Predicting the HER2 status of breast cancer from basic histopathology data: an analysis of 1500 breast cancers as part of the HER2000 International Study

The tests that are currently available for the measurement of overexpression of the human epidermal growth factor-2 (HER2) in breast cancer have shown considerable problems in accuracy and interlaboratory reproducibility. Although these problems are partly alleviated by the use of validated, standardised 'kits', there may be considerable cost involved in their use. Prior to testing it may therefore be an advantage to be able to predict from basic pathology data whether a cancer is likely to overexpress HER2. In this study, we have correlated pathology features of cancers with the frequency of HER2 overexpression assessed by immunohistochemistry (IHC) using HercepTest (Dako). In addition, fluorescence in situ hybridisation (FISH) has been used to re-test the equivocal cancers and interobserver variation in assessing HER2 overexpression has been examined by a slide circulation scheme. Of the 1536 cancers, 1144 (74.5%) did not overexpress HER2. Unequivocal overexpression (3+ by IHC) was seen in 186 cancers (12%) and an equivocal result (2+ by IHC) was seen in 206 cancers (13%). Of the 156 IHC 3+ cancers for which complete data was available, 149 (95.5%) were ductal NST and 152 (97%) were histological grade 2 or 3. Only 1 of 124 infiltrating lobular carcinomas (0.8%) showed HER2 overexpression. None of the 49 'special types' of carcinoma showed HER2 overexpression. Re-testing by FISH of a proportion of the IHC 2+ cancers showed that only 25 (23%) of those assessable exhibited HER2 gene amplification, but 46 of the 47 IHC 3+ cancers (98%) were confirmed as showing gene amplification. Circulating slides for the assessment of HER2 score showed a moderate level of agreement between pathologists (kappa 0.4). As a result of this study we would advocate consideration of a triage approach to HER-2 testing. Infiltrating lobular and special types of carcinoma may not need to be routinely tested at presentation nor may grade 1 NST carcinomas in which only 1.4% have been shown to overexpress HER2. Testing of these carcinomas may be performed when HER2 status is required to assist in therapeutic or other clinical/prognostic decision-making. The highest yield of HER2 overexpressing carcinomas is seen in the grade 3 NST subgroup in which 24% are positive by IHC. (C) 2003 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

Fas ligand and tumour counter-attack in colorectal cancer stratified according to microsatellite instability status

Expression of membrane-bound Fas ligand (FasL) by colorectal cancer cells may allow the development of an immune-privileged site by eliminating incoming tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) in a Fas-mediated counter-attack. Sporadic colorectal cancer can be subdivided into three groups based on the level of DNA microsatellite instability (NISI). High-level NISI (NISI-High) is characterized by the presence of TILs and a favourable prognosis, while microsatellite-stable (MSS) cancers are TIL-deficient and low-level MSI (MSI-Low) is associated with an intermediate TIL density. The purpose of this study was to establish the relationship between MSI status and FasL expression in primary colorectal adenocarcinoma. Using immunohistochemistry and a selected series of 101 cancers previously classified as 31 MSI-High, 30 NISI-Low, and 40 MISS, the present study sought to confirm the hypothesis that increased TIL density in MSI-High cancers is associated with low or absent membrane-bound FasL expression, while increased FasL in MSS cancers allows the killing of host TILs. TUNEL/CD3 double staining was also used to determine whether MSS cancers contain higher numbers of apoptotic TILs in vivo than MSI-High or MSI-Low cancers. Contrary to the initial hypothesis, it was found that MSI-High cancers were associated with higher FasL expression (p = 0.04) and a stronger intensity of FasL staining (p = 0.007). In addition, mucinous carcinomas were independently characterized by increased FasL expression (p = 0.03) and staining intensity (p = 0.0005). Higher FasL expression and staining intensity did not correlate with reduced TIL density or increased numbers of apoptotic TILs. However, consistent with the hypothesis that curtailment of the host anti-tumour immune response contributes to the poor prognosis in MSS cancers, it was found that apoptotic TILs were most abundant in MSS carcinomas and metastatic Dukes' stage C or D tumours (p = 0.004; p = 0.046 respectively). This study therefore suggests that MSS colorectal cancers are killing incoming TILs in an effective tumour counter-attack, but apparently not via membrane-bound FasL. Copyright (C) 2003 John Wiley Sons, Ltd.

