Modulation of fructose metabolism by dietary factors

High fructose consumption is associated with obesity and characteristics of metabolic syndrome. This includes insulin resistance, dyslipidemia, type II diabetes and hepatic steatosis, the hepatic component of metabolic syndrome. Short term high fructose consumption in healthy humans is considered as a study model to increase intrahepatocellular lipids (IHCL). Protein supplementation added to a short term high fructose diet exerts a protective role on hepatic fat accumulation. Fructose disposal after an acute fructose load is well established. However, fructose disposal is usually studied when a high intake of fructose is ingested. Interaction of fructose with other macronutrients on fructose disposal is not clearly established. We wanted to assess how fructose disposal is modulated with nutritional factors. For the first study, we addressed the question of how would essential amino acid (EAA) supplemented to a high fructose diet have an impact on hepatic fat accumulation? We tried to distinguish which metabolic pathways were responsible for the increase in IHCL induced by high fructose intake and how those pathways would be modulated by EAA. After 6 days of hypercaloric high fructose diet, we observed, as expected an increase in IHCL modulated by an increase in VLDL-triglycerides and an increase in VLDL-13C-palmitate production. When adding a supplementation in EAA, we observed a decrease in IHCL but we could not define which mechanism was responsible for this process. With the second study, we were interested to observe fructose disposal after a test meal that contained lipid, protein and a physiologic dose of fructose co-ingested or not with glucose. When ingested with other macronutrients, hepatic fructose disposal is similar as when ingested as pure fructose. It induced oxidation, gluconeogenesis followed by glycogen synthesis, conversion into lactate and to a minor extent by de novo lipogenesis. When co- ingested with glucose decreased fructose oxidation as well as gluconeogenesis and an increased glycogen synthesis without affecting de novo lipogenesis or lactate. We were also able to observe induction of intestinal de novo lipogenesis with both fructose and fructose co- ingested with glucose. In summary, essential amino acids supplementation blunted increase in hepatic fat content induced by a short term chronic fructose overfeeding. However, EAA failed to improve other cardiovascular risk factors. Under isocaloric condition and in the frame of an acute test meal, physiologic dose of fructose associated with other macronutrients led to the same fructose disposal as when fructose is ingested alone. When co-ingested with glucose, we observed a decrease in fructose oxidation and gluconeogenesis as well as an increased in glycogen storage without affecting other metabolic pathways. - Une consommation élevée en fructose est associée à l'obésité et aux caractéristiques du syndrome métabolique. Ces dernières incluent une résistance à l'insuline, une dyslipidémie, un diabète de type II et la stéatose hépatique, composant hépatique du syndrome métabolique. À court terme une forte consommation en fructose chez l'homme sain est considérée comme un modèle d'étude pour augmenter la teneur en graisse hépatique. Une supplémentation en protéines ajoutée à une alimentation riche en fructose de courte durée a un effet protecteur sur l'accumulation des graisses au niveau du foie. Le métabolisme du fructose après une charge de fructose aiguë est bien établi. Toutefois, ce dernier est généralement étudié quand une consommation élevée de fructose est donnée. L'interaction du fructose avec d'autres macronutriments sur le métabolisme du fructose n'est pas connue. Nous voulions évaluer la modulation du métabolisme du fructose par des facteurs nutritionnels. Pour la première étude, nous avons abordé la question de savoir quel impact aurait une supplémentation en acides aminés essentiels (AEE) associé à une alimentation riche en fructose sur l'accumulation des graisses hépatiques. Nous avons essayé de distinguer les voies métaboliques responsables de l'augmentation des graisses hépatiques induite par l'alimentation riche en fructose et comment ces voies étaient modulées par les AEE. Après 6 jours d'une alimentation hypercalorique riche en fructose, nous avons observé, comme attendu, une augmentation des graisses hépatiques modulée par une augmentation des triglycérides-VLDL et une augmentation de la production de VLDL-13C-palmitate. Lors de la supplémentation en AEE, nous avons observé une diminution des graisses hépatiques mais les mécanismes responsables de ce processus n'ont pas pu être mis en évidence. Avec la seconde étude, nous nous sommes intéressés à observer le métabolisme du fructose après un repas test contenant des lipides, des protéines et une dose physiologique de fructose co-ingéré ou non avec du glucose. Lorsque le fructose était ingéré avec les autres macronutriments, le devenir hépatique du fructose était similaire à celui induit par du fructose pur. Il a induit une oxydation, suivie d'une néoglucogenèses, une synthèse de glycogène, une conversion en lactate et dans une moindre mesure une lipogenèse de novo. Lors de la co-ngestion avec du glucose, nous avons observé une diminution de l'oxydation du fructose et de la néoglucogenèse et une augmentation de la synthèse du glycogène, sans effet sur la lipogenèse de novo ni sur le lactate. Nous avons également pu mettre en évidence que le fructose et le fructose ingéré de façon conjointe avec du glucose ont induit une lipogenèse de novo au niveau de l'intestin. En résumé, la supplémentation en acides aminés essentiels a contrecarré l'augmentation de la teneur en graisse hépatique induite par une suralimentation en fructose sur le court terme. Cependant, la supplémentation en AEE a échoué à améliorer d'autres facteurs de risque cardiovasculaires. Dans la condition isocalorique et dans le cadre d'un repas test aiguë, la dose physiologique de fructose associée à d'autres macronutriments a conduit aux mêmes aboutissants du métabolisme du fructose que lorsque le fructose est ingéré seul. Lors de la co-ngestion avec le glucose, une diminution de l'oxydation du fructose est de la néoglucogenèse est observée en parallèle à une augmentation de la synthèse de glycogène sans affecter les autres voies métaboliques.

La prise en charge de l'hypertension artérielle par des médecins en formation suit-elle les recommandations actuelles?

Résumé De nombreuses recommandations nationales et internationales sont publiées régulièrement qui définissent la manière dont les patients hypertendus devraient être pris en charge. Ces recommandations sont-elles suivies et applicables ? Dans cette étude transverse effectuée à la PMU à Lausanne, nous avons évalué la qualité de la prise en charge de 225 patients hypertendus suivis par des assistants en formation de médecine de premier recours. Ces 225 patients ont été retenus après une sélection de 1044 dossiers de la consultation générale de la PMU. Les résultats montrent que la moyenne des 3 dernières pressions artérielles était contrôlée dans 32,4% des cas à moins de 140/90 mmHg (TA systolique contrôlée à 42% et TA diastolique à 58%). 60% des patients ont eu une mesure de pression à chacune des 3 dernières consultations. 79% des mesures se terminaient par 0 ou par 5(théoriquement 20%). Le contrôle de la pression artérielle n'était pas statistiquement différent quelles que soient les comorbidités connues (diabète, insuffisance rénale ou insuffisance cardiaque). En conclusion, la qualité de la mesure et de la prise en charge de la TA par les médecins de premier recours en formation est comparable à celle retrouvée en pratique ambulatoire et pourrait être améliorée. Les recommandations basées sur la stratification des FRCV se heurtent à des problèmes dans leur application pratique. Le contrôle de la TA n'est pas meilleur chez les patients à haut risque cardio-vasculaire.

