Semisynthetic aminoglycoside antibiotics : toward biomimetic synthesis, evasion of bacterial resistance and reduced toxicity

Les antibiotiques aminoglycosidiques sont des agents bactéricides de grande valeur et d’efficacité à large spectre contre les pathogènes Gram-positifs et Gram-négatifs, dont plusieurs membres naturels et semisynthétiques sont importants dans l’histoire clinique depuis 1950. Des travaux crystallographiques sur le ribosome, récompensés par le prix Nobel, ont démontré comment leurs diverses structures polyaminées sont adaptées pour cibler une hélice d’ARN dans le centre de codage de la sous-unité 30S du ribosome bactérien. Leur interférence avec l’affinité et la cinétique des étapes de sélection et vérification des tARN induit la synthèse de protéines à basse fidélité, et l’inhibition de la translocation, établissant un cercle vicieux d’accumulation d’antibiotique et de stress sur la membrane. En réponse à ces pressions, les pathogènes bactériens ont évolué et disséminé une panoplie de mécanismes de résistance enzymatiques et d’expulsion : tels que les N acétyltransférases, les O phosphotransférases et les O nucleotidyltransférases qui ciblent les groupements hydroxyle et amino sur le coeur des aminoglycosides; des méthyl-transférases, qui ciblent le site de liaison ribosomale; et des pompes d’expulsion actives pour l’élimination sélective des aminoglycosides, qui sont utilisés par les souches Gram-négatives. Les pathogènes les plus problématiques, qui présentent aujourd’hui une forte résilience envers la majorité des classes d’antibiotiques sur le bord de la pan-résistance ont été nommés des bactéries ESKAPE, une mnémonique pour Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et Enterobacteriaceae. La distribution globale des souches avec des mécanismes de résistance envers les standards cliniques aminoglycosides, tels que la tobramycine, l’amikacine et la gentamicine, est comprise entre 20 et 60% des isolées cliniques. Ainsi, les aminoglycosides du type 4,6-disubstitués-2-deoxystreptamine sont inadéquats comme thérapies anti-infectieuses à large spectre. Cependant, la famille des aminoglycosides 4,5-disubstitués, incluant la butirosine, la neomycine et la paromomycine, dont la structure plus complexe, pourrait constituter une alternative. Des collègues dans le groupe Hanessian et collaborateurs d’Achaogen Inc. ont démontré que certains analogues de la paraomomycine et neomycine, modifiés par désoxygénation sur les positions 3’ et 4’, et par substitution avec la chaîne N1-α-hydroxy-γ-aminobutyramide (HABA) provenant de la butirosine, pourrait produire des antibiotiques très prometteurs. Le Chapitre 4 de cette dissertation présente la conception et le développement d’une stratégie semi-synthétique pour produire des nouveaux aminoglycosides améliorés du type 4,5 disubstitués, inspiré par des modifications biosynthétiques de la sisomicine, qui frustrent les mécanismes de résistance bactérienne distribuées globalement. Cette voie de synthèse dépend d’une réaction d’hydrogénolyse de type Tsuji catalysée par palladium, d’abord développée sur des modèles monosaccharides puis subséquemment appliquée pour générer un ensemble d’aminoglycosides hybrides entre la neomycine et la sisomicine. Les études structure-activité des divers analogues de cette nouvelle classe ont été évaluées sur une gamme de 26 souches bactériennes exprimant des mécanismes de résistance enzymatique et d’expulsion qui englobe l’ensemble des pathogènes ESKAPE. Deux des antibiotiques hybrides ont une couverture antibacterienne excellente, et cette étude a mis en évidence des candidats prometteurs pour le développement préclinique. La thérapie avec les antibiotiques aminoglycosidiques est toujours associée à une probabilité de complications néphrotoxiques. Le potentiel de toxicité de chaque aminoglycoside peut être largement corrélé avec le nombre de groupements amino et de désoxygénations. Une hypothèse de longue date dans le domaine indique que les interactions principales sont effectuées par des sels des groupements ammonium, donc l’ajustement des paramètres de pKa pourrait provoquer une dissociation plus rapide avec leurs cibles, une clairance plus efficace et globalement des analogues moins néphrotoxiques. Le Chapitre 5 de cette dissertation présente la conception et la synthèse asymétrique de chaînes N1 HABA β substitutées par mono- et bis-fluoration. Des chaînes qui possèdent des γ-N pKa dans l’intervalle entre 10 et 7.5 ont été appliquées sur une neomycine tétra-désoxygénée pour produire des antibiotiques avancés. Malgré la réduction considérable du γ N pKa, le large spectre bactéricide n’a pas été significativement affecté pour les analogues fluorés isosteriques. De plus, des études structure-toxicité évaluées avec une analyse d’apoptose propriétaire d’Achaogen ont démontré que la nouvelle chaîne β,β difluoro-N1-HABA est moins nocive sur un modèle de cellules de rein humain HK2 et elle est prometteuse pour le développement d’antibiotiques du type neomycine avec des propriétés thérapeutiques améliorées. Le chapitre final de cette dissertation présente la proposition et validation d’une synthèse biomimétique par assemblage spontané du aminoglycoside 66-40C, un dimère C2 symétrique bis-imine macrocyclique à 16 membres. La structure proposée du macrocycle a été affinée par spectroscopie nucléaire à un système trans,trans-bis-azadiène anti-parallèle. Des calculs indiquent que l’effet anomérique de la liaison α glycosidique entre les anneaux A et B fournit la pré-organisation pour le monomère 6’ aldéhydo sisomicine et favorise le produit macrocyclique observé. L’assemblage spontané dans l’eau a été étudié par la dimérisation de trois divers analogues et par des expériences d’entre croisement qui ont démontré la généralité et la stabilité du motif macrocyclique de l'aminoglycoside 66-40C.