Influence of ageing, heat shock treatment and in vivo total antioxidant status on gene-expression profile and protein synthesis in human peripheral lymphocytes

Ageing results in a progressive, intrinsic and generalised imbalance of the control of regulatory systems. A key manifestation of this complex biological process includes the attenuation of the universal stress response. Here we provide the first global assessment of the ageing process as it affects the heat shock response, utilising human peripheral lymphocytes and cDNA microarray analysis. The genomic approach employed in our preliminary study was supplemented with a proteomic approach. In addition, the current study correlates the in vivo total antioxidant status with the age-related differential gene expression as well as the translational kinetics of heat shock proteins (hsps). Most of the genes encoding stress response proteins on the 4224 element microarray used in this study were significantly elevated after heat shock treatment of lymphocytes obtained from both young and old individuals albeit to a greater extent in the young. Cell signaling and signal transduction genes as well as some oxidoreductases showed varied response. Results from translational kinetics of induction of major hsps, from 0 to 24 It recovery period were broadly consistent with the differential expression of HSC 70 and HSP 40 genes. Total antioxidant levels in plasma from old individuals were found to be significantly lower by comparison with young, in agreement with the widely acknowledged role of oxidant homeostasis in the ageing process. (C) 2002 Elsevier Science Ireland Ltd. All rights reserved.

A randomized trial of aggressive lipid reduction for improvement of myocardial ischemia, symptom status, and vascular function in patients with coronary artery disease not amenable to intervention

PURPOSE: To determine the effects of aggressive lipid lowering on markers of ischemia, resistance vessel function, atherosclerotic burden, and Symptom status in patients with symptomatic coronary artery disease. METHODS: Sixty consecutive patients with coronary artery disease that was unsuitable for revascularization were assigned randomly to either usual therapy of lipids for patients with a low-density lipoprotein (LDL) cholesterol target level <116 mg/dL, or to a, more aggressive lipid-lowering strategy involving up to 80 mg/d of atorvastatin, with a target LDL cholesterol level <77 mg/dL. The extent and severity of inducible ischemia (by dobutamine echocardiography), vascular function.(brachial artery reactivity), atheroma burden (carotid intima-media thickness), and symptom status were evaluated blindly at baseline and after 12 weeks of treatment. RESULTS: After 12 weeks of treatment, patients in the aggressive therapy group had a significantly greater decrease in mean (+/- SD) LDL cholesterol level than those in the usual care group (29 +/- 38 mg/dL vs. 7 +/- 24 mg/dL, P = 0.03). Patients in the aggressive therapy group had a reduction in the number of ischemic wall segments (mean between-group difference of 1.3; 95% confidence interval: 0.1 to 2.0; P = 0.04), flow-mediated dilatation (mean between-group difference of 5.9%; 95% confidence interval: 2.5% to 9.4%; P = 0.001), and angina score after 12 weeks. There were no significant changes in atherosclerotic burden in either group. CONCLUSION: Patients with symptomatic coronary artery disease who are treated with aggressive lipid lowering have improvement of symptom status and ischemia that appears to reflect improved vascular function but not atheroma burden. Am J Med. 2003;114:445-453. (C) 2003 by Excerpta Medica Inc.

Impact of commercial fishing on Trindade Island and Martin Vaz Archipelago, Brazil : characteristics, conservation status of the species involved and prospects for preservation

Reportamos atividades de pesca comerciais no complexo insular mais afastado da costa brasileira: Ilha da Trindade e Arquipélago Martin Vaz. As atividades foram estudadas através de embarques e entrevistas com os mestres e pescadores das embarcações durante uma expedição cientifica realizada entre fevereiro e abril de 2007. Quatro modalidades de atividades de pesca são realizadas na região, capturando ao menos sete espécies que possuem algum risco de extinção. O estabelecimento de normas específicas de restrição para atividades que pescam sobre os recifes das ilhas é uma alternativa para a conservação das espécies ameaçadas. O monitoramento das embarcações pode ocorrer via satélite através do programa nacional de rastreamento de embarcações pesqueiras (PREPS).

Ascetismo, gênero e poder no Baixo Império Romano : Paládio de Helenópolis e o status das devotas cristãs

As diversas modalidades de ascetismo feminino que vigoraram nas comunidades cristãs ao longo dos três primeiros séculos do Império tenderão a se integrar numa nova experiência religiosa que começa a se esboçar por volta de 270 para alcançar uma expansão considerável no final do Mundo Antigo: o monacato. Mediante a análise da História Lausíaca, de Paládio de Helenópolis, obra escrita por volta de 420, investigamos a posição social das ascetas e o tipo de atuação que desempenharam no interior de um movimento dominado pelos homens, como foi o movimento monástico. Além disso, analisamos a capacidade das mulheres de exercer alguma modalidade de poder no âmbito das suas comunidades locais em comparação aos homens divinos cristãos do Baixo Império.