Hépatopathies gravidiques [Pregnancy-associated liver diseases]

Les hépatopathies sont rares au cours de la grossesse, mais peuvent avoir des conséquences dramatiques pour la mère et l'enfant si elles ne sont pas diagnostiquées à temps. On différencie principalement les hépatopathies spécifiquement secondaires à la grossesse des intercurrentes. Parmi les premières, on peut citer les manifestations hépatiques de l'hyperemesis gravidarum, la cholestase intrahépatique gravidique, les atteintes hépatiques lors d'une (pré-)éclampsie, y compris le syndrome HELLP, et la stéatose hépatique aiguë gravidique. Le diagnostic différentiel est basé sur l'anamnèse (stade de la grossesse), la clinique, quelques examens de laboratoire et l'échographie comme imagerie de première intention. Le traitement d'une cholestase intrahépatique gravidique par acide ursodésoxycholique améliore le prurit et les tests hépatiques maternels. Une surveillance rapprochée de la grossesse reste cependant indispensable. Lors d'un syndrome HELLP ou d'une stéatose hépatique aiguë gravidique, il faut procéder à l'accouchement le plus vite possible. Toutes les hépatopathies déjà connues nécessitent un suivi strict durant la grossesse. While liver diseases are a rare occurrence in pregnancy, they may have dramatic implications for mother and child if not detected in good time. A distinction is drawn between pregnancy-specific liver diseases and intercurrent liver diseases during pregnancy. The former include hepatic manifestations of hyperemesis gravidarum, intrahepatic cholestasis of pregnancy, hepatic involvement in preeclampsia or eclampsia, including the HELLP syndrome, and acute fatty liver of pregnancy. Differential diagnosis of pregnancy-associated liver disorders is based on history (stage of pregnancy), clinical findings, a few laboratory tests and ultrasound as the primary imaging technique. Treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy with ursodeoxycholic acid improves pruritus and maternal liver tests. Close monitoring of pregnancy remains however indispensable. In HELLP syndrome and acute fatty liver of pregnancy the aim should be rapid delivery. Preexisting liver diseases require intensified monitoring during pregnancy.

Aortic valve dysfunction and aortic dilatation in adults with coarctation of the aorta

Objectif: Déterminer la prévalence de la dysfonction de la valve aortique, de la dilatation de l'aorte proximale et des interventions au niveau de la valve aortique et de l'aorte ascendante chez les adultes avec une coarctation de l'aorte. Contexte: La dysfonction de la valve aortique et la dilatation de l'aorte proximale sont rares chez les enfants et les adolescents avec une coarctation de l'aorte. A long terme, les adultes pourraient être plus à risque de développer ce type de pathologie. Méthode: Nous avons rétrospectivement passé en revue tous les adultes avec une coarctation de l'aorte corrigée ou pas suivis au « Boston Children's Hospital » entre 2004 et 2010. Résultats: 216 adultes (56 % d'hommes) avec une coarctation ont été identifiés. L'âge médian à la dernière évaluation était de 28 (de 18 à 75) ans. Une bicuspidie aortique était présente dans 66% des cas. Au dernier contrôle, 3% avaient une sténose aortique modérée ou sévère et 4% avaient une insuffisance aortique modérée à sévère. Une dilatation de la racine de l'aorte ou de l'aorte ascendante était présente dans 28%, respectivement 42% des patients. Une dilatation au moins modérée de la racine de l'aorte ou de l'aorte ascendante (score Z > 4) était présente dans 8%, respectivement 14%. Les patients avec une bicuspidie aortique étaient plus sujets à avoir une dilatation au moins modérée de la racine de l'aorte ou de l'aorte ascendante comparés à ceux sans bicuspidie (20% contre 0%; p<0.001). L'âge était associé à une dilatation de l'aorte ascendante (p=0.04). Au dernier suivi, 6% avait nécessité une intervention au niveau de la valve aortique et 3% un remplacement de la racine de l'aorte ou de l'aorte ascendante.

