The AF-1 Domain of the Orphan Nuclear Receptor NOR-1 Mediates Trans-activation, Coactivator Recruitment, and Activation by the Purine Anti-metabolite 6-Mercaptopurine

NOR-1/NR4A3 is an orphan member of the nuclear hormone receptor superfamily. NOR-1 and its close relatives Nurr1 and Nur77 are members of the NR4A subgroup of nuclear receptors. Members of the NR4A subgroup are induced through multiple signal transduction pathways. They have been implicated in cell proliferation, differentiation, T-cell apoptosis, chondrosarcomas, neurological disorders, inflammation, and atherogenesis. However, the mechanism of transcriptional activation, coactivator recruitment, and agonist-mediated activation remain obscure. Hence, we examined the molecular basis of NOR-1-mediated activation. We observed that NOR-1 trans-activates gene expression in a cell- and target-specific manner; moreover, it operates in an activation function (AF)-1-dependent manner. The N-terminal AF-1 domain delimited to between amino acids 1 and 112, preferentially recruits the steroid receptor coactivator (SRC). Furthermore, SRC-2 modulates the activity of the AF-1 domain but not the C-terminal ligand binding domain (LBD). Homology modeling indicated that the NOR-1 LBD was substantially different from that of hRORbeta, a closely related AF-2-dependent receptor. In particular, the hydrophobic cleft characteristic of nuclear receptors was replaced with a very hydrophilic surface with a distinct topology. This observation may account for the inability of this nuclear receptor LBD to efficiently mediate cofactor recruitment and transcriptional activation. In contrast, the N-terminal AF-1 is necessary for cofactor recruitment and can independently conscript coactivators. Finally, we demonstrate that the purine anti-metabolite 6-mercaptopurine, a widely used antineoplastic and anti-inflammatory drug, activates NOR-1 in an AF-1-dependent manner. Additional 6-mercaptopurine analogs all efficiently activated NOR-1, suggesting that the signaling pathways that modulate proliferation via inhibition of de novo purine and/or nucleic acid biosynthesis are involved in the regulation NR4A activity. We hypothesize that the NR4A subgroup mediates the genotoxic stress response and suggest that this subgroup may function as sensors that respond to genotoxicity.

Configurações territoriais múltiplas: reflexões a partir de O Anti-édipo : capitalismo e esquizofrenia de Gilles Deleuze e Félix Guattari

Este texto lança algumas reflexões sobre os axiomas do capitalismo que permitem descodificar todas as convenções das sociedades chamadas “selvagens”, e realizar as promessas de poder das sociedades déspotas, “bárbaras”. Simultaneamente, o capitalismo, provoca uma multiplicação das fraturas territoriais e de globalizações de toda ordem. Nessa descodificação de todos os valores, os fluxos (sociais, econômicos, políticos) liberados pelo capitalismo hesitam entre, de um lado, uma descodificação que levaria a uma desterritorialização radical dos processos e, de outro lado, um reaparecimento e re-atualização conservadora desses fluxos liberados pelo próprio processo de “criação destrutiva”.

Avaliação da reatividade de anticorpos anti-Toxoplasma gondii pela técnica de citometria de fluxo como indicadores de lesão ocular em soros de recém-nascidos com toxoplasmose congênita

