Pneumothorax sur prise de cocaïne

Introduction: Les complications dues à la cocaïne inhalée se¦rencontrent de plus en plus fréquemment dans les services d'urgence¦et dans la pratique des médecins de premier recours. La survenue de¦complications pulmonaires aiguës de type pneumothorax est¦méconnue.¦Vignette clinique: Un patient de 25 ans consulte aux urgences en¦raison d'une gêne pharyngée, une odynodysphagie et une dysphonie¦en progression depuis 12 h. Il avoue une prise de cocaïne sniffée à 5¦reprises dans les 6 heures précédant l'apparition des symptômes. Des¦crépitations sous-cutanées sont mise en évidence à la palpation du¦creux sus-claviculaire droit, remontant jusqu'à la base du cou. La¦radiographie thoracique confirme un emphysème sous-cutané des¦creux sus-claviculaires (fig. 1). Le patient bénéficie d'une¦oxygénothérapie et d'une observation, avec une évolution¦spontanément favorable.¦Discussion: Après une prise de cocaïne par inhalation profonde, des¦manoeuvres de Valsalva intenses répétées contre glotte fermée sont¦pratiquées, afin d'augmenter la quantité de substance absorbée et donc¦ses effets. Ceci engendre un gradient de pression entre les alvéoles et¦l'interstitium pulmonaire, entraînant une augmentation de la pression¦intra-alvéolaire, puis une rupture des alvéoles avec libération d'air à¦travers les tissus péri-bronchiques dans le médiastin et les tissus¦sous cutanés. En cas de rupture dans la cavité pleurale, il en résulte¦un pneumothorax. Un tabagisme actif est souvent associé, laissant¦suspecter un effet favorisant du tabac sur la survenue des lésions¦pulmonaires. Un traitement conservateur associant antalgie et¦oxygénothérapie s'avère en général suffisant. En présence d'une¦augmentation de la taille du pneumothorax ou de signes de mise¦sous tension, la pose d'un drain thoracique est indiquée. L'arrêt de la¦consommation de cocaïne et du tabac doit être encouragé.¦Conclusion: Un emphysème sous-cutané ou un pneumothorax¦spontané chez un jeune patient doivent faire suspecter une éventuelle¦consommation de cocaïne. Les questions concernant la prise de¦cocaïne ou d'autres substances (alcool, amphétamines, etc.), ainsi¦que son mode d'utilisation et sa fréquence, doivent être formulées¦clairement et réitérées à plusieurs reprises. Le risque de pneumothorax¦existe également lors de consommation occasionnelle et peut entraîner¦des complications pulmonaires importantes.

Les thromboses veineuses mésentériques : facteurs associés à une évolution chronique et prévalence et importance clinique dans la Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort

Ce projet de thèse consiste en deux travaux sur le thème commun des thromboses veineuses mésentériques. Dans le premier travail, préliminaire au deuxième, nous avons décrit les signes d'évolution chronique des thromboses veineuses mésentériques. Les signes aigus sont bien connus et bien décrits (défaut de remplissage intra-luminal) contrairement aux signes chroniques dont la description manquait dans la littérature. Nous avons de plus cherché quels étaient les facteurs prédicateurs pour une évolution chronique. Pour se faire, nous avons sélectionné un collectif de patients avec un diagnostic de thromboses veineuses mésentériques aiguës et avons revu tous les scanners abdominaux en phase veineuse de ces patients à la recherche des signes d'évolution des thromboses. Cette étude a permis de mettre en évidence que les signes d'évolution chronique des thromboses veineuses mésentériques sont la sténose ou l'obstruction complète de la veine thrombosée et le développement d'un réseau de collatérales permettant de contourner la veine thrombosée. D'autre part, nous avons mis en évidence que la plupart des cas de thrombose veineuse mésentérique présente une évolution chronique, indépendamment de si le patient a reçu un traitement anticoagulant. Les thromboses étendues, situées dans des veines de petit calibre, auquel s'associe une infiltration de la graisse mésentérique au moment du diagnostic sont des facteurs favorisants pour une évolution chronique. La seconde étude a été réalisée grâce et avec la collaboration de la « Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort study » (SIBDCS). Les patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI) présentent un risque augmenté de complications thromboemboliques, principalement de thrombose veineuse périphérique et d'embolie pulmonaire mais également de thrombose veineuse mésentérique. La littérature à ce sujet est pauvre et la prévalence de cette complication n'est pas connue dans cette population. Les buts de cette étude étaient donc d'évaluer la prévalence des thromboses veineuses mésentériques chez les patients atteints de MICI et de corréler leur survenue avec l'évolution clinique des patients. Parmi les patients inclus dans la SIBDCS, suivis au CHUV, nous avons revu tous les scanners abdominaux réalisés en phase veineuse à la recherche de signes (aigus ou chroniques) de thrombose veineuse mésentérique. Nous avons ainsi créé deux groupes de patients : les patients avec ou sans thrombose veineuse mésentérique. Ces deux collectifs ont ensuite été corrélés à la présence de signes radiologiques d'activité de la maladie inflammatoire de l'intestin et à la survenue aux complications liées à la MICI. Ainsi, nous avons mis en évidence que les thromboses veineuses mésentériques sont fréquentes chez les patients atteints de MICI, soit près de 30% chez les patients atteints de maladie de Crohn et 20% chez les patients atteints de RCUH. D'autre part, dans le groupe de patients atteints de maladie de Crohn, nous avons trouvé une association entre la survenue de thrombose veineuse mésentérique et une évolution de la maladie de Crohn plus sévère (plus de signes d'activité radiologique) et plus compliquée (plus de sténose et de nécessité de recours à la chirurgie). Ces deux articles ont été publiés dans l'American Journal of Roentgenology au mois de juillet 2014 dans la rubrique Gastrointestinal imaging.

Infections pulmonaires : que doit savoir le radiologue?