Metabolic effects of fructose in humans

Abstract : Fructose is a simple sugar, whose consumption has increased over the past decades. In rodents, a high-fructose diet (HFrD) induces several features of the metabolic syndrome. The aim of the studies included in this thesis was to investigate the metabolic effects of a HFrD in humans, with a focus on insulin sensitivity and ectopic fat deposition. Moreover, we addressed the question whether these effects may differ between individuals according to gender and the genetic background. The first study was designed to evaluate the impact of a 4-week HFrD on insulin sensitivity and lipid metabolism in 7 healthy men. Insulin sensitivity, intrahepatocellular lipids (IHCL) and intramyocellular lipids (IMCL) contents were measured before and after 1 and 4 weeks of HFrD (1.5 g fructose/kg body weight/day). Insulin sensitivity was assessed by a 2-step hyperinsulinemic euglycemic clamp. IHCL and IMCL were measured by 1H-magnetic resonance spectroscopy (MRS). Fructose caused significant (P<0.05) increases in fasting plasma concentrations of triacylglycerol (TG) (+36%), VLDL-TG (+72%) and glucose (+6%) without any change in body weight, IHCL, IMCL, and insulin sensitivity. In the second study, muscle biopsies were taken from five of these healthy male subjects before and after 4 weeks of HFrD. mRNA concentrations of 18 genes involved in lipid and carbohydrate metabolism were quantified by real-time quantitative PCR. We found that a 4-week HFrD increased the expression of genes involved in lipid synthesis, while it decreased those involved in insulin sensitivity and lipid oxidation; these molecular changes maybe early markers of insulin resistance and altered lipid metabolism. The third study aimed at delineating whether male and females equally respond to a HFrD. For this purpose, higher doses of fructose (twice the dose of the previous study) were provided to 8 healthy young males and 8 healthy young females over 6 days. HFrD significantly increased fasting TG in males (+71 %), whereas this increase was markedly blunted in females (+16%). Males also developed hepatic insulin resistance, characterized by increased hepatic glucose output (+12%), and showed higher alanine aminotransferase concentration (+38%), but none of these effect was observed in females. This study suggests that short-term HFrD leads to hypertriglyceridemia and hepatic insulin resistance in men, but premenopausal women seem protected against these effects. Finally, the fourth study investigated whether healthy offspring of type 2 diabetic patients (OffT2D), a subgroup of individuals prone to metabolic disorders due to their genetic background, may have exacerbated response to HFrD. Eight healthy males (Ctrl) and 16 OffT2D received a HFrD and isocaloric diet in a randomized order. In both groups, HFrD significantly increased IHCL (Ctrl: +76%; OffT2D: +79%) and fasting plasma VLDL-TG (Ctrl: +51 %; OffT2D: +110%). In absolute values, these increments were significantly higher in OffT2D, suggesting that these individuals may be more prone to developing metabolic disorders when challenged by high fructose intake. In order to better delineate the specific effects of fructose vs the hypercaloric energy content, we repeated the complete metabolic investigations after an isocaloric high glucose diet in four of the eight Ctrl volunteers. After a high glucose diet, TG and IHCL concentrations remained similar to the control values, in contrast to the marked increases observed after the HFrD. In conclusion, the studies included in this thesis provided novel insights into the metabolic effects of fructose in humans. They showed that fructose may rapidly increase fasting VLDL-TG, IHCL and lead to hepatic insulin resistance; these effects seem specific to fructose, and potential mechanisms may involve both stimulation of hepatic de novo lipogenesis and decreased lipid oxidation. Moreover, the results suggest that women seem protected against such deleterious effects, while OffT2D displayed exacerbated response. Résumé : Le fructose est un sucre simple, dont la consommation a augmenté durant les dernières décennies. Dans les modèles animaux, un régime riche en fructose (RRFru) peut induire plusieurs composantes du syndrome métabolique. Le but de cette thèse était d'étudier les effets d'un régime riche en fructose sur la sensibilité à l'insuline et la déposition de lipides ectopiques chez l'humain, et si ces effets variaient selon le genre ou le background génétique. La première étude avait pour but d'évaluer l'effet d'un RRFru d'une durée de 4 semaines sur la sensibilité à l'insuline et le métabolisme des lipides chez des hommes sains. La sensibilité à l'insuline, les lipides intrahépatiques (IHCL) et intramusculaires (IMCL) ont été mesurés avant, et après 1 et 4 semaines du RRFru (1.5 g fructose/kg/jour). La sensibilité à l'insuline a été déterminée par un clamp hyperinsulinémique euglycémique, et les IHCL/IMCL par spectroscopie à résonnance magnétique. Le fructose a augmenté les concentrations plasmatiques à jeun des VLDL- triglycérides (TG) (+72%) et de glucose (+6%), sans induire de changement au niveau de la sensibilité à l'insuline, IHCL ou IMCL. Dans la deuxième étude, des biopsies de muscle squelettique ont été prélevées chez cinq de ces volontaires avant et après les 4 semaines de RRFru. Les concentrations de mRNA de 18 gènes impliqués dans le métabolisme des lipides et des hydrates de carbone ont été mesurées par RT-PCR quantitative. Le RRFru a augmenté l'expression de gènes impliqués dans la synthèse de lipides, et diminué celles de gènes impliqués dans la sensibilité à l'insuline et l'oxydation de lipides. Ces changements pourraient constituer des altérations précoces de la sensibilité à l'insuline et du métabolisme lipidique en réponse au fructose. La troisième étude avait pour but de définir si les réponses au RRFru étaient semblables entre les hommes et les femmes. Pour ceci, des doses plus élevées de fructose ont été administrées à 8 jeunes hommes et 8 jeunes femmes durant 6 jours. Le RRFru a augmenté les TG chez les hommes (+71 %), et de manière nettement plus modeste chez les femmes (+16%). Les hommes ont développé une résistance hépatique à l'insuline, ainsi qu'une augmentation des concentrations d'alanine aminotransférase (+38%), mais aucun de ces effets n'a été observé chez les femmes. Cette étude suggère qu'à court terme, un RRFru mène à une hypertriglycéridémie et résistance hépatique à l'insuline chez l'homme, tandis que les femmes semblent en être protégées. Finalement, la 4ème étude a investigué si des personnes apparentées à des patients diabétiques de type 2 (AppDT2), qui constituent un groupe d'individus à risque de développer des maladies métaboliques en raison de leur background génétique, avaient des réponses plus marquées au RRFru. Huit hommes sains (Ctrl) et 16 AppDT2 on reçu dans un ordre randomisé un RRFru et une diète isocalorique durant 6 jours. Dans les deux groupes, le RRFru a augmenté significativement les IHCL (Ctrl: +76%; AppDT2: +79%) et les VLDL-TG plasmatiques à jeun (Ctrl: +51%; AppDT2: +110%). En valeurs absolues, ces deux augmentations étaient plus importantes dans le groupe des AppDT2, suggérant que ces individus sont plus à risque de développer des problèmes métaboliques suite à un apport de fructose. Afin de définir les effets spécifiques du fructose, quatre des huit sujets Ctrl ont été soumis à un régime riche en glucose. Après le régime riche en glucose, les concentrations de TG et d'IHCL étaient semblables aux valeurs obtenues après une diète isocalorique, contrairement aux nombreux effets observés après le RRFru. En conclusion, ces différentes études ont démontré que chez l'humain, le fructose peut rapidement induire une augmentation des VLDL-TG à jeun, des IHCL et une résistance hépatique à l'insuline ; ces effets semblent être spécifiques au fructose. De plus, les différents résultats obtenus montrent que les femmes développent des effets moindres en réponse au fructose, contrairement aux AppDT2, chez qui les effets du fructose semblent plus marqués. Résumé grand public : Le fructose est un sucre simple, présent naturellement et en faibles quantités dans les fruits, mais également constituant du sucrose - appelé aussi sucre de table. Depuis les années 1970, la consommation de fructose a augmenté dans les pays industrialisés et émergents, principalement par le biais d'une hausse de consommation de boissons sucrées de type soda. Dans des modèles animaux tels que les rongeurs, un régime riche en fructose mène au développement de plusieurs facteurs de risques étroitement liés aux maladies cardiovasculaires, à l'obésité et au diabète de type 2; ceux-ci sont caractérisés par une augmentation des concentrations de glucose et de lipides sanguins, ainsi qu'une accumulation de lipides dits « ectopiques », à savoir dans le foie et les muscles. Le but de cette thèse était de définir les effets d'un régime riche en fructose chez l'être humain. De plus, nous nous sommes intéressés à savoir si ces effets étaient semblables entre différents groupes d'individus, à savoir des personnes de sexe masculin / féminin, ou des personnes dont au moins un des parents est diabétique de type 2. Pour ceci, différents groupes de volontaires (hommes, femmes, avec histoire familiale de diabète de type 2) âgés de 18-30 ans se sont soumis à une alimentation enrichie en fructose, d'une durée allant de 6 à 28 jours, suivant l'étude à laquelle ils participaient. La quantité de fructose consommée en plus de l'alimentation normale durant ces périodes équivalait au contenu en fructose de 2-4 litres de boissons sucrées par jour. Des prises de sang ont été effectuées au terme de chacun de ces différents régimes, ainsi que des mesures de sensibilité à l'insuline et de concentrations de lipides dans le foie et le muscle par résonnance magnétique nucléaire, en collaboration avec l'Hôpital de l'Ile de Berne. Les résultats montrent qu'après 6 jours de régime riche en fructose, les volontaires sains de sexe masculin ont presque doublé leurs concentrations de lipides sanguins et hépatiques. De plus, le foie de ces volontaires réagissait moins bien à l'insuline, ce qui pourrait mener à long terme à des maladies métaboliques comme le diabète de type 2. Un des mécanismes postulés est que le fructose pourrait stimuler la formation de lipides dans le foie, contribuant ainsi à un dysfonctionnement de cet organe. De manière surprenante, des femmes d'âge et d'IMC (Indice de Masse Corporelle) comparables aux hommes étudiés n'ont pas développé ces différents effets en réponse au régime riche en fructose. Il semblerait donc qu'elles possèdent certaines propriétés pouvant les «protéger », du moins à court terme, des problèmes métaboliques induits par le fructose. De tels mécanismes sont pour l'heure inconnus, mais il est possible que des différences hormonales, ou de répartition de la masse graisseuse dans le corps, puissent jouer un rôle. Enfin, nous avons également démontré que chez certaines personnes ayant au moins un parent (père ou mère) diabétique de type 2, les augmentations de lipides sanguins et hépatiques induits par le fructose étaient plus marquées que chez des volontaires sans parents diabétiques. Ceci est néanmoins à tempérer par le fait que nous avons observé une grande hétérogénéité des réponses parmi ces individus, découlant certainement d'interactions complexes entre différents facteurs tels que la génétique, le mode de vie, l'alimentation et l'activité physique. Ces différents résultats donnent lieu à une meilleure compréhension du rôle de facteurs alimentaires dans le développement de problèmes métaboliques tels que le diabète de type 2. Ils vont également permettre de tester différentes approches thérapeutiques. Bien qu'ayant été obtenus avec des doses de fructose importantes, ces études soulignent l'effet potentiellement dangereux pour la santé d'une alimentation riche en sucres.

Kälteresistenz und reversible Hypothermie der Etrskerspitzmaus (Suncus etruscus, Soricidae, Insectivora)

On a testé la sensibilité présumée aux basses températures de Suncus etruscus, le plus petit mammifère connu. Nourri à profusion, cette espèce a supporté des températures inférieures à 0° C. L'activité de l'animal (=absence du nid) à une température ambiante de 0-10° C s'élève en moyenne de 303min/24 h contre 358 min24 h à des températures de 15°-20° C. Si on retire toute nourriture à la musaraigne étrusque, celle-ci entre en hypothermie réversible et léthargique, de laquelle elle sort de temps en temps à la recherche de nourriture. En léthargie, la température corporelle est d'environ 2° C au dessus de la température ambiante. Avec 1 1/2 à 2 g de nourriture par jour et à la température ambiante de 16° à 18° C, les phases de léthargie durent de 1 1/2 à 2 h avec un maximum de 7 1/2h. En 24 h, un animal insuffisamment nourri montrait une activité totale de 205 min seulement. Pendant 696 min l'animal a dormi en conservant sa température "normale", et pendant 539 min il était en léthargie. L'hypothermie réversible chez un représentant des Soricidae s'explique probablement par une insuffisance de son métabolisme par rapport à sa taille minuscule. Comme les espèces du genre Sorex de taille voisine n'ont pas la possibilité d'entrer en léthargie réversible, cette adaptation particulière peut être considérée comme un indice d'un métabolisme relativement bas chez les Crocidurinae

Reduced ejection fraction after myocardial infarction: is it sufficient to justify implantation of a defibrillator ?