Essential role of GATA5 in the mammalian heart

réalisé en cotutelle avec le Dr. Marie Kmita et Dr. Marco Horb

Complexes pinceurs de type POCOP de Nickel (II) : synthèse, caractérisation, réactivité et applications catalytiques

Ce mémoire décrit la synthèse, la caractérisation spectroscopique et l’étude de la réactivité catalytique d’une nouvelle série de complexes pinceurs de Ni(II) formés à partir du ligand POCOPPh (P,C,P-2,6-{Ph2PO}2C6H4), très peu étudié dans le cas du nickel. Les études décrites dans ce mémoire examinent l’effet des substituants des phosphines sur les propriétés spectroscopiques et électrochimiques ainsi que les activités catalytiques. La synthèse du ligand a été améliorée par rapport à la procédure connue dans la littérature en diminuant le temps de réaction à 30 min et la température jusqu'à température ambiante. Les composés pinceur (P,C,P-2,6-{Ph2PO}2C6H3)NiX ont été obtenus avec des rendements variant entre 60% et 88%. Le premier complexe a été synthétisé en faisant réagir le précurseur NiBr2(NCCH3)x avec le ligand POCOPPh pour donner (POCOPPh)NiBr. Ce dernier réagit par la suite avec les sels d’argent et de potassium pour donner 4 nouveaux complexes soient : (POCOPPh)NiCN, (POCOPPh)NiOTf, (POCOPPh)NiOAc et (POCOPPh)NiONO2 (OTf = triflate et OAc = acetate). Vu la réactivité limitée du dérivé bromure, le dérivé (POCOPPh)NiOTf a été utilisé pour la préparation du composé (POCOPPh)NiCCPh. Le dérivé Ni-OTf a été utilisé également pour la synthèse des complexes (POCOPPh)NiR qui ont été détectés par RMN. Ces complexes (POCOPPh)NiR ont montré une stabilité trop faible et donnent des nouveaux complexes de type (POCOPPh)NiX en échangeant l’halogène avec le Mg ou de type (POCOPPh)NiOH en s’hydrolysant. Les espèces cationiques [(POCOPPh)NiNCR][OTf] (R= Me, CHCH2, CHCHMe, C(Me)CH2, NCCH2CH2N(Ph)H) ont été obtenues facilement et avec des bon rendements à partir du (POCOPPh)NiOTf. Tous les composés obtenus ont été caractérisés par la spectroscopie RMN (1H, 13C{1H}, 31P{1H}, 19F{1H}), la spectroscopie IR et la spectroscopie UV-vis. L’analyse élémentaire et l’analyse par la diffraction des rayons X, dont le but est de résoudre la structure à l’état solide, ont été utilisées pour la plupart des complexes. Des études de voltampérométrie cyclique ont été menées pour déterminer la densité électronique des centres métalliques et l’effet des phosphines sur cette propriété électrochimique. Dans le but de déterminer l’effet des substituants des phosphines sur l’activité catalytique des complexes, nous avons évalué les réactivités catalytiques des deux complexes (POCOPPh)NiOTf et (POCOPi-Pr)NiOTf dans la réaction d’hydroamination des oléfines activés et plus spécifiquement l’acrylonitrile. Après optimisation des conditions expérimentales, on a constaté que la réactivité des deux composés sont similaires mais une grande différence apparaît après l’ajout des additifs. En effet, le complexe (POCOPi-Pr)NiOTf donne une bonne activité catalytique en présence de la triéthylamine, tandis que cette activité diminue considérablement en présence d’eau, contrairement au complexe (POCOPPh)NiOTf qui est plus actif en présence d’eau. Dans le cas du complexe (POCOPPh)NiOTf, on a pu montrer que la base se coordonne au nickel dans le produit formé après la réaction d’hydroamination, ce qui diminue l’activité de ce complexe dans certains cas. Également on a exploré la réaction de l’addition du lien O-H sur l’acrylonitrile, et étonnamment le complexe (POCOPPh)NiOTf est beaucoup plus actif que son homologue (POCOPi-Pr)NiOTf dans le cas des alcools aromatiques. Par contre, les alcools aliphatiques restent un défi majeur pour ce genre de complexe. Le mécanisme de cette réaction qui a été proposé montre que l’alcoolyse passe par les deux intermédiaires (POCOPPh)NiOAr et [(POCOPPh)NiOAr][HOAr] mais l’isolation de ces intermédiaires observés par RMN semble être difficile.