Objectifs pédagogiques: Rappeler les indications de la TDM au cours des infections pulmonaires .Après un rappel histopathologique, connaître les différentes présentations possibles des infections pulmonaires .Connaître les différentes expressions en imagerie selon le statuts immunitaires et les germes concernés .Connaître les diagnostics différentiels selon l'aspect réalisé. Messages à retenir: La place du scanner est indiscutable au cours des infections pulmonaires en cas de discordance radio -clinique, en particulier chez les sujets immunodéprimés.Chez les sujets immunodéprimés, la tuberculose, l'aspergillose et la pneumocystose doivent être constamment gardées à l'esprit.Le spectre de présentation de l'aspergillose pulmonaire avec les particularités des formes invasives , de type angio-invasive ou avec atteinte trachéo-bronchique,et des formes chroniques cavitaires ou nécrosantes doit être connu, le diagnostic devant être évoqué selon le type d'immunodépression. Résumé: La place de l'imagerie est essentielle au cours des infections pulmonaires . La TDM doit être effectuée en cas de forte suspicion clinique de pneumonie avecaspect radiographique normal, équivoque ou non spécifique. Ceci concerne particulièrement les sujets immunodéprimés. Elle permet de détecter les anomaliesassociées ou une affection sous-jacente, d'orienter un lavage broncho-alvéolaire ou de guider une biopsie pulmonaire percutanée ou transbronchique. Lesexpressions d'un germe selon le degré d'immunodépression telles que la tuberculose au cours du SIDA seront présentées, ainsi que celles de certainesinfections pouvant engager rapidement le pronostic vital. Le spectre radiologique de l'aspergillose pulmonaire sera développé.

Active screening for pulmonary tuberculosis by chest x-ray among immigrants at the Swiss border

Summary : Aim: To assess the number of immigrants with pulmonary tuberculosis detected by chest x-ray screening at the Swiss border. Method: All adult immigrants entering Switzerland in 2004 were screened by chest x-ray (CXR). The number of radiological abnormalities suggestive of pulmonary tuberculosis, and the proportion requiring treatment for tuberculosis, were assessed retrospectively. The frequency of symptoms among immigrants with documented TB was compared with a sample of immigrants with a normal CXR. Results: Among 8995 immigrants, 8240 had a normal CXR, 630 had some abnormality not suggestive of active TB and 125 (1.4%) had a CXR suggestive of pulmonary TB. A final diagnosis of tuberculosis requiring treatment was made in SO (1 l with positive smear and culture, 16 with positive culture and 23 with negative culture), 57 had fibrotic lesions and 18 had another disease or a normal x-ray on control. The prevalence of symptoms did not differ between 27 immigrants with documented TB (smear+/culture+: 82%, smear-/ culture+: 75%), and 23 with smear-/culturetuberculosis (91%), but lower in 57 immigrants with fibrotic lesions (60%). Cough was more frequent among the 27 immigrants with documented TB (70%) than among 198 smokers without TB (37%) and among 229 non-smokers without TB (15%) Conclusions: Only 22% (27/125) of immigrants with CXR abnormalities suggestive of pulrnonary tuberculosis were documented by smear and/or culture and 40% (50/125) needed antituberculous treatment. 2/11 smear-positive immigrants would not have been detected by a questionnaire on symptoms. Rapport de synthèse : Le but de l'étude est d'évaluer le rendement du dépistage radiologique de la tuberculose pulmonaire chez les immigrés à l'entrée en Suisse. Méthode: parmi les immigrés adultes entrés en Suisse en 2004, qui ont tous passé un contrôle radiologique, le nombre de porteurs de clichés thoraciques suspects de tuberculose et la proportion de cas chez lesquels un traitement antituberculeux a été prescrit ont été évalués rétrospectivement. La fréquence des symptômes chez les immigrés atteints de tuberculose a été comparée à celle d'un groupe contrôle sans tuberculose. Résultats: parmi 8995 immigrés, 8240 avaient un cliché thoracique normal, 630 étaient porteurs d'une anomalie non suspecte de tuberculose active et 125 (1.4%) montraient des signes radiologiques suspects de tuberculose. Un diagnostic final de tuberculose nécessitant un traitement a été posé dans 50 cas (11 cas à frottis et culture positifs, 16 cas à culture positive, 23 cas à culture négative), 57 présentaient des lésions cicatricielles compatibles avec une ancienne tuberculose et 18 avaient une autre affection pulmonaire ou un cliché normal au contrôle. La prévalence des plaintes n'était pas différente entre les 27 immigrés porteurs d'une tuberculose documentée (frottis+ /culture+: 82%, frottis-/culture+ : 75%) et les 23 immigrés atteints d'une tuberculose non documentée (frottis-/culture-: 91%), mais elle était plus élevée que chez les 57 immigrés porteurs de lésions cicatricielles (59%). La toux était plus fréquente chez les 27 tuberculeux documentés (70%) que chez 198 fumeurs sans tuberculose (37%) et chez 229 non fumeurs sans tuberculose (15%). Conclusions: seuls 22% (27/125) des immigrés dont le cliché thoracique est suspect de tuberculose sont porteurs d'une tuberculose documentée par examen direct ou culture et 40% (50/125) nécessitent un traitement antituberculeux. Deux immigrants sur les 11 cas frottis positifs n'auraient pas été dépistés par un questionnaire.