Introduction : La diminution de la fraction d'éjection après infarctus du myocarde est-elle suffisante pour justifier l'implantation prophylactique de défibrillateur ? Introduction: La diminution de la fraction d'éjection (FE) est un facteur prédictif majeur de mortalité cardiaque chez les patients avec ancien infarctus du myocarde (IM). Les plus récentes études, pour la plupart conduites à la fin des années 90, montrent une diminution de la mortalité post-hospitalière à 10 à 20% par année. Une amélioration de la survie par implantation prophylactique de défibrillateurs a été démontrée chez les patients avec dysfonction myocardique avancée après ancien IM dans la cadre de l'étude MADIT II (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial) et est depuis lors, considérée comme une thérapie recommandée. Le bénéfice de l'implantation prophylactique de défibrillateurs en terme de nombre nécessaire de patients à traiter pour prévenir un évènement est d'un intérêt primordial en raison des complications potentielles liées à la procédure et l'appareillage, des implications psychologiques ainsi qu'en raison de l'analyse coût-efficacité. Le nombre de patients à traiter est corrélé au risque actuel de mortalité rythmique, probablement influencé par les récentes avancées thérapeutiques dans la prise en charge aigue de l'IM (notamment par angioplastie primaire) et de l'insuffisance cardiaque. Or, dans '' l'étude MADIT II, le recrutement des patients était effectué entre 1997 et 2001 et l'intervalle moyen entre l'IM et le recrutement était de plus de 6 ans. Le but de l'étude était donc d'évaluer, dans la pratique générale, la mortalité actuelle de patients ayant survécu à un IM avec diminution consécutive significative de la FE. La stratification du risque sur la base des variables hospitalières a de même été explorée. Méthode: Une analyse de cohorte de patients avec infarctus aigu du myocarde admis de 1999 à 2000 a été effectuée dans 2 centres hospitaliers (un universitaire et un cantonal). Tous les dossiers cliniques des patients sortis d'hôpital avec FE documentée ≤ 0.40 ont été inclus. Les caractéristiques des patients, les procédures diagnostiques et thérapeutiques ainsi que la médication étaient reportées. La période de suivi débutait à la sortie d'hôpital. Les end-points primaires étaient la mortalité globale, la mortalité cardiaque et les morts subites. Une analyse bivariée et multivariée a été effectuée. Résultats: 165 patients ont été inclus. Durant un suivi médian de 30 mois (interquartile range 22-36), 18 patients sont décédés (5 morts classifiées comme cardiaques, 8 comme subites, 5 de causes non cardiaques). Les taux de mortalité à un et deux ans selon analyse de Kaplan-Meier étaient de 6.7 et 8.6%, respectivement. Les variables reflétant l'atteinte coronarienne et sa prise en charge (antécédent d'IM, reperfusion aigue, revascularisation complète) étaient plus significativement associées à la mortalité comparées aux variables reflétant la dysfonction myocardique (FE, classe Killip à l'admission). Conclusion : La mortalité des patients ayant survécu à un IM avec dysfonction myocardique avancée a diminué de façon substantielle depuis la fin des années 90. La diminution de la mortalité rythmique implique une augmentation proportionnelle du nombre de patients à traiter par implantation de défibrillateur pour prévenir un évènement. Par ailleurs, une stratification du risque après IM basée uniquement sur la FE semble être inappropriée au vu de son impact mineur sur la mortalité comparé aux autres facteurs de risque identifiés dans notre étude. Les patients sans antécédents d'infarctus et ceux ayant bénéficié d'une revascularisation aigue ou complète avait une mortalité cumulée à 2 ans de, respectivement, 2.5%, 3.9% et 2.3%. Pour ce type de patients à bas risque le bénéfice de l'implantation prophylactique de défibrillateur doit être remis en question. Au vu de cette étude, une stratification additionnelle du risque avant implantation de défibrillateur est à considérer.

Characterization of the immunological properties of " Plasmodium falciparum " and " Plasmodium berghei " circumsporozoite proteins : antibody responses and recognition by specific CD8+ T cells

SUMMARY Interest in developing intervention strategies against malaria by targeting the liver stage of the Plasmodium life cycle has been fueled by studies which show that sterile protective immunity can be achieved by immunization with radiation-attenuated sporozoites. Anti-malarial drugs and insecticides have been widely used to control the disease, but in the hope of developing a more cost-effective intervention strategy, vaccine development has taken centre stage in malaria research. There is currently no vaccine against malaria. Attenuated sporozoite-induced immunity is achieved by antibodies and T cells against malaria liver stage antigens, the most abundant being the circumsporozoite protein (CSP), and many vaccine formulations aim at mimicking this immunity. However, the mechanisms by which the antibody and T cell immune responses are generated after infection by sporozoites, or after immunization with different vaccine formulations are still not well understood. The first part of this work aimed at determining the ability of primary hepatocytes from BALB/c mice to process and present CSP-derived peptides after infection with P. berghei sporozoites. Both infected hepatocytes and those traversed by sporozoites during migration were found to be capable of processing and presenting the CSP to specific CD8+ T cells in vitro. The pathway of processing and presentation involved the proteasome, aspartic proteases and transport through a post-Endoplasmic Reticulum (ER) compartment. These results suggest that in vivo, infected hepatocytes contribute to the elicitation and expansion of a T cell response. In the second part, the antibody responses of CB6F1 mice to synthetic peptides corresponding to the N- and C-terminal domains of P. berghei and P. falciparum CS proteins were characterized. Mice were immunized with single peptides or a combination of N- and C-terminal peptides. The peptides were immunogenic in mice and the antisera generated could recognize the native CSP on the sporozoite surface. Antisera generated against the N-terminal peptides or against the combinations inhibited sporozoite invasion of hepatocytes in vitro. In vivo, more mice immunized with single P. berghei peptides were protected from infection upon a challenge with P. berghei sporozoites, than mice immunized with a combination of N- and C-terminal peptides. Furthermore, P. falciparum N-terminal peptides were recognized by serum samples from people living in malaria-endemic areas. Importantly, recognition of a peptide from the N-terminal fragment of the P. falciparum CSP by sera from children living in a malaria-endemic region was associated with protection from disease. These results underline the potential of using such peptides as malaria vaccine candidates. RESUME L'intérêt de développer des stratégies d'intervention contre la malaria ciblant le stade pré-erythrocytaire a été alimenté par des études qui montrent qu'il est possible d'obtenir une immunité par l'injection de sporozoites irradiés. Les médicaments et les insecticides anti-paludiques ont été largement utilisés pour contrôler la maladie, mais dans l'espoir de développer une stratégie d'intervention plus rentable, le développement de vaccins a été placé au centre des recherches actuelles contre la malaria. A l'heure actuelle, il n'existe aucun vaccin contre la malaria. L'immunité induite par les sporozoites irradiés est due à l'effet combiné d'anticorps et de cellules T qui agissent contre les antigènes du stade hépatique dont le plus abondant est la protéine circumsporozoite (CSP). Beaucoup de formulations de vaccin visent à imiter l'immunité induite par les sporozoites irradiés. Cependant, les mécanismes par lesquels les anticorps et les cellules T sont génerés après infection par les sporozoites ou après immunisation avec des formulations de vaccin ne sont pas bien compris. La première partie de ce travail a visé à déterminer la capacité de hépatocytes primaires provenant de souris BALB/c à "processer" et à présenter des peptides dérivés de la CSP, après infection par des sporozoites de Plasmodium berghei. Nous avons montré que in vitro, les hépatocytes infectés et ceux traversés par les sporozoites pendant leur migration étaient capables de "processer" et de présenter la CSP aux cellules T CD8+ spécifiques. La voie de présentation implique le protéasome, les protéases de type aspartique et le transport à travers un compartiment post-reticulum endoplasmique. Ces résultats suggèrent que in vivo, les hépatocytes infectés contribuent à l'induction et à l'expansion d'une réponse immunitaire spécifique aux cellules T. Dans la deuxième partie, nous avons caractérisé les réponses anticorps chez les souris de la souche CB6F1 face aux peptides N- et C-terminaux des protéines circumsporozoites de Plasmodium berghei et Plasmodium falciparum. Les souris ont été immunisées avec les peptides individuellement ou en combinaison. Les peptides utilisés étaient immunogéniques chez les souris, et les anticorps produits pouvaient reconnaître la protéine CSP native à la surface des sporozoites. In vitro, les sera contre les peptides N-teminaux et les combinaisons étaient capables d'inhiber l'invasion de hépatocytes par les sporozoites. In vivo, plus de souris immunisées avec les peptides individuels de la CSP de P. berghei étaient protégées contre la malaria que les souris immunisées avec une combinaison de peptides N- et C-terminaux. De plus, les peptides N-terminaux de la CSP de P. falciparum ont été reconnus par les sera de personnes vivant dans des régions endémiques pour la malaria. Il est intéressant de voir que la reconnaissance d'un peptide N-terminal de P. falciparum par des sera d'enfants habitant dans des régions endémiques était associé à la protection contre la maladie. Ces résultats soulignent le potentiel de ces peptides comme candidats-vaccin contre la malaria.

