasible using currently available planning tools and resulted in dose conformity of the dose-painted target comparable to IMRT with a significant reduction of radiation dose delivered to the brain, brainstem and optic apparatus. Dose escalation with IMPT may improve tumor control and decrease radiation-induced toxicity.

La doble imagen de la moralidad de Augusto

Resumen: Augusto llegó al poder por ser hijo adoptivo de César. Hasta recibir el título de Augusto en el año 27 a. C., fue conocido como G. Iulius Caesar Diui filius. Ser heredero de César tenía que ser algo más que recibir su nombre y sus poderes: también sus cualidades personales debían recordar al Dictador. Por eso, durante la mitad del triunvirato, Augusto intentó emular a su padre adoptivo también en sus cualidades como amante. Su tumultuosa vida afectiva y conyugal, en efecto, se concentra entre los años 44 y 35 a. C., con varios matrimonios o esponsales, y el nacimiento de su única hija. De esta época proceden la mayoría de las historias que –ciento cincuenta años después- contaría Suetonio a partir de una fuente cercana a Marco Antonio. A partir de la sacrosantidad promulgada para Livia en el año 35 a. C., sin embargo, comienza una nueva etapa en la imagen moral de Augusto, centrada en la virtud y la monogamia: una etapa que le llevaría años después a desterrar a su propia hija y, después, a su nieta, por adulterio. De esta doble imagen de Augusto, la primera debida a la emulación de su padre adoptivo, y la segunda debida a una necesidad de justificación ideológica de su régimen frente al de su enemigo Marco Antonio, proceden las noticias aparentemente contradictorias sobre los “vicios privados y públicas virtudes” de Gayo Julio César Augusto.

Reglas y conciencia de las reglas : Significado, ontología y escepticismo

La tesis analiza dos objeciones corrientes a la interpretación del problema de las reglas por el Wittgenstein de Kripke: el PROBLEMA DE LA OBJETIVIDAD DE LA REGLA, ¿puede un individuo estar acertado en contra de la opinión comunitaria consensuada?; y el PROBLEMA DE LAS RELACIONES INTERNAS entre reglas y casos, presuntamente violentada por el rol de la noción de acuerdo en la misma. La estrategia general de la tesis es examinar las vías de ataque al lenguaje privado (LP) previas a la de Kripke. El contraste con las mismas permite conceptualizar adecuadamente la propuesta de Kripke, para mostrar que las objeciones mencionadas no se le aplican. En el marco de la tesis, comprendemos por LP a cualquier tesis que sostenga que las condiciones de significatividad del lenguaje pueden ser provistas por estados mentales subjetivos, p.e. creencias, de ahí el solapamiento de la tesis del lenguaje privado con el escepticismo epistemológico y con posiciones solipsistas, y la convicción de que la refutación del LP acarrea la ruina del escepticismo epistemológico. Hay dos versiones clásicas del argumento del LP. Las versiones epistemológicas (Malcom, Fogelin son los representantes que examinamos) derivan la imposibilidad del LP de la imposibilidad de establecer la verdad/corrección de un uso en el contexto de privacidad. La crítica a estas versiones (Ayer, thomson) muestra un círculo justificatorio entre oraciones subjetivas y objetivas. Las versiones semánticas (Kenny, Canfield, Tugendhat) intentan evitar el círculo, elucidando las presuposiciones que le subyacen. Esta respuesta no es satisfactoria ya que o bien regenera el círculo en un nuevo nivel, o bien no logran derrocar al círculo de la justificación. Con Stroud identificamos el fallo común de estas estrategias en el hecho de que en su intento de derrotar al escéptico-privatista, requieren o bien una PREMISA FÁCTICA que indica que conocemos, o bien la especificación del conocimiento como una NOTA DEFINICIONAL de los criterios/condiciones de significatividad que el argumento trascendental elucida en la pregunta del escéptico. Kripke impone un cambio de rumbo en el argumento, al plantear el desafío como una forma de ESCEPTICISMO SEMÁNTICO ONTOLÓGICO, el cual ya no se basa en las limitaciones cognitivas de la privacidad, sino justamente en las presuntas ventajas que presenta. El desafío de Kripke pregunta por las razones que podemos aportar para sostener que no ha ocurrido un cambio en el uso, lo cual equivale a preguntar ¿cómo sabes que tu uso actual CORRESPONDE con tu intención/significado previo? De la imposibilidad de responder a la cuestión clave del realismo clásico (correspondencia) en el caso del significado, Kripke concluye que no puede haber condiciones de verdad para las oraciones semánticas. Esto motiva una paradoja escéptica y una SOLUCIÓN ESCÉPTICA de la paradoja en términos de condiciones de aseverabilidad. Tener en cuenta el abandono de las condiciones de verdad es la clave para responder al problema de la objetividad, mientras que la forma del desafío y el funcionamiento de la concordancia en los juicios como base de atribución, es la clave para la solución del problema de las relaciones internas.