Neuro-developmental follow-up of neonates treated with magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension

Rapport de synthèse : DEVENIR NEURO-DEVELOPPEMENTAL DE NOUVEAU-NES TRAITES PAR DU SULFATE DE MAGNESIUM POUR UNE HYPERTENSION PULMONAIRE PERSISTANTE L'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HTPP) est un trouble de l'adaptation post-natale de la circulation pulmonaire caractérisé par une défaillance de la diminution normale des résistances vasculaires pulmonaires, accompagné d'un shunt droite-gauche, résultant en une hypoxémie profonde. C'est une pathologie sévère nécessitant des soins intensifs avec un risque augmenté de handicaps neurologiques chez les survivants. Le traitement de l'HTPP du nouveau-né inclut une ventilation mécanique ainsi que différents agents pharmacologiques pour dilater les vaisseaux pulmonaires, dont le sulfate de magnésium (MgSO4) à hautes doses par voie intraveineuse et le monoxyde d'azote par voie inhalée (iN0). Le MgSO4 est une alternative thérapeutique de l'HTPP du nouveau-né avec peu d'effets secondaires et une mortalité basse. Il a aussi été démontré que le MgSO4 est un traitement de l'HTPP du nouveau-né autant efficace que le iN0 et moins coüteux. Des études sur le suivi neuro-développemental de nouveau-nés avec HTPP traités selon différentes méthodes ont été publiées reportant des taux élevés de handicaps majeurs et mineurs. Plus récemment, des études de suivi après traitement par iN0 ont montré des taux plus bas qu'avec des traitements antérieurs. Le devenir neuro-développemental àlong terme d'enfants traités avec du MgSO4 n'a pas été documenté. Le but de cette étude est de décrire le développement des enfants qui ont présenté une HTPP traitée seulement avec du MgS04, de reporter l'incidence de handicaps majeurs et mineurs, et de les comparer à un groupe contrôle d'enfants sains du même âge ainsi qu'aux données de la littérature. La population consiste en 33 nouveau-nés traités pour une HTPP avec seulement du MgSO4 (groupe étude) et 32 nouveau-nés à terme sains (groupe contrôle). Un suivi neurodéveloppemental standardisé et approfondi a été effectué aux âges clés de 18 mois et 5 ans. Les taux de handicaps majeurs à 18 mois et 5 ans dans le groupe étude étaient de 6% et 11,4% respectivement, et de 0% aux deux âges dans le groupe contrôle. Les taux de handicaps mineurs aux mêmes âges étaient de 3% et 26,9% pour le groupe étude, et de 0% et 26,1% pour le groupe contrôle. Les quotients développementaux moyens à 18 mois étaient de 106,6 (DS 1,6) dans le groupe étude et de 118,3 (DS 1,0) dans le groupe contrôle (P < 0,001). L'index général intellectuel en âge préscolaire était de 112.6 (DS 3.7), respectivement de 119.3 (DS 3.1 ), sans différence significative entre les deux groupes. A 18 mois, les taux de handicaps majeurs et mineurs dans les groupes études et contrôle étaient de 6% et 3%. Dans la littérature, des taux entre 0% et 33% ont été décrits. A cet âge, il y avait une différence significative pour tous les scores du test de Griffiths, mëme en tenant compte du status socio-économique de la famille. Ceci suggère un léger retard du développement global et non une altération spécifique. Ces différences n'étaient plus significatives en âge préscolaire, suggérant un rattrapage développemental. Le taux de handicaps majeurs en âge préscolaire pour le groupe étude était de 11.5%, sans aucune infirmité motrice cérébrale. Ces résultats correspondent à ceux d'études de suivi après d'autres traitements jusqu'à l'âge de 24 mois avec des taux variant de 0% à 15%. Le taux de handicaps mineurs était de 26.9% dans le groupe étude et de 26.1% dans le groupe contrôle, sans différence significative entre les deux groupes. L'incidence de handicaps mineurs dans le groupe étude était plutôt élevée en comparaison aux données de la littérature (6 à 22% à 6 ans). Une explication possible est que nous avons considéré des problèmes de langage et de comportement comme handicaps mineurs. Ceci suggère une différence méthodologique et non une plus mauvaise issue dans nos deux groupes. Les évaluations cognitives des enfants des deux groupes se trouvaient dans la norme, ce qui est aussi le cas dans la littérature. En conclusion, cette étude longitudinale non randomisée d'enfants traités avec du MgSO4 seul pour une HTPP sévère ne montre pas de conséquences sur le devenir neuro-développemental à long terme. Cette étude le démontre pour la première fois. Malgré le fait que iN0 soit le traitement actuellement recommandé pour l'HTPP du nopuveau-né, le MgSO4 reste largement utilisé, en particulier dans des pays en voie de développement. L'absence de complications neuro-développementales majeures à long terme permet de considérer l'administration du MgSO4 pour le traitement de l'HTPP du nouveau-né en cas de non réponse ou d'inaccessibilité au iNO.

Use of combined suspension laryngoscopy, flexible bronchoscopy and high frequency jet ventilation for Y-shaped airway stents delivery

La trachée et les bronches proximales sont de fins conduits subtils, ingénieusement structurés par une partie cartilagineuse antérieure résistante aux variations de pression et une partie membraneuse postérieure souple. Par leurs faibles volumes (espace mort) ils délivrent un grand pourcentage de l'air inspiré aux voies distales, puis au parenchyme pulmonaire, permettant les échanges de gaz. Cette belle harmonie respiratoire peut être rapidement mise à mal dès qu'un processus atteint ces voies respiratoires proximales, soit en les comprimant, processus sténosant, soit en affaiblissant leur structure, trachéo-bronchomalacie, soit en ouvrant leur paroi sur les structures médiastinales, fistule trachéo/broncho-médiastinales, pleurales ou autres. Le pronostic vital est alors rapidement engagé au vu de l'absolue nécessité du bon fonctionnement de ces fins conduits, une petite diminution du calibre de leurs fines lumières provoquant une baisse importante de leurs surfaces. Dans ces situations à haut potentiel de complication majeure les interventions endoscopiques pour restaurer l'intégrité de ces conduits sont alors fort risquées, et il est primordial de pouvoir les effectuer dans un cadre sécurisé au maximum. La réalisation de ces gestes par la technique décrite dans notre article « Use of combined suspension laryngoscopy, flexible bronchoscopy and high frequency jet ventilation forY-shaped airway stents delivery" permet la sécurité nécessaire à ces situations instable, en effet -la laryngoscopie en suspension expose les voies proximales en offrant un accès le plus large possible à l'arbre trachéobronchique ce qui permet l insertion de multiples instruments parfois volumineux, -la Jet ventilation assure une oxygénation et une ventilation adéquate par un fin cathéter placé soit dans le poumon sain, soit en distalité de la lésion -la bronchoscopie souple, passant au travers d'endroits exigus et courbes permet le déploiement sous vision direct, au millimètre près, de divers dispositifs. Cette association remplace avantageusement la technique traditionnelle qui insère les stents à l'aveugle, et en apnée, ce qui représente de haut risque de mauvais positionnement des stents avec des conséquences immédiates sur l'oxygénation et la ventilation souvent déjà bien altérées. Perspective et conclusion : cette technique est utile pour l'insertion des stents en Y, centraux, comme décrit dans notre article, et les indications peuvent être étendues aux stents distaux pour lesquels l'accès n'est parfois pas aisé avec le bronchoscope rigide, et pour d'autres interventions endoscopiques, laser, cryothérapie, radiofréquence ou l'insertion de nouveaux dispositifs.