L'histoire naturelle au XVIe siècle : regards, lectures et discours sur la nature à travers l'exemple de La nature et diversité des poissons de Pierre Belon (1555)

Plan du travail Nous traiterons de cet aspect historique et contextuel dans la première partie. Les trois premiers chapitres décrivent les fondements antiques et médiévaux de la philosophie naturelle seiziémiste et évoquent l'influence du De animalibus d'Albert le Grand sur les médecins naturalistes. Nous en arriverons alors aux liens qui unissent ces derniers (chapitre IV) et aux conditions matérielles et intellectuelles qui entourent et parfois entravent la parution des ouvrages (chapitre V). Nous nous pencherons ensuite sur l'identité des lecteurs susceptibles d'être intéressés par les traités d'histoire naturelle. Ces lecteurs ont des attentes qui méritent aussi un examen quant à leur origine, car elles conditionnent pour une part variable, mais importante, le contenu des oeuvres (chapitre VI). Confrontés à des critiques, à des obstacles institutionnels parfois séculaires, les médecins naturalistes se défendent pour une part en reprenant les arguments de leurs prédécesseurs médiévaux. Mais nous les verrons mettre en place de nouvelles stratégies, en relation étroite avec le renouveau bien connu de la dialectique et de la rhétorique, qui trouve ses racines en Italie du nord à la fin du XVe siècle. Ce point sera développé dans la seconde partie, qui servira de transition essentielle dans notre exposé. C'est là que nous découvrirons que la rhétorique ne s'impose pas uniquement comme un rituel renouvelé de la dispute médiévale : elle n'entre pas seulement en jeu lorsqu'il s'agit de défendre ses intérêts contre des rivaux ou des adversaires académiques (chapitre VII). Les médecins naturalistes mettent au contraire au point des instruments au service d'un processus heuristique qui s'inspire des nouveaux canons de la rhétorique, dont Rudolph Agricola est un des théoriciens principaux (chapitre VIII). Ces observations nous amèneront à repréciser ce qu'il faut entendre par philosophie naturelle au XVIe siècle, notamment au travers de l'autorité de personnages comme Théodore Gaza (chapitre IX) et à définir les fondements généraux de l'histoire naturelle seiziémiste, en adoptant des points de vue divers : examen des tables des matières d'ouvrages, des réflexions des médecins naturalistes, avec à leur tête Conrad Gesner, ou encore étude de la pénétration de l'histoire naturelle dans quelques récits des voyageurs aux Amériques (chapitre X et XI). Arrivé à ce point de l'exposé, le lecteur aura constaté que la solidité de l'histoire naturelle seiziémiste tient à une stratégie discursive soigneusement élaborée. Le développement détaillé et l'application de ce nouveau processus, qui s'ancre au plus profond du discours descriptif de la nature, seront décrits dans la troisième partie. Nous commencerons par y rappeler quels sont les instruments antiques de la description des particulares, l'accident et la différence, que les médecins naturalistes adaptent à leurs exigences heuristiques (chapitre XII). Nous verrons le rôle de "nota", outil discursif méconnu, qui désigne les éléments décisifs ou arguments par lesquels les médecins naturalistes identifient les espèces décrites par les anciens en les confrontant aux espèces réelles (chapitre XIII). Une fois présenté l'instrument descriptif, se pose la question de son utilisation par les médecins naturalistes et de son évaluation par rapport au fonctionnement de la taxonomie moderne (chapitre XIV). La différence entre les deux regards sur la nature apparaîtra comme fondamentale : les médecins naturalistes assignent à leurs investigations des limites, inhérentes à l'origine sacrée de leur quête, qui relève de la philosophie, elle-même subordonnée à la théologie. Cela se percevra par exemple dans la description des animaux du Nouveau Monde. Les conséquences de cette constatation sont considérables : elles remettent en cause le statut du "savant" du XVIe siècle, qui ne saurait être assimilé à l'observateur extérieur tel que l'érige la science des Lumières. Belon et ses collègues se disent plutôt des "contemplateurs" et des interprètes, ce qui les rapprochent de la figure du poète, avec qui ils entretiennent des rapports ambivalents. C'est la relation même du médecin naturaliste au langage de la nature qui s'en trouve affectée : le savant n'a pas la maîtrise du discours, dans la mesure où les signes qu'il interprète et, dans une certaine mesure, ordonne, du latin : les noms d'espèces, entre autres dans les titres de notices descriptives, pour mieux cerner la relation entre la langue antique et la vernaculaire, ainsi que la notion de langue originelle chez les médecins naturalistes (chapitre XVIII). Les points communs qui émergeront de cette confrontation feront disparaître le clivage anachronique entre langue latine et langue vernaculaire, de même que l'hypothèse de l'insuffisance lexicale de la seconde, dont les médecins naturalistes auraient en vain voulu faire l'instrument de la science moderne (chapitre XIX). Le chapitre XX aura pour but d'établir le lien et l'adéquation entre les caractéristiques du discours descriptif ainsi mises en évidence et les fondements véritables de l'histoire naturelle seiziémiste.