A retinocoroidite é a manifestação mais comum causada pela infecção congênita por Toxoplasma gondii. Devido a gravidade das lesões oculares que podem até levar à perda completa da visão, a detecção precoce da toxoplasmose congênita e da lesão ocular são essenciais para o tratamento. Este trabalho possuiu o objetivo de avaliar a aplicabilidade da pesquisa de anticorpos IgG e das subclasses IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 anti-T. gondii por citometria de fluxo como marcador laboratorial das diferentes formas de lesões retinocoroidais na toxoplasmose congênita. Foram analisadas 88 amostras de soro de recém-nascidos com toxoplasmose congênita, sendo 25 sem lesão ocular (SL), 10 com lesão ocular ativa (RA), 26 com lesão ocular ativa e cicatricial (RAC) e 27 com lesão ocular cicatricial (RC). Foram também utilizadas 19 amostras de soro de recém-nascidos não infectados que apresentaram IgG positivo após o nascimento (NI). Essas amostras foram obtidas a partir de soros de recémnascidos participantes de um programa de triagem neonatal realizado em Minas Gerais realizado nos anos de 2006 e 2007. Os resultados demonstraram que os recém-nascidos com toxoplasmose congênita apresentam maior reatividade de anticorpos IgG total e subclasses IgG1, IgG2 e IgG3 do que indivíduos não infectados. No grupo não infectado, o único anticorpo com mais de 50% de indivíduos com alta reatividade de anticorpos foi IgG4. Ao comparar os grupos de indivíduos com toxoplasmose congênita, foi observado que o grupo RAC, seguido de RC, apresentou maior reatividade principalmente para os anticorpos IgG1 e IgG3 comparado aos recém-nascidos dos grupos RA e SL, enquanto que pacientes do grupo RA apresentaram maior reatividade para IgG4 do que indivíduos dos outros grupos. IgG1 foi a única subclasse capaz de diferenciar os grupos NI, SL dos grupos RAC e RC. Também foi avaliado o índice de avidez de IgG total, que não permitiu estabelecer nenhum critério de diferenciação das formas de lesão ocular causadas pelo T. gondii. Portanto, a citometria de fluxo demonstrou que pode ser um método laboratorial complementar para ser utilizado como indicador das diferentes lesões oculares causadas pela toxoplasmose congênita.

Pesquisa de anticorpos anti-PGL-I em pacientes infectados pelo HIV em área endêmica de hanseníase

Esse estudo investiga a infecção subclínica de Mycobacterium leprae em pacientes infectados e não infectados pelo HIV, através da dosagem de anticorpos anti-PGL-I, e avalia se existe uma possível correlação dos resultados sorológicos encontrados com o estado de imunossupressão dos pacientes infectados pelo HIV. Foi realizado um estudo transversal analítico em 350 pacientes infectados pelo HIV e em 350 pacientes não infectados pelo HIV para detecção de anticorpos IgM anti-PGL-I em região endêmica para hanseníase. Avaliou-se uma possível correlação do estado de imunossupressão dos pacientes infectados pelo HIV (contagem de linfócitos CD4+, carga viral e uso ou não de terapia antirretroviral) com a soropositividade para PGLI. Dentre os pacientes infectados pelo HIV, 6% (21/350) apresentaram sorologia positiva para PGL-I e dos indivíduos não infectados pelo HIV, 29,1% (102/350) tinham PGL-I positivo. O grupo controle apresentou cerca de cinco vezes mais indivíduos com anticorpos anti-PGL-I do que o grupo infectado pelo HIV. Não houve diferença estatisticamente significativa na correlação do estado de imunossupressão do paciente com o resultado da sorologia anti-PGL-I. Houve uma menor produção de anticorpos anti-PGL-I em indivíduos infectados pelo HIV, o que pode indicar uma baixa taxa de infecção subclínica por M. leprae, ou uma baixa produtividade específica desses anticorpos, ou ambas as hipóteses. A desregulação de linfócitos B em indivíduos infectados pelo HIV pode ser a causa da baixa produção de anticorpos anti-PGL-I. Não houve correlação do estado de imunossupressão do paciente com o resultado da sorologia anti-PGL-I.

O papel de novas vacinas na prevenção da otite média

A Otite Média é uma das doenças infecciosas mais comuns da infância e a diminuição de sua incidência levaria a um grande impacto econômico e social para o mundo. Como uma das formas de prevenção temos as vacinas. As duas vacinas escolhidas para esta revisão são as vacinas antipneumocócica e antiinfluenza. Esta revisão da literatura procurou mostrar os resultados dos principais estudos sobre essas vacinas e seu papel na prevenção da otite média. A vacina antipneumocócica polissacarídea 23-valente não alterou a incidência de otite média pela ineficácia para menores de 2 anos, grupo de maior incidência dessa enfermidade. A vacina antipneumocócica heptavalente, apesar de não provocar grande queda na incidência geral de otite média, mudou o perfil de seus microorganismos causadores, diminuindo os episódios de otite média com efusão e recorrente e aumentando as otites causadas por H. influenza, M. catarrhalis e sorotipos de pneumococo ausentes da vacina heptavalente. A vacina antiinfluenza com vírus inativado mostrou-se efetiva na redução da otite média aguda nos períodos de maior incidência desse vírus. Os otorrinolaringologistas devem estar cientes do papel dessas novas vacinas já disponíveis no Brasil e seu impacto na redução da otite média, para saber orientar adequadamente os seus pacientes.