Anorexigènes et maladies cardiovasculaires : les liaisons dangereuses

Les anorexigènes sont essentiellement des dérivés chimiques proches des amphétamines dont le mécanisme d'action est lié à une augmentation cérébrale de noradrénaline et/ou de sérotonine. Le développement d'une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et de lésions valvulaires cardiaques, bien documentés sur plusieurs études, ont conduit à l'arrêt il y plusieurs années, des premières molécules (aminorex, fenfluramine, dexfenfluramine). Le benfluorex, introduit dans les années 1970 n'a été retiré que progressivement du marché des pays européens et très récemment en France. Si le lien entre benfluorex et HTAP ne semble pas certain, en revanche le développement de valvulopathie est bien démontré. La physiopathologie de l'HTAP et des maladies valvulaires induites par la prise d'anorexigènes n'est pas complètement élucidée. Cependant, plusieurs mécanismes ont été évoqués, dont la perte de régulation de la voie de la sérotonine ou le rôle de canaux potassium-dépendants, qui représentent les pistes les plus sérieuses.

Evaluation of tumor vascularisation in two rat sarcoma models for studying isolated lung perfusion : Injection route determines the origin of tumour vessels

Résumé Introduction: La perfusion isolée cytostatique du poumon est une technique attractive qui permet l'administration des doses élevées d'un agent cytostatique tout en épargnant dans la mesure du possible la circulation systémique. Cependant, la perfusion de l'artère pulmonaire risque d'épargner le territoire pulmonaire vascularisé par l'intermédiaire des artères bronchiques, ce qui pourrait diminuer l'efficacité de ce traitement au cas où la lésion ciblée est vascularisée par les artères bronchiques. Ce travail est destiné au développement d'un modèle tumoral au niveau des poumons de rongeur (rat) porteur d'un sarcome pulmonaire afin de déterminer si la voie d'injection des cellules tumorales (intraveineuse, versus intratumorale) influencera la vascularisation des tumeurs (provenant du système artères pulmonaires ou artères bronchiques). Méthod: Des tumeurs de sarcomes pulmonaires ont été générées par injection d'une suspension cellulaire de sarcome, soit par injection intraveineuse, soit directement dans le parenchyme pulmonaire par thoracotomie. Ensuite, une perfusion isolée du poumon porteur de la tumeur à l'aide de l'encre a été effectuée, soit par l'artère pulmonaire, soit par le système des artères bronchiques. La distribution de l'encre dans les vaisseaux tumoraux ainsi que dans les vaisseaux non tumoraux du poumon adjacent a été investiguée à l'aide d'une analyse histologique des poumons perfusés. Résultat: L'administration intraveineuse et intratumorale de la suspension de cellules tumorales résulte en des tumeurs similaires sur le plan histologique. Néanmoins, l'injection intra-parenchymateuse démontre des tumeurs plus homogènes et avec un développement plus prédictible, était associée à une survie plus longue qu'après injection intraveineuse. Les analyses histologiques après perfusion isolée à l'aide de l'encre démontre que les tumeurs résultant de l'injection intraveineuse ont développé une vascularisation se basant sur le système d'artères pulmonaires tandis que les tumeurs émergeant après injection intraparenchymateuse ont développé une vascularisation provenant du système des artères bronchiques. Conclusion: Ce travail démontre pour la première fois l'importance du mode de génération de tumeurs pulmonaires en ce qui concerne leur future vascularisation, ce qui pourrait avoir un impact sur leur traitement par perfusion isolée du poumon. Abstract Isolated cytostatic lung perfusion (ILP) is an attractive technique allowing delivery of a high-dose of cytostatic agents to the lungs while limiting systemic toxicity. In developing a rat model of ILP, we have analysed the effect of the route of tumour cell injection on the source of tumour vessels. Pulmonary sarcomas were estab¬lished by injecting a sarcoma cell suspension either by the intravenous (i.v.) route or directly into the lung paren¬chyma. Ink perfusion through either pulmonary artery (PA) or bronchial arteries (BA) was performed and the characteristics of the tumour deposits defined. i.v. and direct injection methods induced pulmonary sarcoma nodules, with similar histological features. The intraparenchymal injection of tumour cells resulted in more reli¬able and reproducible tumour growth and was associat¬ed with a longer survival of the animals. i.v. injected tumours developed a PA-derived vascular tree whereas directly injected tumours developed a BA-derived vasculature.