Immunomodulation nutritionnelle chez les patients atteints de mucoviscidose

SUMMARY Pulmonary Pulmonary disease is the primary cause of morbidity and mortality in cystic fibrosis patients (CF). Airways of CF patients are early colonized by various bacteriae, and an intense inflammatory response participates to airways destruction. Accumulation of neutrophils releasing proteolytic enzymes and free radicals induce progressive lung tissue destruction in CF. Among several inflammatory mediators implicated in this process, chemotactic factors such as leukotriene B4 (LTB4), product of arachidonic omega-6 polyunsaturated fatty acid (PUFA), plays an important role. Many anti-inflammatory therapies including corticosteroids, ibuprofen, macrolides, antioxidants and antiproteinases have been proposed in CF over the last 20 years. In complement to these various approaches, dietary supplementation with polyunsaturated fatty acids (PUFA) omega-3, known to favor the synthesis of less inflammatory leukotriene B5 (LTB5), could also represent a potential. therapy. The objective of this thesis was to assess the impact of this nutritional approach on several CF neutrophil functions. In addition, we have also examined the influence of this approach on various clinical parameters, to assess the feasibility of future studies specifically oriented towards clinical effects. To that endeavour, a high performance liquid chromatography method has been developed and validated, allowing the simultaneous determination of LTB4 and LTB5 produced by stimulated human polymorphonuclear leukocytes. This method was applied for the analysis of samples collected from CF patients taking part to a double-blind, randomized, crossover placebo-controlled clinical trial aiming at evaluating in these patients the immunomodulatary effect of a liquid supplementation enriched in omega-3 PUFA in CF. This study has shown that omega-3 PUFA are incorporated in CF neutrophil membranes and results into a modulation of leucotrienes B production, as testified by a three fold decrease in LTB4/LTB5 ratio after omega-3 PUFA supplementation. However, no clinical improvement was observed upon omega-3 supplementation, very reproducible results observed allow to be optimistic for a future larger trial focused on clinical outcomes. In conclusion, even if the results show that omega-3 PUFA are absorbed by CF patients and that the subsequent decrease in LTB4/LTB5 ratio suggests that in such conditions, neutrophils may produce less pro-inflammatory mediators, the clinical relevance of those observations remains to be demonstrated. Future multicentric studies focusing on clinical endpoints are still warranted to determine the importance of omega-3 PUFA in CF therapeutics. RÉSUMÉ Les patients atteints de mucoviscidose (patients CF) souffrent d'infections pulmonaires récurrentes. Celles-ci provoquent un afflux permanent de neutrophiles dans le poumon, neutrophiles qui libèrent des enzymes protéolytiques et des radicaux libres responsables à long terme de la destruction du tissu pulmonaire et, finalement, de l'insuffisance respiratoire, première cause de morbidité et de mortalité chez ces patients. La réponse inflammatoire ainsi induite peut être réduite par divers traitements anti-inflammatoires, tels que corticoïdes, anti-inflammatoires non stéroïdiens ou azithromycine. L'apport oral en acides gras polyinsaturés (AGPI) oméga-3 pourrait être une autre approche thérapeutique intéressante. Ces nutriments sont décrits comme possédant des propriétés anti-inflammatoires notamment en favorisant la synthèse d'eicosanoïdes pourvus d'une activité inflammatoire moindre par rapport à ceux issus d'une autre famille d'AGPI, les oméga-6. Ce travail de thèse a pour objectif premier d'évaluer l'impact de cette approche nutritionnelle sur diverses fonctions du neutrophile chez des patients CF. Cependant un intérêt de nature prospective a également été porté à certains paramètres cliniques, afin d'évaluer la faisabilité d'une future étude axée sur des effets cliniques. Pour ce faire, une méthode de chromatographie liquide à haute performance couplée à un spectromètre de masse a été développée et validée. Cette analyse devait permettre le dosage simultané de deux eicosanoïdes, le leucotriène B4 (LTB4) issu des AGPI oméga-6 et le leucotriène B5 (LTB5) issu des AGPI oméga-3. Puis, une étude clinique, double aveugle, randomisée, croisée sans période de washout, mais contrôlée avec un placebo, a été mise au point pour évaluer l'effet immunomodulateur de ces AGPI oméga-3 donnés sous la forme d'un liquide nutritif chez des patients CF. Les résultats de cette étude ont permis de démontrer l'absorption intestinale des AGPI oméga-3 par les patients. De plus, leur administration a permis de modifier la production de teucotriène B. En effet, le ratio LTB4/LTB5 a été diminué de près de trois fois sous liquide nutritif enrichi en AGPI oméga-3. Enfin aucune différence n'a pu être notée pour les paramètres cliniques; toutefois les résultats reproductibles observés permettent d'envisager qu'une future étude multicentrique axée sur des effets cliniques est faisable. En conclusion, la modification de la composition en AGPI membranaires du neutrophile observée durant cette étude laisse penser que ces nutriments sont absorbés par les patients CF. La modulation de la production en LTBs qui en découle permet d'envisager un potentiel effet anti-inflammatoire. Toutefois, la relevance clinique de ces observations restent à être démontrée. A l'heure actuelle, une étude multicentrique, focalisée sur des paramètres cliniques, est nécessaire avant de pouvoir se prononcer sur l'utilisation des AGPI oméga-3 chez les patients CF.

Les hépatectomies majeures : mortalité, morbidité et facteurs de risque

RESUME L'objectif de ce travail est de rappeler l'historique des hépatectomies majeures, les bases anatomiques et les techniques opératoires de la chirurgie du foie. Puis, à partir de 212 cas d'exérèses majeures recencées entre 1992 et 2001 dans le service de Chirurgie Viscérale du CHUV, les facteurs de risques, la mortalité et la morbidité des hépatectomies majeures seront étudiés et comparés avec les données récentes de la littérature. L'anatomie hépatique peut être considérée de plusieurs façons morphologiquement (poids, faces, lobe droit, gauche et caudé...), fonctionnellement (segmentation en fonction de la distribution des pédicules portes et de la localisation des veines hépatiques) et chirurgicalement. La terminologie est rappelée (hépatectomies «typique », «atypique », «réglée », «majeure »...). A partir de ces données, les exérèses du foie sont ensuite classées. Les techniques d'hépatectomies sont expliquées, en rappelant les principes généraux, et les voies d'abord. Puis, les techniques de contrôle de l'hémostase, la reconstruction des voies biliaires, les méthodes utilisées par rapport à la tranche de section hépatique et à la loge d'hépatectomie sont discutées, Les acquisitions récentes sont abordées. Sur les 494 hépatecomies réalisées entre janvier 1992 et août 2001, 212 sont majeures. Elles sont reparties en 7 groupes selon l'exérèse (lobectomie G ou D, hépatecomie G ou D etc...). `Sur ces 212 résections, 177 cas concernaient des lésions malignes et 35 cas des lésions bénignes. Les indications ont été classées en 4 groupes : cancer primitif du foie, métastases hépatiques, maladies bénignes (par exemple l'échinococcose alvéolaire), et 8 cas classés dans le groupe «autres ». Une intervention en urgence a été réalisée dans 7 cas. Le bilan préopératoire comprend un bilan biologique et morphologique. Une embolisation de l'artère hépatique a été réalisées dans 6 cas, alors qu'une embolisation dans la veine porte a été faite dans 17 cas. Les modalités chirurgicales (voies d'abord, contrôle vasculaire, drainage biliaire post- opératoire, transfusions per- opératoires, et interventions extra- hépatiques) sont expliqués. En fin, les méthodes statistiques utilisées sont rappelées. Il n'y a pas eu de décès per- opératoire. La mortalité post- opératoire dans les 30 jours a été de 3,3 % (7 cas) et la mortalité globale hospitalière de 5,2 %. Dans cette série, 132 patients n'ont eu aucune complication. La morbidité est de 17% si on considère les complications majeures, ayant concerné 36 patients, mais de 37,75 si l'on considère toutes les complications. Les complications chirurgicales sont le faite d'hémorragie, de fuite biliaire et d'infection du foyer opératoire. Dans notre étude, 33 facteurs de risque ont été analysés. L'analyse statistique uni- variée met den évidence les facteurs de risque suivants : Le nombre de culots de sang transfusés, la présence d'une hépatite, celle d'une cirrhose, le tabagisme, la lobectomie droite, et la présence d'une hypertension artérielle. L'analyse multi variée réalisée a permis de faire ressortir une combinaison de facteur de risque avec une valeur statistique significative et de réaliser une échelle et un score de gravité en fonction des facteurs de risques obtenus dans l'analyse uni variée. Le taux de mortalité globale hospitalière obtenu dans notre série (5,2%) est comparable aux résultats reportés dans d'autres séries.