Relevé et analyse spectroscopiques d'étoiles naines blanches brillantes et riches en hydrogène

Nous présentons un relevé et une analyse spectroscopiques de plus de 1300 naines blanches brillantes (V < 17.5) et riches en hydrogène. Des spectres dans le domaine du visible avec un rapport signal-sur-bruit élevé ont été obtenus et les données ont ensuite été analysées avec notre méthode spectroscopique habituelle qui compare les profils observés des raies de Balmer à des spectres synthétiques calculés à partir de la dernière génération de modèles d’atmosphère. D’abord, nous présentons une analyse détaillée de 29 naines blanches de type DAO utilisant une nouvelle grille de modèles qui inclut du carbone, de l’azote et de l’oxygène aux abondances solaires. Nous démontrons que l’ajout de ces métaux dans les modèles d’atmosphère est essentiel pour surmonter le problème des raies de Balmer qui empêche un ajustement simultané de toutes les raies de Balmer avec des paramètres atmosphériques cohérents. Nous identifions également 18 naines blanches chaudes de type DA qui souffrent aussi du problème des raies de Balmer. Des spectres dans l’ultraviolet lointain obtenus des archives du satellite FUSE sont ensuite examinés pour démontrer qu’il existe une corrélation entre les abondances métalliques élevées et les cas du problème des raies de Balmer. Les conséquences de ces résultats pour toutes les naines blanches chaudes et riches en hydrogène sont discutées. En particulier, le scénario évolutif pour les naines blanches DAO est révisé et nous n’avons plus besoin d’évoquer l’évolution post-EHB pour expliquer la majorité des étoiles DAO. Finalement, nous élaborons un scénario dans lequel les métaux engendrent un faible vent stellaire qui expliquerait la présence d’hélium dans les étoiles DAO. Ensuite, nous présentons les résultats globaux de notre relevé, ce qui inclut une analyse spectroscopique de plus de 1200 naines blanches de type DA. En premier lieu, nous présentons le contenu spectroscopique de notre échantillon qui contient de nombreuses classifications erronées ainsi que plusieurs naines blanches de type DAB, DAZ et magnétiques. Nous discutons ensuite des nouveaux modèles d'atmosphère utilisés dans notre analyse. De plus, nous utilisons des modèles de naines M pour obtenir de meilleures valeurs des paramètres atmosphériques pour les naines blanches qui sont membres de systèmes binaires DA+dM. Certaines naines blanches uniques et quelques systèmes binaires double-dégénérées sont également analysés de manière plus détaillée. Nous examinons ensuite les propriétés globales de notre échantillon incluant la distribution de masse et la distribution de masse en fonction de la température. Nous étudions également la façon dont les nouveaux profils de raies de Balmer affectent la détermination des paramètres atmosphériques. Nous testons la précision et la robustesse de nos méthodes en comparant nos résultats avec ceux du projet SPY, dans le cadre duquel plus de 300 des mêmes naines blanches ont été analysées d'une manière complètement indépendante. Finalement, nous faisons un retour sur la bande d'instabilité des naines blanches pulsantes de type ZZ Ceti pour voir quels effets ont les nouveaux profils de raies sur la détermination de ses frontières empiriques.