Rinossinusites em crianças infectadas pelo HIV sob terapia anti-retroviral

A associação dos inibidores de protease (IP) à terapia anti-retroviral provocou mudanças importantes na morbidade e mortalidade de pacientes infectados pelo HIV. OBJETIVOS: Avaliar o impacto desta associação na prevalência de rinossinusite (RS) e na contagem sérica de linfócitos CD4 em crianças infectadas pelo HIV. CASUÍSTICA E MÉTODOS: A forma de estudo foi cross-sectional com 471 crianças infectadas pelo HIV. Em 1996, inibidores de protease foram liberados para terapia anti-retroviral. Desta forma, dois grupos de crianças foram formados: as que não fizeram uso de IP e as que fizeram uso desta droga após 1996. A prevalência de RS e a contagem sérica de linfócitos CD4 foram comparadas entre estes grupos. RESULTADOS: 14,4% das crianças infectadas pelo HIV apresentaram RS. A RS crônica foi mais prevalente que a RS aguda em ambos os grupos. Crianças menores de 6 anos tratadas com a associação de IP apresentaram maior prevalência de RS aguda. A associação de IP esteve associada à maior contagem de linfócitos CD4 séricos com menor prevalência de RS crônica. CONCLUSÕES: A terapia com IP esteve associada ao aumento na contagem de linfócitos CD4. Crianças abaixo dos 6 anos em uso de IP apresentaram menor tendência à cronificação da doença.

Titulação de aloanticorpos anti-a e anti-b em gatos domésticos sem raça definida em Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasil

A probabilidade de ocorrência de reação transfusional em um felino depende da prevalência local dos tipos sanguíneos felinos e dos títulos de aloanticorpos. A determinação dos títulos de aloanticorpos auxilia na estimativa do risco e da severidade de reação transfusional, após transfusão não compatível, em uma população de gatos. O objetivo deste trabalho foi determinar a titulação de aloanticorpos e o risco de possível reação transfusional, em felinos domésticos sem raça definida, da cidade de Porto Alegre. Foram selecionados aleatoriamente 100 gatos clinicamente saudáveis, sem raça definida e sem parentesco entre si e sem histórico de transfusão prévia. Amostras de sangue foram coletadas da veia jugular e a titulação de aloanticorpos foi determinada no soro de gatos com tipo sanguíneo previamente definido. O risco estimado foi calculado de acordo com estudos prévios. No presente trabalho, 82,5 e 100% dos gatos do tipo A e B, respectivamente, apresentaram titulação variada de aloanticorpos. Com base nos títulos encontrados, verificou-se que uma transfusão de sangue, do tipo A ou AB, em gatos do tipo B apresenta risco de 33,3% de reação aguda severa e de 66,7% de reação aguda leve, nos receptores felinos. A transfusão de sangue do tipo AB ou B em gatos do tipo A apresenta risco de reação aguda severa em 1,0%; reação aguda leve em 37,1% e destruição prematura dos eritrócitos em 44,3% dos receptores felinos.

PACOTE ANTI-CORRUPÇÃO DE DILMA?

Olhemos para uma folha de São Paulo no meio do trânsito caótico e dos milhares de arranha-céus, enquanto passam centenas de buzinantes motoqueiros suicidas a uma velocidade estonteante… Depois de milhões de pessoas se terem manifestado no Brasil por causa de megas-processos de corrupção que têm sido descobertos, entre os quais o Petrolão, no qual as investigações apontam que a propina (suborno) foi o triplo do caso Mensalão, eis que a Presidenta Dilma avança para um pacote anti-corrupção. A operação Lava Jato já fala em milhares de milhões de reais. Mas, importante, é que apenas uma medida tem efeitos de aplicação imediata! São 7 as medidas. § Let us look for a Folha de Sao Paulo in the middle of chaotic traffic and thousands of skyscrapers, as they pass hundreds of suicide motorcycle at breakneck speed ... After millions of people have expressed in Brazil because of corruption mega-processes that have been discovered, including the Petrolão in which investigations indicate that the bribe (bribery) was triple the Mensalão case, behold, the President Dilma advances to an anti-corruption package. Operation Lava Jet is already talking about billions of reais. But, importantly, it is that only a measure takes effect immediately applicable! There are 7 steps.