Evaluation du bénéfice apporté par une diminution des doses de ciclosporine et l'adjonction de mycophénolate mofétil chez les transplantés cardiaques afin de réduire la morbidité du traitement immunosuppresseur

Résumé Les patients ayant subi une transplantation cardiaque nécessitent un traitement immunosuppresseur à vie. Or un tel traitement entraîne différents effets secondaires, en fonction du médicament et des doses utilisés. La ciclosporine, connue pour sa puissante action immunosuppressive, est utilisée chez ces patients avec grand succès. Ainsi, ces dernières années, on a assisté à une diminution de la morbidité et de la mortalité post- transplantation. Ce succès s'accompagne toutefois d'effets secondaires, qui s'expriment principalement par une hypertension artérielle (HTA) et une dysfonction rénale voire une insuffisance rénale (augmentation de la créatinine et diminution de la clearance de la créatinine). L'introduction d'un nouvel immunosuppresseur, le mycophénolate mofétil (MMF, Cellcept), qui remplace l'azathioprine (AZA), a permis une réduction importante des doses de ciclosporine de 3-5mg/l(g/j à 1- 3mg/l(g/j. Or certaines études ont permis d'observer que l'utilisation du MMF associé à de faibles doses de ciclosporine après la transplantation entraîne une meilleure évolution chez les patients, notamment pour ce qui est de la tension artérielle (TA) et de la fonction rénale. Objectifs Il s'agit de déterminer l'influence, dans le temps, du MMF associé à de faibles doses de ciclosporine sur la TA et la fonction rénale chez les patients transplantés cardiaques, dans deux cas de figure: d'une part lorsque le traitement est commencé immédiatement après la transplantation, d'autre part lorsqu'il n'est introduit qu'une fois la détérioration de la fonction rénale apparue. Patients et méthodes La présente analyse rétrospective porte sur 105 patients ayant subi une transplantation cardiaque au CHUV de Lausanne, évalués un an après la greffe. Les patients ont été subdivisés en 3 groupes. Le groupe 1(67 patients) a reçu de la ciclosporine à doses conventionnelles (3-5mg11<g/j) et de l'azathioprine dès la transplantation. Les patients du groupe II (30 personnes) ont également reçu de la ciclosporine et de l'azathioprine, mais, en raison d'une détérioration rénale progressive, de myalgies ou d'arthralgies secondaires à la ciclosporine, ont bénéficié d'une modification du traitement consistant en une réduction des doses de ciclosporine en association avec du MMF (2gr1j) à la place de l'azathioprine. Enfin, les patients du groupe III (8 patients suivis pendant 2 ans maximum), ont reçu, dès la transplantation, du MMF (2g/D associé à de faibles doses de ciclosporine (jusqu'à 50% de moins que la dose conventionnelle, c'est-à-dire entre 1,0 et 1,5 meg/j). La TA, la créatinine, la clearance de la créatinine, l'incidence des infections et des rejets ont été analysées. Résultats La TA et la créatinine ont augmenté significativement au cours de la première année dans les 3 groupes, sans différences significatives entre ceux-ci. Pendant 5 ans, l'évolution des groupes I et II est restée similaire. Dans le groupe II, aucune amélioration de la créatinine et de la tension artérielle n'a été observée après la modification du traitement. Le groupe III, en revanche, a montré une très claire diminution de l'incidence des rejets aigus, aucun décès et une tendance (non significative) à une meilleure évolution de la créatinine et de la tension artérielle au cours de la première année en comparaison avec les groupes I et II. En ce qui concerne l'incidence des infections, il n'y a pas de différences entre les 3 groupes. Conclusion Une fois qu'une détérioration importante de la fonction rénale est apparue suite à l'administration de doses conventionnelles de ciclosporine, il est peu probable de réussir à récupérer la fonction rénale par une modification du traitement (MMF et faibles doses de ciclosporine), car le rein n'a plus de tissu fonctionnel de réserve. Le traitement associant le MMF à de faibles doses de ciclosporine administré dès la transplantation ayant montré une tendance à une meilleure évolution, notamment à une réduction de l'incidence des rejets (importante cause de mortalité) au cours de la première année, nous pensons que ce nouveau régime de traitement peut être plus bénéfique pour les patients s'il est introduit rapidement après la transplantation.

Exploring the mechanisms regulating nutrient bioavailability and lipid metabolism through a nutrigenomics approach

SUMMARY Following the complete sequencing of the human genome, the field of nutrition has begun utilizing this vast quantity of information to comprehensively explore the interactions between diet and genes. This approach, coined nutrigenomics, aims to determine the influence of common dietary ingredients on the genome, and attempts to relate the resulting different phenotypes to differences in the cellular and/or genetic response of the biological system. However, complementary to defining the biological outcomes of dietary ingredients, we must also understand the influence of the multiple factors (such as the microbiota, bile, and function of transporters) that may contribute to the bioavailability, and ultimately bioefficacy, of these ingredients. The gastrointestinal tract (GIT) is the body's foremost tissue boundary, interacting with nutrients, exogenous compounds and microbiota, and whose condition is influenced by the complex interplay between these environmental factors and genetic elements. In order to understand GIT nutrient-gene interactions, our goal was to comprehensively elucidate the region-specific gene expression underlying intestinal functions. We found important regional differences in the expression of members of the ATP-binding cassette family of transporters in the mouse intestine, suggesting that absorption of dietary compounds may vary along the GIT. Furthermore, the influence of the microbiota on host gene expression indicated that this luminal factor predominantly influences immune function and water transport throughout the GIT; however, the identification of region-specific functions suggest distinct host-bacterial interactions along the GIT. Thus, these findings reinforce that to understand nutrient bioavailability and GIT function, one must consider the physiologically distinct regions of the gut. Nutritional molecules absorbed by the enterocytes of the GIT enter circulation and will be selectively absorbed and metabolised by tissues throughout the body; however, their bioefficacy in the body will depend on the unique and shared molecular mechanisms of the various tissues. Using a nutrigenomic approach, the biological responses of the liver and hippocampus of mice fed different long chain-polyunsaturated fatty acids diets revealed tissue-specific responses. Furthermore, we identified stearoyl-CoA desaturase as a hepatic target for arachidonic acid, suggesting a potentially novel molecular mechanism that may protect against diet-induced obesity. In summary, this work begins to unveil the fundamentally important role that nutrigenomics will play in unravelling the molecular mechanisms, and those exogenous factors capable of influencing these mechanisms, that regulate the bioefficacy of nutritional molecules. RÉSUMÉ Suite au séquençage complet du génome humain, le domaine de la nutrition a commencé à utiliser cette vaste quantité d'information pour explorer de manière globale les interactions entre la nourriture et les gènes. Cette approche, appelée « nutrigenomics », a pour but de déterminer l'influence d'ingrédients couramment utilisés dans l'alimentation sur le génome, et d'essayer de relier ces différents phénotypes, ainsi révélés, à des différences de réponses cellulaires et/ou génétiques. Cependant, en plus de définir les effets biologiques d'ingrédients alimentaires, il est important de comprendre l'influence des multiples facteurs (telle que la microflore, la bile et la fonction des transporteurs) pouvant contribuer à la bio- disponibilité et par conséquent à l'efficacité de ces ingrédients. Le tractus gastro-intestinal (TGI), qui est la première barrière vers les tissus, interagit avec les nutriments, les composés exogènes et la microflore. La fonction de cet organe est influencée par les interactions complexes entre les facteurs environnementaux et les éléments génétiques. Dans le but de comprendre les interactions entre les nutriments et les gènes au niveau du TGI, notre objectif a été de décrire de manière globale l'expression génique spécifique de chaque région de l'intestin définissant leurs fonctions. Nous avons trouvé d'importantes différences régionales dans l'expression des transporteurs de la famille des « ATP-binding cassette transporter » dans l'intestin de souris, suggérant que l'absorption des composés alimentaires puisse varier le long de l'intestin. De plus, l'étude des effets de la microflore sur l'expression des gènes hôtes a indiqué que ce facteur de la lumière intestinale influence surtout la fonction immunitaire et le transport de l'eau à travers l'intestin. Cependant, l'identification des fonctions spécifiques de chaque région suggère des interactions distinctes entre l'hôte et les bactéries le long de l'intestin. Ainsi, ces résultats renforcent l'idée que la compréhension de la bio-disponibilité des nutriments, et par conséquent la fonction du TGI, doit prendre en considération les différences régionales. Les molécules nutritionnelles transportées par les entérocytes jusqu'à la circulation sanguine, sont ensuite sélectivement absorbées et métabolisées par les différents tissus de l'organisme. Cependant, leur efficacité biologique dépendra du mécanisme commun ou spécifique de chaque tissu. En utilisant une approche « nutriogenomics », nous avons pu mettre en évidence les réponses biologiques spécifiques du foie et de l'hippocampe de souris nourris avec des régimes supplémentés avec différents acides gras poly-insaturés à chaîne longue. De plus, nous avons identifié la stearoyl-CoA desaturase comme une cible hépatique pour l'acide arachidonique, suggérant un nouveau mécanisme moléculaire pouvant potentiellement protéger contre le développement de l'obésité. En résumé, ce travail a permis de dévoiler le rôle fondamental qu'une approche telle que la « nutrigenomics » peut jouer dans le décryptage des mécanismes moléculaires et de leur régulation par des facteurs exogènes, qui ensemble vont contrôler l'efficacité biologique des nutriments.