Distribution of free and liposomal doxorubicin after isolated lung perfusion in a sarcoma model

Rapport de synthèse : Introduction : La perfusion isolée du poumon à l'aide de Doxorubicine libre et une nouvelle forme de Doxorubicine liposomale pégylée (Liporubicine) est comparé en terme de pénétration et accumulation de Doxorubicine dans le tissu tumoral et pulmonaire dans un modèle de rats porteurs de tumeur sarcomateuse au niveau du poumon gauche. Matériel et méthode : Une tumeur sarcomateuse unique a été générée dans le poumon gauche de 39 Fischer rats, suivi 10 jours plus tard, par une perfusion isolée du poumon gauche (n =36) avec Doxorubicine libre (n=18) et Liporubicine (n=18) à une dose de 100 µg (n=9) et 400 µg (n=9) pour chaque formulation de Doxorubicine. Dans chaque poumon perfusé, la concentration de l'agent cytostatique et sa distribution ont été investiguées dans la tumeur et trois parties du poumon normal par HLPC (n=6) et par microscopie de florescence (n=3). Des analyses histologiques et inmunohistochimiques (facteur von Willebrand) ont été effectuées sur trois animaux non traités. Résultats : Les tumeurs sarcomateuses dans les animaux de contrôle démontraient une bonne vascularisation avec de fines branches capillaires qui étaient présentes partout dans les tumeurs. La perfusion isolée du poumon démontrait une distribution de l'agent cytostatique d'une manière hétérogène dans le poumon perfusé et une concentration de Doxorubicine inférieure dans les tumeurs par rapport au tissu pulmonaire sein pour les deux formulations de Doxorubicine et les deux doses appliquées. La perfusion isolée du poumon avec Doxorubicine libre démontrait une concentration significativement plus élevée que Liporubicine dans la tumeur et le parenchyme pulmonaire pour les deux doses appliquées (p < 0,01). Néanmoins, le coefficient de concentration tumorale et pulmonaire était plus bas pour Doxorubicine libre que pour Liporubicine pour une dose de 100 µg (0.27 ± 0.1 vs 0.53 ± 0.5, p=0.23) tandis qu'il était similaire pour les deux formulations de Doxorubicine à une dose de 400 µg (0.67 ± 0.2 vs 0.54 ± 0.2, p=0.34). Les deux formulations de Doxorubicine émergeaient un signal de fluorescence provenant de tous les compartiments du parenchyme pulmonaire mais seulement un signal sporadique et faible émergeant des tumeurs, provenant de la périphérie de la tumeur et des vaisseaux situés à l'intérieur de la tumeur, pour les deux doses appliquées. Conclusion : La perfusion isolée du poumon démontrait une distribution hétérogène de la Doxorubicine et sa forme liposomale dans le poumon perfusé et une accumulation plus faible dans la tumeur que dans le tissu parenchymateux adjacent pour les deux formulations de Doxorubicine et les deux doses appliquées.

Le taux de détresse respiratoire du nouveau-né augmente, celui des césariennes aussi: et si ce n'était pas un hasard? [Respiratory distress of the neonate and the rate of caesarean section have increased over the last 30 years. Is there a link?]

Ces trente dernières années, on note en Suisse une augmentation significative de l'incidence du syndrome de détresse respiratoire (SDR) chez le nouveau-né (NN), touchant particulièrement les enfants avec un poids de naissance >2500 g. En même temps, le taux des césariennes (CS) s'est aussi accru. Une explication pour une éventuelle corrélation entre les deux évolutions est une augmentation en particulier des CS électives qui ont tendance à être planifiées à un terme précoce pour éviter la mise en travail spontanée. Suite à cela, le foetus est privé de différents mécanismes qui favorisent l'adaptation pulmonaire périnatale. Les bénéfices réels de la CS sur la morbidité tant foetale que maternelle ne doivent pas faire oublier que la CS est un facteur de risque pour le SDR du NN. Ce risque peut être diminué efficacement en planifiant une CS élective après 39 semaines révolues. In Switzerland, the rate of respiratory distress in neonates needing hospitalization has doubled over the last thirty years, concerning in particular babies weighing more than 2500 g. In the same time, the rate of Caesarean section (CS) has also multiplied. We suppose that a link between the two evolutions might be the increase of elective CS. They tend to be planned early at term to avoid the onset of spontaneous labour As a consequence, the foetus is deprived of different mechanisms helping pulmonary transition around birth. The potential benefits of CS regarding morbidity of foetus and mother should not overshadow that CS is a significant risk factor for respiratory problems of the neonate. This risk could be dramatically decreased by planning elective CS only after completed 39 weeks of gestation

L'arrêt cardio-respiratoire (ACR) au cabinet médical est-il une réalité et y a-t-il nécessité de s'équiper d'un défribillateur semi-automatique (DSA)?

Introduction: Cette étude a pour but de déterminer la fréquence de survenue de l'arrêt cardio-respiratoire (ACR) au cabinet médical qui constitue un élément de décision quant à la justification de la présence d'un défibrillateur semi-automatique (DSA) au cabinet médical. Matériel et Méthode: Analyse rétrospective des fiches d'intervention pré-hospitalière des ambulances et des SMUR (Service Mobile d'Urgence et de Réanimation) du canton de Vaud (650'000 habitants) entre 2003 et 2006 qui relataient un ACR. Les variables suivantes ont été analysées: chronologie de l'intervention, mesures de réanimation cardio-pulmonaire (RCP) appliquées, diagnostic présumé, suivi à 48 heures. Résultats: 17 ACR (9 _, 8 _) ont eu lieu dans les 1655 cabinets médicaux du canton de Vaud en 4 ans sur un total de 1753 ACR extrahospitaliers, soit 1% de ces derniers. Tous ont motivés une intervention simultanée d'une ambulance et d'un SMUR. L'âge moyen était de 70 ans. Le délai entre l'ACR et l'arrivée sur site d'un DSA était en moyenne de plus de 10 minutes (min-max: 4-25 minutes). Dans 13 cas évaluables, une RCP était en cours à l'arrivée des renforts, mais seulement 7 étaient qualifiées d'efficaces. Le rythme initial était une fibrillation ventriculaire (FV) dans 8 cas et ont tous reçu un choc électrique externe (CEE), dont 1 avant l'arrivée des secours administré dans un cabinet équipé d'un DSA. Le diagnostic était disponible pour 9 cas: 6 cardiopathies, 1 embolie pulmonaire massive, 1 choc anaphylactique et 1 tentamen médicamenteux. Le devenir de ces patients a été marqué par 6 décès sur site, 4 décès à l'admission à l'hôpital et 7 vivants à 48 heures. Les données ne permettent pas d'avoir un suivi ni à la sortie de l'hôpital ni ultérieurement. Conclusions: Bien que la survenue d'un ACR soit très rare au cabinet médical, il mérite une anticipation particulière de la part du médecin. En effet, le délai d'arrivée des services d'urgences nécessite la mise en oeuvre immédiate de mesures par le médecin. En outre, comme professionnel de la santé, il se doit d'intégrer la chaîne de survie en procédant à une alarme précoce du 144 et initier des gestes de premier secours («Basic Life Support»). La présence d'un DSA pourrait être envisagée en fonction notamment de l'éloignement de secours professionnels équipés d'un DSA.