Mudança institucional, reformas regulatórias e os desafios da regulação por parte da Agência Nacional de Energia Elétrica–ANEEEL

As mudanças institucionais e regulatórias inseridas principalmente no setor de infraestrutura, em particular no setor de energia, passaram a ser um novo ponto de governança para o Estado a partir de meados da década de 1990. Naquele formato inicial, ficou claro um planejamento inadequado, uma vez que as privatizações de empresas do setor de energia ocorreram antes da criação da Agência Nacional de Energia Elétrica (ANEEL). Esse ponto, segundo os principais autores foi decisivo e pontual para que, nos primeiros anos, o processo regulatório não ter atendido as necessidades dos agentes envolvidos (Estado, empresa e cidadão). Esta situação culminou com uma forte crise no setor, bem como no racionamento de energia ocorrido no início do Século XXI. Essa situação levou a um outro período de reforma, instalado em 2004. O ponto principal desse trabalho esta fundamentando em apresentar algumas questões ligadas aos desafios da ANEEL, sendo esta sedimentada nos processos de aprendizado e conhecimento, porém não esquecendo de abordar os pontos fundamentais e impeditivos para que a plena eficiência seja alcançada. Ao longo desse estudo, podemos analisar que os resultados alcançados pela ANEEL são em parte sólidos, porém fatores como: dificuldades em retenção de pessoas no corpo da agência, restrições orçamentárias, riscos constantes de captura, aliado ao processo de assimetria de informação, bem como a convivência com o misto de empresas públicas e privadas, são fatores que aumentam as incertezas no ambiente e no processo regulatório, contribuindo, ainda que indiretamente, para que os investimentos não sejam aplicados de acordo com o planejado, conseqüentemente, toda essa condição tem afetado os resultados e o equilíbrio do setor de energia.

O discurso e a ação : análise do processo de mudança no sistema de controle gerencial em uma organização industrial brasileira sob a ótica da teoria institucional

O objetivo desse estudo foi investigar o processo de mudança no sistema de controle gerencial (SCG), analisando a alteração das práticas de controle gerencial na estrutura desse sistema, sob a ótica da teoria institucional. A questão de pesquisa é: como ocorre o processo de mudança no SCG em uma organização industrial brasileira? Para tanto, optou-se por uma abordagem qualitativa do tipo descritiva, num estudo de caso único, utilizando como métodos de coleta de dados entrevistas individuais não estruturadas e semiestruturadas com 11 gestores e usuários do SCG, observação não participante e levantamento documental. A coleta dos dados ocorreu entre agosto/2014 e março/2015. Como método de análise e interpretação de dados foram utilizados elementos da análise do discurso (AD). Os principais referenciais teóricos foram os trabalhos de Meyer e Rowan (1977), Dimaggio e Powel (1983, 1991, 2007), Scott (1995, 2008a, 2008b) e Machado-da- Silva e Vizeu (2007) sobre a teoria institucional; Huy (2001), Beekman, Chenhall e Euske (2007) e Machado-da-Silva, Fonseca e Crubellate (2010) referente ao processo de mudança; e Malmi e Brown (2008) e Simons (1995) referente ao SCG; destacando a aplicação empírica dos modelos teóricos de Malmi e Brown (2008), Simons (1995) e Huy (2001). Na análise dos dados, foi identificado o desenho e o uso do SCG, relatando como está transcorrendo a alteração de suas práticas de controle gerencial, identificando os fatores de estímulo e resistência à institucionalização dessas práticas e quais os atores organizacionais que estão atuando como agentes da mudança. Por fim, foram identificados os aspectos discursivos recorrentes que permeiam o discurso da empresa pesquisada, alinhados ao processo de mudança no SCG. Como contribuições, foi demonstrada a influência dos fatores isomórficos na escolha das práticas de controle gerencial, a evidência de que o SCG é socialmente construído, as implicações da centralização do poder e da ausência de estratégias para o SCG, evidências de que o processo de mudança no SCG não é meramente mecânico ou automatizado e ainda, que o discurso da mudança pode permear a organização sem que a ação seja concretizada, revelando um descompasso entre o discurso e a ação

Chile: mudança política e inserção internacional, 1964-1997

Este trabalho analisa a política exterior chilena das três últimas décadas tendo como pano-de-fundo a situação interna do País e seus reflexos na inserção internacional do Chile. Neste sentido, ressalta a importância da relação democracia-política externa e, principalmente, os elementos de continuidade e mudança que afetam esta relação durante os últimos trinta anos.

O contencioso do algodão: cenários para mudança na política de subsídios dos EUA

Neste artigo se examina a não adequação dos EUA ao parecer da OMC no contencioso do algodão. Argumenta-se que tal atitude é irracional do ponto de vista do Estado unitário e racional, mas que pode ser explicada por meio de uma perspectiva fragmentada do Estado. Assim, embora a administração desejasse a adequação, cotonicultores e congressistas potencializados por instituições políticas constrangeram as mudanças necessárias. Ao final são projetados cenários para a modificação da política de subsídios agrícolas dos EUA.