Conception et développement d’un environnement d’apprentissage sur les transformations d’énergies et leurs rendements

Le domaine des énergies est au cœur des préoccupations technologiques, politiques et économiques de notre société moderne. Ce domaine nécessite une compréhension minimale du concept scientifique de l’énergie. Elle est selon nous essentielle à toute formation citoyenne. Nous avons dans un premier temps, à partir de considérations théoriques et pratiques, examiné pourquoi ce domaine si important dans notre société technologique est si peu abordé dans le cursus scolaire québécois? Pourquoi se contente-t-on d’un enseignement théorique et discursif de ce concept? Pourquoi, au contraire de tout enseignement scientifique, n’a-t-on pas envisagé de situations d’apprentissages en laboratoire pour l’étude des énergies? Dans un deuxième temps, nous avons proposé une idée de solution concrète et réaliste pour répondre à l’ensemble de ces questions. Une solution qui invite les élèves à s’investir de manière constructive dans des activités de laboratoire afin de s’approprier ces concepts. Pour ce faire, nous avons conçu des variables globales énergies qui ont permis aux élèves de les mesurer et d’expérimenter facilement des transformations énergétiques. Cette recherche de développement technologique en éducation consiste donc à profiter des nouveaux développements technologiques de l’informatique et de la micro-électronique pour concevoir, réaliser et mettre à l’essai un environnement informatisé d’apprentissage en laboratoire pour les sciences et la technologie. Par ce que l’énergie est au confluent de trois domaines, cet environnement a été conçu pour supporter dans une même activité l’apprentissage des mathématiques, des sciences et de la technologie. Cette intégration recommandée par les nouveaux programmes est, selon nous, essentielle à la compréhension des concepts liés à l’énergie et à ses transformations. Par cette activité d’apprentissage multidisciplinaire, nous voulons, via une approche empirique et concrète, aborder ces problèmes de transformations énergétiques afin de donner aux élèves la capacité de perfectionner les prototypes qu’ils construisent en technologie de manière à améliorer leurs performances. Nous avons montré que cette démarche technoscientifique, assimilable à la conception d’un schème expérimental en sciences, favorise la compréhension des concepts liés aux énergies et à leurs transformations. Ce développement, ouvert à l’investigation scientifique, apporte un bénéfice didactique, non seulement, pour des enseignants en exercices et des étudiants-maîtres, mais aussi pour des élèves de 5ème année du niveau secondaire, ce que nous avons démontré dans une mise à l’essai empirique.

Le dépôt électronique au Canada : commentaires sur le Modèle de fournisseur de services de dépôt électronique