La bérylliose chronique, une pathologie sous-diagnostiquée: état des lieux en Suisse

Introduction.- La bérylliose chronique est une granulomatose pulmonaire pour laquelle le diagnostic est rarement posé en raison d'une méconnaissance du risque d'exposition professionnelle au béryllium.En outre, le tableau clinique, les signes radiologiques et les symptômes ressemblent a` une sarcoïdose. Ainsi, la fréquence de la maladie est probablement sous-estimée malgré l'utilisation de béryllium dans la fabrication de nombreux produits industriels et techniques en Suisse, tels que ressorts, prothèses dentaires, micro-électronique... Comme aide au diagnostic, un test de prolifération lymphocytaire au béryllium (BeLPT) a été développé pour évaluer la réponse immunocellulaire spécifique au béryllium. Mais celui-ci présente des inconvénients : utilisation de produits radioactifs, variabilité interlaboratoire importante, valeur prédictive contesteé. L'utilisation de l'Elispot, évaluant également la réponse lymphocytaire pourrait être une alternative au BeLPT. Objectifs.- Les objectifs de l'étude sont, d'une part, de déceler parmi les cas de sarcoïdose du registre SIOLD (Swiss Group for Interstitial and Orphan Lung Diseases) des cas de bérylliose sous-diagnostiqués et, d'autre part, d'améliorer les tests de de´pistage (questionnaire et test immunologique) de sensibilisation et de diagnostic. Méthode.- Cent soixante autoquestionnaires évaluant l'exposition professionnelle au béryllium ont été adressés à des patients référencés dans le registre SIOLD, souffrant de sarcoïdose. Les patients relatant dans l'autoquestionnaire un contact professionnel avec le béryllium ont bénéficié d'une visite médicale à l'Institut universitaire romand de santé au travail (IST) comportant une anamnèse professionnelle, un questionnaire spécifique à l'exposition au béryllium (questionnaire de Cherry) et une prise de sang. Par la suite, le sang a été analysé par Elispot pour évaluer la possibilité d'une sensibilisation au béryllium. En parallèle, des patients déjà diagnostiqués pour une bérylliose par un BeLPT ont servi de cas contrôle positifs pour la mise en place du test. Résultats.- Cinquante pour cents des autoquestionnaires adressés aux patients du registre SIOLD ont été renvoyés. Parmi ceux-ci, 33 %(26 personnes) rapportaient une exposition professionnelle possible au béryllium et ont été reçus a` l'IST pour compléter l'anamnèse professionnelle et répondre au questionnaire adapté de Cherry. Il ressort de ce questionnaire que 3 personnes ont effectivement travaillé avec du béryllium au cours de leur carrière professionnelle et que 4 ont potentiellement été exposées dans le contexte de leur environnement professionnel. Tous les patients ont été testés par Elispot, mais aucun n'a montré de prolifération évoquant une sensibilisation au béryllium. Des résultats supplémentaires devraient être disponibles dès février. Conclusion.- Au vu de ces résultats où seules 7 personnes sur les 80 ayant répondu au questionnaire (8 %) sont suspectées d'avoir été exposées directement ou indirectement au béryllium au cours de leur activité professionnelle, il est possible que le risque d'exposition au béryllium soit anecdotique, malgré une utilisation importante de ce métal dans certaines régions de Suisse. Une hypothèse envisageable est que la population de l'étude ne soit pas représentative de la population exposée. En outre, le fait que les tests lymphocytaires effectués sur les 7 personnes ayant rapporté une exposition au béryllium soient revenus négatifs peut être expliqué de 2 manières : soit que chez ces personnes, la maladie pulmonaire n'est pas due au béryllium, même si l'anamnèse professionnelle est positive et qu'il s'agit bien d'une sarcoïdose, soit que la prise de corticoïdes modifie la réponse immunitaire, soit que le test n'est pas suffisamment sensible.

Prevalence of sleep-disordered breathing in the general population: the HypnoLaus study.