Genetic analysis of c-Myc in mouse bone marrow and liver

1. Summary The transcription factor and proto-oncogene c-myc plays an important role in integrating many mitogenic signals within the cell. The consequences are both broad and varied and include the regulation of apoptosis, cellular differentiation, cellular growth and cell cycle progression. It is found to be mis-regulated in over 70% of all cancers, however, our knowledge about c-Myc remains limited and very little is known about its physiological role in mammalian development and in adulthood. We have addressed the physiological role of c-Myc in both the bone marrow and the liver of mice by generating adult c-myc flox/flox mice that lacked c-myc in either the bone marrow or the liver after conversion of the c-myc flox alleles into null alleles by the inducible Mx¬Cre transgene with polyI-polyC. In investigating the role of c-Myc in the haematopoietic system, we concentrated on the aspects of cellular proliferation, cellular differentiation and apoptosis. Mice lacking c-Myc develop anaemia between 3-8 weeks and all more differentiated cell types are severely depleted leading to death. However in addition to its role in driving proliferation in transient amplifying cells, we unexpectedly discovered a new role for c-Myc in controlling haematopoietic stem cell (HSC) differentiation. c-Myc deficient HSCs are able to proliferate normally in vivo. In addition, their differentiation into more committed progenitors is blocked. These cells expressed increased adhesion molecules, which possibly prevent HSCs from being released from the special stem cell supporting stromal niche cells with which they closely associate. Secondly we used the liver as a model system to address the role of c-Myc in cellular growth, meaning the increase in cell size, and also cellular proliferation. Our results revealed c-Myc to play no role in metabolic cellular growth following a period of fasting. Following treatment with the xenobiotic TCPOBOP, c-Myc deficient hepatocytes increased in cell size as control hepatocytes and could surprisingly proliferate albeit at a reduced rate demonstrating a c-Myc independent proliferation pathway to exist in parenchymal cells. However, following partial hepatectomy, in which two-thirds of the liver was removed, mutant livers were severely restricted in their regeneration capacity compared to control livers demonstrating that c-Myc is essential for liver regeneration. Résumé Le facteur de transcription et proto-oncogène c-myc joue un rôle important dans l'intégration de nombreux signaux mitogéniques dans la cellule. Les conséquences de son activation sont étendues et variées et incluent la régulation de l'apoptose, de la différenciation, de la croissance et de la progression du cycle cellulaire. Même si plus de 20% des cancers montrent une dérégulation de c-myc, les connaissances sur ce facteur de transcription restent limitées et ses rôles physiologiques au cours du développement et chez l'adulte sont très peu connus. Nous avons étudié le rôle physiologique de c-Myc dans la molle osseuse et le foie murin en générant des souris adultes c-myc flox/flox. Dans ces souris, les allèles c-myc flox sont convertis en allèles nuls par le transgène Mx-Cre après induction avec du Poly-I.C. Pour notre étude du rôle de c-Myc dans le système hématopoiétique, nous nous sommes concentrés sur les aspects de la prolifération et de la différenciation cellulaire, ainsi que sur l'apoptose. Les souris déficientes pour c-Myc développent une anémie 3 à 8 semaines après la délétion du gène; tous les différents types cellulaires matures sont progressivement épuisés ce qui entraîne la mort des animaux. Néanmoins, outre sa capacité à induire la prolifération des cellules transitoires de la molle osseuse, nous avons inopinément découvert un nouveau rôle pour c-Myc dans le contrôle de la différenciation des cellules souches hématopoiétiques (HSC). Les HSC déficientes pour c-Myc prolifèrent normalement in vivo mais leur différenciation en progéniteurs plus engagés dans une voie de différenciation est bloquée. Ces cellules surexpriment certaines molécules d'adhésion ce qui empêcherait les HSC d'être relachées du stroma spécialisé, ou niche, auquel elles sont étroitement associées. D'autre part, nous avons utilisé le foie comme système modèle pour étudier le rôle de c-Myc dans la prolifération et dans la croissance cellulaire, c'est à dire l'augmentation de taille des cellules. Nos résultats ont révélé que c-Myc ne joue pas de rôle dans le métabolisme cellulaire qui suit une période de jeûne. L'augmentation de la taille cellulaire des hépatocytes déficients pour c-Myc suite au traitement avec l'agent xénobiotique TCPOBOP est identique à celle observée pour les cellules de contrôle. Le taux de prolifération des hépatocytes mutants est par contre réduit, indiquant qu'une voie de différenciation indépendante de c-Myc existe dans les cellules parenchymales. Néanmoins, après hépatectomie partielle, où deux-tiers du foie sont éliminés chirurgicalement, les foies mutants sont sévèrement limités dans leur capacité de régénération par rapport aux foies de contrôle, montrant ainsi que c-Myc est essentiel pour la régénération hépatique.

Nouveautés en médecine interne hospitalière 2007: perspective des chefs de clinique [Highlights 2007 in hospital-based internal medicine: the point of view from the chief residents]

L'année 2007 a été marquée par la publication de plusieurs études internationales concernant directement le quotidien de l'interniste hospitalier. Un résumé de ces travaux ne saurait être qu'un extrait condensé et forcément subjectif d'une croissante et dynamique diversité. Au gré de leurs lectures, de leurs intérêts et de leurs interrogations, les chefs de clinique du Service de médecine interne vous proposent ainsi un parcours original revisitant les thèmes de l'insuffisance cardiaque, du diabète, de l'endocardite, de la BPCO ou de la qualité des soins. Cette variété de sujets illustre à la fois le vaste champ couvert par la médecine interne actuelle, ainsi que les nombreuses incertitudes liées à la pratique médicale moderne basée sur les preuves. In 2007, several international studies brought useful information for the daily work of internists in hospital settings. This summary is of course subjective but reflects the interests and questions of the chief residents of the Department of internal medicine who wrote this article like an original trip in medical literature. This trip will allow you to review some aspects of important fields such as heart failure, diabetes, endocarditis, COPD, and quality of care. Besides the growing diversity of the fields covered by internal medicine, these various topics underline also the uncertainty internists have to face in a practice directed towards evidence.