Ecologia organizacional: implicações para a gestão e algumas pistas para a superação de seu caráter anti-management

O artigo mostra que a ecologia organizacional é um dos domínios teóricos mais em evidência no atual panorama das ciências organizacionais. Ele está estruturado em torno da análise teórica de duas questões centrais: a) Quais as razões do desenvolvimento súbito da ecologia organizacional e de seu elevado consenso paradigmático? b) É a ecologia organizacional uma abordagem realmente anti-management? Apresentam-se as razões que conduziram à emergência da ecologia organizacional, seguindo-se a exploração de algumas de suas implicações para a gestão de empresas, concluindo-se com algumas pistas para a superação de seu caráter anti-management.

AN ANTI-MANAGEMENT STATEMENT IN DIALOGUE WITH CRITICAL BRAZILIAN AUTHORS

The expressions Management and Organization Studies and Management and Organization Knowledge are expressions of an Anglo-Saxon construct. The association of Organization Studies (OS) with Management (M) produces the subordination of the former to the latter. In a different direction, a critical approach elaborated in Brazilian OS provides an original body of knowledge that expresses an anti-management (A-M) attitude. As the Brazilian A-M authors point out, the distinction between North/South M is irrelevant; what is relevant is a coherent pluriversal A-M attitude. In this paper, we honor and disseminate the Brazilian original body of knowledge on OS and introduce an OS agenda that is liberated from M.

Os marginais no Portugal medievo. Comportamentos anti-sociais perante as normas de hospitalidade

Revista Lusófona de Ciências Sociais

Identificação sorológica intratípica de poliovírus pelo "método da comparação dos índices de neutralização"

O método da comparação dos índices de neutralização (SMIT & WILTERDINK, 1966) foi utilizado na identificação sorológica intratípica de 49 poliovírus, pertencentes aos três tipos imunológicos e isolados de casos clínicos com e sem contato conhecido com a vacina oral de Sabin. O método foi também comparado com o método de Wecker e com o marcador RCT40 no estudo da identificação intratípica das estirpes do tipo 3. Os soros imunes necessários às reações de neutralização foram preparados em cobaias com as estirpes vacinais LSc2ab, P712Ch2ab e Leon 12a1b. As estirpes - dos tipos 1 e 3 - isoladas dos indivíduos sem contato conhecido com a vacina oral, foram todas identificadas como heterólogas às respectivas estirpes vacinais e as provenientes dos indivíduos com contato (recém-vacinados e contatos) foram identificadas como isólogas às respectivas estirpes vacinais, exceto duas, das quais uma (do tipo 1) foi identificada como intermediária e a outra (do tipo 3) como heteróloga. Não foi possível interpretar convenientemente os resultados das provas de identificação das estirpes do tipo 2, porque o índice de neutralização do protótipo Lansing, ao contrário dos índices das estirpes de referência dos tipos 1 e 3, não deu resultados constantes em provas consecutivas na presença do sôro anti-P712Ch2ab. No estudo da identificação intratípica dos poliovírus do tipo 3, o método da comparação dos índices de neutralização forneceu resultados plenamente concordantes com os obtidos pelo método de Wecker, com isto evidenciando ser um método igualmente satisfatório e, devido à relativa simplicidade de sua técnica, melhor indicado para inquéritos epidemiológicos, quando se examina a procedência de numerosas estirpes. Os resultados obtidos com o marcador RCT40 mostraram a importância de utilizar provas de diferenciação sorológica intratípica na identificação dos vírus da poliomielite em áreas de vacinação, devido à instabilidade do caráter RCT40 das estirpes do tipo 3.