BACKGROUND: Sleep-disordered breathing is associated with major morbidity and mortality. However, its prevalence has mainly been selectively studied in populations at risk for sleep-disordered breathing or cardiovascular diseases. Taking into account improvements in recording techniques and new criteria used to define respiratory events, we aimed to assess the prevalence of sleep-disordered breathing and associated clinical features in a large population-based sample. METHODS: Between Sept 1, 2009, and June 30, 2013, we did a population-based study (HypnoLaus) in Lausanne, Switzerland. We invited a cohort of 3043 consecutive participants of the CoLaus/PsyCoLaus study to take part. Polysomnography data from 2121 people were included in the final analysis. 1024 (48%) participants were men, with a median age of 57 years (IQR 49-68, range 40-85) and mean body-mass index (BMI) of 25·6 kg/m(2) (SD 4·1). Participants underwent complete polysomnographic recordings at home and had extensive phenotyping for diabetes, hypertension, metabolic syndrome, and depression. The primary outcome was prevalence of sleep-disordered breathing, assessed by the apnoea-hypopnoea index. FINDINGS: The median apnoea-hypopnoea index was 6·9 events per h (IQR 2·7-14·1) in women and 14·9 per h (7·2-27·1) in men. The prevalence of moderate-to-severe sleep-disordered breathing (≥15 events per h) was 23·4% (95% CI 20·9-26·0) in women and 49·7% (46·6-52·8) in men. After multivariable adjustment, the upper quartile for the apnoea-hypopnoea index (>20·6 events per h) was associated independently with the presence of hypertension (odds ratio 1·60, 95% CI 1·14-2·26; p=0·0292 for trend across severity quartiles), diabetes (2·00, 1·05-3·99; p=0·0467), metabolic syndrome (2·80, 1·86-4·29; p<0·0001), and depression (1·92, 1·01-3·64; p=0·0292). INTERPRETATION: The high prevalence of sleep-disordered breathing recorded in our population-based sample might be attributable to the increased sensitivity of current recording techniques and scoring criteria. These results suggest that sleep-disordered breathing is highly prevalent, with important public health outcomes, and that the definition of the disorder should be revised. FUNDING: Faculty of Biology and Medicine of Lausanne, Lausanne University Hospital, Swiss National Science Foundation, Leenaards Foundation, GlaxoSmithKline, Ligue Pulmonaire Vaudoise.