Reglas y conciencia de las reglas : Significado, ontología y escepticismo

La tesis analiza dos objeciones corrientes a la interpretación del problema de las reglas por el Wittgenstein de Kripke: el PROBLEMA DE LA OBJETIVIDAD DE LA REGLA, ¿puede un individuo estar acertado en contra de la opinión comunitaria consensuada?; y el PROBLEMA DE LAS RELACIONES INTERNAS entre reglas y casos, presuntamente violentada por el rol de la noción de acuerdo en la misma. La estrategia general de la tesis es examinar las vías de ataque al lenguaje privado (LP) previas a la de Kripke. El contraste con las mismas permite conceptualizar adecuadamente la propuesta de Kripke, para mostrar que las objeciones mencionadas no se le aplican. En el marco de la tesis, comprendemos por LP a cualquier tesis que sostenga que las condiciones de significatividad del lenguaje pueden ser provistas por estados mentales subjetivos, p.e. creencias, de ahí el solapamiento de la tesis del lenguaje privado con el escepticismo epistemológico y con posiciones solipsistas, y la convicción de que la refutación del LP acarrea la ruina del escepticismo epistemológico. Hay dos versiones clásicas del argumento del LP. Las versiones epistemológicas (Malcom, Fogelin son los representantes que examinamos) derivan la imposibilidad del LP de la imposibilidad de establecer la verdad/corrección de un uso en el contexto de privacidad. La crítica a estas versiones (Ayer, thomson) muestra un círculo justificatorio entre oraciones subjetivas y objetivas. Las versiones semánticas (Kenny, Canfield, Tugendhat) intentan evitar el círculo, elucidando las presuposiciones que le subyacen. Esta respuesta no es satisfactoria ya que o bien regenera el círculo en un nuevo nivel, o bien no logran derrocar al círculo de la justificación. Con Stroud identificamos el fallo común de estas estrategias en el hecho de que en su intento de derrotar al escéptico-privatista, requieren o bien una PREMISA FÁCTICA que indica que conocemos, o bien la especificación del conocimiento como una NOTA DEFINICIONAL de los criterios/condiciones de significatividad que el argumento trascendental elucida en la pregunta del escéptico. Kripke impone un cambio de rumbo en el argumento, al plantear el desafío como una forma de ESCEPTICISMO SEMÁNTICO ONTOLÓGICO, el cual ya no se basa en las limitaciones cognitivas de la privacidad, sino justamente en las presuntas ventajas que presenta. El desafío de Kripke pregunta por las razones que podemos aportar para sostener que no ha ocurrido un cambio en el uso, lo cual equivale a preguntar ¿cómo sabes que tu uso actual CORRESPONDE con tu intención/significado previo? De la imposibilidad de responder a la cuestión clave del realismo clásico (correspondencia) en el caso del significado, Kripke concluye que no puede haber condiciones de verdad para las oraciones semánticas. Esto motiva una paradoja escéptica y una SOLUCIÓN ESCÉPTICA de la paradoja en términos de condiciones de aseverabilidad. Tener en cuenta el abandono de las condiciones de verdad es la clave para responder al problema de la objetividad, mientras que la forma del desafío y el funcionamiento de la concordancia en los juicios como base de atribución, es la clave para la solución del problema de las relaciones internas.

Reglas y conciencia de las reglas : Significado, ontología y escepticismo

La tesis analiza dos objeciones corrientes a la interpretación del problema de las reglas por el Wittgenstein de Kripke: el PROBLEMA DE LA OBJETIVIDAD DE LA REGLA, ¿puede un individuo estar acertado en contra de la opinión comunitaria consensuada?; y el PROBLEMA DE LAS RELACIONES INTERNAS entre reglas y casos, presuntamente violentada por el rol de la noción de acuerdo en la misma. La estrategia general de la tesis es examinar las vías de ataque al lenguaje privado (LP) previas a la de Kripke. El contraste con las mismas permite conceptualizar adecuadamente la propuesta de Kripke, para mostrar que las objeciones mencionadas no se le aplican. En el marco de la tesis, comprendemos por LP a cualquier tesis que sostenga que las condiciones de significatividad del lenguaje pueden ser provistas por estados mentales subjetivos, p.e. creencias, de ahí el solapamiento de la tesis del lenguaje privado con el escepticismo epistemológico y con posiciones solipsistas, y la convicción de que la refutación del LP acarrea la ruina del escepticismo epistemológico. Hay dos versiones clásicas del argumento del LP. Las versiones epistemológicas (Malcom, Fogelin son los representantes que examinamos) derivan la imposibilidad del LP de la imposibilidad de establecer la verdad/corrección de un uso en el contexto de privacidad. La crítica a estas versiones (Ayer, thomson) muestra un círculo justificatorio entre oraciones subjetivas y objetivas. Las versiones semánticas (Kenny, Canfield, Tugendhat) intentan evitar el círculo, elucidando las presuposiciones que le subyacen. Esta respuesta no es satisfactoria ya que o bien regenera el círculo en un nuevo nivel, o bien no logran derrocar al círculo de la justificación. Con Stroud identificamos el fallo común de estas estrategias en el hecho de que en su intento de derrotar al escéptico-privatista, requieren o bien una PREMISA FÁCTICA que indica que conocemos, o bien la especificación del conocimiento como una NOTA DEFINICIONAL de los criterios/condiciones de significatividad que el argumento trascendental elucida en la pregunta del escéptico. Kripke impone un cambio de rumbo en el argumento, al plantear el desafío como una forma de ESCEPTICISMO SEMÁNTICO ONTOLÓGICO, el cual ya no se basa en las limitaciones cognitivas de la privacidad, sino justamente en las presuntas ventajas que presenta. El desafío de Kripke pregunta por las razones que podemos aportar para sostener que no ha ocurrido un cambio en el uso, lo cual equivale a preguntar ¿cómo sabes que tu uso actual CORRESPONDE con tu intención/significado previo? De la imposibilidad de responder a la cuestión clave del realismo clásico (correspondencia) en el caso del significado, Kripke concluye que no puede haber condiciones de verdad para las oraciones semánticas. Esto motiva una paradoja escéptica y una SOLUCIÓN ESCÉPTICA de la paradoja en términos de condiciones de aseverabilidad. Tener en cuenta el abandono de las condiciones de verdad es la clave para responder al problema de la objetividad, mientras que la forma del desafío y el funcionamiento de la concordancia en los juicios como base de atribución, es la clave para la solución del problema de las relaciones internas.

El argumento del lenguaje privado a contrapelo

Fil: Karczmarczyk, Pedro D.. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación. Instituto de Investigaciones en Humanidades y Ciencias Sociales (UNLP-CONICET); Argentina.

Antarctic dataset in NetCDF format

The dataset described in this document has been put together for the purposes of numerical ice sheet modelling of the Antarctic Ice Sheet (AIS), containing data on the ice sheet configuration (e.g. ice surface and ice thickness) and boundary conditions, such as the surface air temperature and accumulation. It is now possible to download a community ice sheet model (e.g. Glimmer-CISM, Rutt et al., 2009 doi:10.1029/2008JF001015), but without adequate data it is difficult to utilise such models. More specifically, ice sheet models that are initialised and run forward from the present day ice sheet configuration, need input data to represent the present-day ice sheet configuration as closely as possible (unlike those spun-up from ice free conditions, which only require the bed/bathymetry). Whilst the BEDMAP dataset (Lythe et al., 2001) was a step forward when it was made, there are a number of inconsistencies within the dataset (see Section 3), and since its release, more data has become available. The dataset described here incorporates some major new datasets (e.g. AGASEA/BBAS ice thickness, Nitsche et al. (2006) bathymetry doi:10.1029/2007GC001694), but by no means incorporates all the new data available. This considerable task is left for a 'BEDMAP2', (an updated version of BEDMAP), however, the processing carried out in this document illustrates the requirements of a dataset for the purpose of high resolution ice sheet modelling, and bridges the gap until a BEDMAP2 is published. It is envisaged, however, that updated versions of the data set will be made available periodically when new regional data sets become available and can be readily incorporated.

(Table 1) Ice thickness of new subglacial lakes identified in the ICECAP RES data and of previously known subglacial lakes

Subglacial hydrology in East Antarctica is poorly understood, yet may be critical to the manner in which ice flows. Data from a new regional airborne geophysical survey (ICECAP) have transformed our understanding of the topography and glaciology associated with the 287,000 km**2 Aurora Subglacial Basin in East Antarctica. Using these data, in conjunction with numerical ice sheet modeling, we present a suite of analyses that demonstrate the potential of the 1000 km-long basin as a route for subglacial water drainage from the ice sheet interior to the ice sheet margin. We present results from our analysis of basal topography, bed roughness and radar power reflectance and from our modeling of ice sheet flow and basal ice temperatures. Although no clear-cut subglacial lakes are found within the Aurora Basin itself, dozens of lake-like reflectors are observed that, in conjunction with other results reported here, support the hypothesis that the basin acts as a pathway allowing discharge from subglacial lakes near the Dome C ice divide to reach the coast via the Totten Glacier.