Targeting anticancer therapy : clinical and preclinical approaches

AbstractCancer treatment has shifted from cytotoxic and nonspecific chemotherapy to chronic treatment with targeted molecular therapies. These new classes of drugs directed against cancer-specific molecules and signaling pathways, act at a particular level of the tumor cell development. However, in both types of therapeutic approaches (standard cytotoxic chemotherapy and targeted signal transduction inhibitions), toxicity and side effects can occur. The aim of this thesis was to investigate various approaches to improve the activity and tolerability of cancer treatment, in a clinical setting, a) by molecular targeting through the use of tyrosine kinase inhibitors (TKIs), whose dosage can be adapted to each patient according to plasma levels, and, b) in a preclinical model, by tissue targeting with locoregional administration of cytotoxic chemotherapy to increase drug exposure in the target tissue while reducing systemic toxicity of the treatment.A comprehensive program for the Therapeutic Drug Monitoring (TDM) of the new class of targeted anticancer drugs of TKIs in patient's blood has been therefore initiated comprising the setting up, validation and clinical application of a multiplex assay by liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry of TKIs in plasma from cancer patients. Information on drugs exposure may be clinically useful for an optimal follow-up of patients' anticancer treatment, especially in case of less than optimal clinical response, occurrence of adverse drug reaction effects and the numerous risks of drug-drug interactions. In this context, better knowledge of the potential drug interactions between TKIs and widely prescribed co- medications is of critical importance for clinicians, to improve their daily care of cancer patients. For one of the first TKI imatinib, TDM interpretation is nowadays based on total plasma concentrations but, only the unbound (free) form is likely to enter cell to exert its pharmacological action. Pharmacokinetic analysis of the total and free plasma level of imatinib measured simultaneously in patients have allowed to refine and validate a population pharmacokinetic model integrating factors influencing in patients the exposure of pharmacological active species. The equation developed from this model may be used for extrapolating free imatinib plasma concentration based on the total plasma levels that are currently measured in TDM from patients. Finally, the specific influence of Pglycoprotein on the intracellular disposition of TKIs has been studies in cell systems using the siRNA silencing approach.Another approach to enhance the selectivity of anticancer treatment may be achieved by the loco-regional administration of a cytostatic agent to the target organ while sparing non- affected tissues. Isolated lung perfusion (ILP) was designed for the treatment of loco-regional malignancies of the lung but clinical results have been so far disappointing. It has been shown in a preclinical model in rats that ILP with the cytotoxic agent doxorubicin alone allows a high drug uptake in lung tissue, and a low systemic toxicity, but was characterized by a high spatial tissular heterogeneity in drug exposure and doxorubicin uptake in tumor was comparatively smaller than in normal lung tissue. Photodynamic therapy (PDT) is a new approach for the treatment of superficial tumors, and implies the application of a sensitizer activated by a laser light at a specific wavelength, that disrupts endothelial barrier of tumor vessels to increase locally the distribution of cytostatics into the tumor tissue. PDT pre-treatment before intravenous administration of liposomal doxorubicin was indeed shown to selectively increase drug uptake in tumors in a rat model of sarcoma tumors to the lung.RésuméLe traitement de certains cancers s'est progressivement transformé et est passé de la chimiothérapie, cytotoxique et non spécifique, au traitement chronique des patients avec des thérapies moléculaires ciblées. Ces médicaments ont une action ciblée en interférant à un niveau spécifique du développement de la cellule tumorale. Dans les deux types d'approches thérapeutiques (chimiothérapie cytotoxique et traitements ciblés), on est confronté à la présence de toxicité et aux effets secondaires du traitement anticancéreux. Le but de cette thèse a donc été d'étudier diverses approches visant à améliorer l'efficacité et la tolérabilité du traitement anticancéreux, a) dans le cadre d'une recherche clinique, par le ciblage moléculaire grâce aux inhibiteurs de tyrosines kinases (TKIs) dont la posologie est adaptée à chaque patient, et b) dans un modèle préclinique, par le ciblage tissulaire grâce à l'administration locorégionale de chimiothérapie cytotoxique, afin d'augmenter l'exposition dans le tissu cible et de réduire la toxicité systémique du traitement.Un programme de recherche sur le suivi thérapeutique (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) des inhibiteurs de tyrosine kinases a été ainsi mis en place et a impliqué le développement, la validation et l'application clinique d'une méthode multiplex par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem des TKIs chez les patients souffrant de cancer. L'information fournie par le TDM sur l'exposition des patients aux traitements ciblés est cliniquement utile et est susceptible d'optimiser la dose administrée, notamment dans les cas où la réponse clinique au traitement des patients est sous-optimale, en présence d'effets secondaires du traitement ciblé, ou lorsque des risques d'interactions médicamenteuses sont suspectés. Dans ce contexte, l'étude des interactions entre les TKIs et les co-médications couramment associées est utile pour les cliniciens en charge d'améliorer au jour le jour la prise en charge du traitement anticancéreux. Pour le premier TKI imatinib, l'interprétation TDM est actuellement basée sur la mesure des concentrations plasmatiques totales alors que seule la fraction libre (médicament non lié aux protéines plasmatiques circulantes) est susceptible de pénétrer dans la cellule pour exercer son action pharmacologique. L'analyse pharmacocinétique des taux plasmatiques totaux et libres d'imatinib mesurés simultanément chez les patients a permis d'affiner et de valider un modèle de pharmacocinétique de population qui intègre les facteurs influençant l'exposition à la fraction de médicament pharmacologiquement active. L'équation développée à partir de ce modèle permet d'extrapoler les concentrations libres d'imatinib à partir des concentrations plasmatiques totales qui sont actuellement mesurées lors du TDM des patients. Finalement, l'influence de la P-glycoprotéine sur la disposition cellulaire des TKIs a été étudiée dans un modèle cellulaire utilisant l'approche par la technologie du siRNA permettant de bloquer sélectivement l'expression du gène de cette protéine d'efflux des médicaments.Une autre approche pour augmenter la sélectivité du traitement anticancéreux consiste en une administration loco-régionale d'un agent cytostatique directement au sein de l'organe cible tout en préservant les tissus sains. La perfusion isolée du poumon (ILP) a été conçue pour le traitement loco-régional des cancers affectant les tissus pulmonaires mais les résultats cliniques ont été jusqu'à ce jour décevants. Dans des modèles précliniques chez le rat, il a pu être démontré que l'ILP avec la doxorubicine, un agent cytotoxique, administré seul, permet une exposition élevée au niveau du tissu pulmonaire, et une faible toxicité systémique. Toutefois, cette technique est caractérisée par une importante variabilité de la distribution dans les tissus pulmonaires et une pénétration du médicament au sein de la tumeur comparativement plus faible que dans les tissus sains.La thérapie photodynamique (PDT) est une nouvelle approche pour le traitement des tumeurs superficielles, qui consiste en l'application d'un agent sensibilisateur activé par une lumière laser de longueur d'onde spécifique, qui perturbe l'intégrité physiologique de la barrière endothéliale des vaisseaux alimentant la tumeur et permet d'augmenter localement la pénétration des agents cytostatiques.Nos études ont montré qu'un pré-traitement par PDT permet d'augmenter sélectivement l'absorption de doxorubicine dans les tumeurs lors d'administration i.v. de doxorubicine liposomale dans un modèle de sarcome de poumons de rongeurs.Résumé large publicDepuis une dizaine d'année, le traitement de certains cancers s'est progressivement transformé et les patients qui devaient jusqu'alors subir des chimiothérapies, toxiques et non spécifiques, peuvent maintenant bénéficier de traitements chroniques avec des thérapies ciblées. Avec les deux types d'approches thérapeutiques, on reste cependant confronté à la toxicité et aux effets secondaires du traitement.Le but de cette thèse a été d'étudier chez les patients et dans des modèles précliniques les diverses approches visant à améliorer l'activité et la tolérance des traitements à travers un meilleur ciblage de la thérapie anticancéreuse. Cet effort de recherche nous a conduits à nous intéresser à l'optimisation du traitement par les inhibiteurs de tyrosines kinases (TKIs), une nouvelle génération d'agents anticancéreux ciblés agissant sélectivement sur les cellules tumorales, en particulier chez les patients souffrant de leucémie myéloïde chronique et de tumeurs stromales gastro-intestinales. L'activité clinique ainsi que la toxicité de ces TKIs paraissent dépendre non pas de la dose de médicament administrée, mais de la quantité de médicaments circulant dans le sang auxquelles les tumeurs cancéreuses sont exposées et qui varient beaucoup d'un patient à l'autre. A cet effet, nous avons développé une méthode par chromatographie couplée à la spectrométrie de masse pour mesurer chez les patients les taux de médicaments de la classe des TKIs dans la perspective de piloter le traitement par une approche de suivi thérapeutique (Therapeutic Drug Monitoring, TDM). Le TDM repose sur la mesure de la quantité de médicament dans le sang d'un patient dans le but d'adapter individuellement la posologie la plus appropriée: des quantités insuffisantes de médicament dans le sang peuvent conduire à un échec thérapeutique alors qu'un taux sanguin excessif peut entraîner des manifestations toxiques.Dans une seconde partie préclinique, nous nous sommes concentrés sur l'optimisation de la chimiothérapie loco-régionale dans un modèle de sarcome du poumon chez le rat, afin d'augmenter l'exposition dans la tumeur tout en réduisant la toxicité dans les tissus non affectés.La perfusion isolée du poumon (ILP) permet d'administrer un médicament anticancéreux cytotoxique comme la doxorubicine, sélectivement au niveau le tissu pulmonaire où sont généralement localisées les métastases de sarcome. L'administration par ILP de doxorubicine, toxique pour le coeur, a permis une forte accumulation des médicaments dans le poumon, tout en épargnant le coeur. Il a été malheureusement constaté que la doxorubicine ne pénètre que faiblement dans la tumeur sarcomateuse, témoignant des réponses cliniques décevantes observées avec cette approche en clinique. Nous avons ainsi étudié l'impact sur la pénétration tumorale de l'association d'une chimiothérapie cytotoxique avec la thérapie photodynamique (PDT) qui consiste en l'irradiation spécifique du tissu-cible cancéreux, après l'administration d'un agent photosensibilisateur. Dans ce modèle animal, nous avons observé qu'un traitement par PDT permet effectivement d'augmenter de façon sélective l'accumulation de doxorubicine dans les tumeurs lors d'administration intraveineuse de médicament.