"Des spécialistes de la Cour suprême du Canada et de la Cour fédérale du Canada, Bill MURRAY et Gary PINDER, ont entrepris d’explorer les moyens par lesquels ces institutions pourraient prendre le virage vers l’électronique pour leurs échanges et leur gestion de l’information. Deux projets ont initialement été présentés au programme Gouvernement en direct. Ces projets ont progressivement convergés jusqu’au point de n’en former qu’un seul, celui décrit dans le « Document de travail : Modèle de fournisseur de services de dépôt électronique ». Un document, avertissent ses auteurs, qui ne vise pas l’endossement d’un modèle particulier, mais plutôt l’identification des voies par lesquelles un système cohérent de dépôt électronique pourrait être mis en place au Canada. D'emblée, quatre éléments du modèle proposé apparaissent particulièrement remarquables : il offre un cadre d’ensemble plutôt qu’un projet isolé ; il s’appuie sur l’utilisation de normes techniques, « Standard as Key Enabler » écrivent-ils ; il met à profit l’entreprise privée, un partenaire capable de trouver les marchés et de les développer ; il prévoit enfin, et ce n’est pas le moindre de ses mérites, la création d’un environnement compétitif pour le dépôt électronique. Selon nous, la voie qu’ils ont tracée peut être empruntée. Ce n’est pas dire qu’il faille accepter, tels quels, tous les éléments du projet sans examiner d’autres orientations ou poursuivre certaines réflexions. Mais, dans l’ensemble, la direction est juste et nous devrions nous y engager. Nous avons choisi de suggérer des orientations, et elles convergent presque toujours avec celles adoptées par les auteurs du document de travail. Nous ne mentionnons ici que la plus centrale d’entre elles. Le projet de mettre en place un système cohérent de dépôt électronique confirme s’il était nécessaire le besoin maintes fois ressenti d’un conseil canadien de l’information juridique. Un tel conseil pourrait mener des consultations et procéder à l’adoption des normes techniques qui manquent aujourd’hui cruellement au monde juridique canadien. Le présent projet et la réflexion qu’il nous impose nous offrent peut-être l’occasion de nous doter de cet outil qui non seulement pourrait clarifier le cadre du dépôt électronique, mais aussi d’élaborer les autres normes et lignes de conduite nécessaires à notre domaine. Il reste à inviter la magistrature à examiner attentivement le projet avancé par MURRAY et PINDER. Il esquisse une approche audacieuse et nouvelle pour que nos institutions judiciaires évoluent vers une utilisation encore plus efficiente des nouveaux moyens technologiques. L’influence et l’appui éclairé de la magistrature sont essentiels au démarrage d’un tel projet. D’autres aussi auront à examiner les mérites du modèle proposé, notamment les responsables administratifs des grandes institutions judiciaires canadiennes, nous sommes certains qu’ils sauront eux aussi reconnaître les possibilités que recèle ce projet."

Les vicissitudes de la notion de délit de presse en droit algérien : délit de droit commun ou délit spécial ?

"Toute vérité est bonne à dire. Mais dire le droit nécessite sans doute la connaissance par le juge des normes universelles envisagées sous l'angle constitutionnel des droits fondamentaux de l'homme et de la société. Le fondement d'un tel principe trouve sa consécration dans le droit à l'information et à la protection juridique du devoir d'informer par les journalistes. Aujourd'hui, dans tout État de droit moderne et démocratique, la question se trouve nettement posée : comment adapter la fonction de poursuite et du jugement en matière de presse avec les garanties du droit à la liberté d'expression et au droit d'accès aux sources de l'information et par conséquent faciliter l'exercice de la mission du journaliste ? Aussi, comment organiser les relations professionnelles entre le pouvoir judiciaire, protecteur de l'ordre public et le pouvoir de la presse pourvoyeur et source de l'information ? Autant de questions qui se posent en droit algérien et au problème des limites de forme et de fond de ce droit et plus particulièrement en matière des délits de presse. Ainsi, ces aspects ont été mis en évidence dans différents systèmes juridiques, dans plusieurs pays du monde, notamment en droit pénal de la presse français. Cela implique l'intervention de l'État et des autorités publiques pour assurer et protéger le droit à l'information des citoyens qui constitue d'ailleurs le second aspect de la liberté d'information afin d'en assurer l'exercice effectif. Le problème est crucial en droit positif algérien ; il évolue souvent dans un climat de conflit et de tension entre le pouvoir et la presse de telle sorte que l'injure et la diffamation publique se définissent comme des délits de presse aux sanctions assez lourdes. Ces délits relèvent d'un régime pénal particulier dans la mesure où le législateur ne fait aucune distinction entre un article de presse considéré comme diffamatoire ou injurieux et une simple insulte proférée par un individu à l'encontre d'autres personnes. La spécificité de la profession journalistique n'est guère prise en compte. La notion d'exception de vérité fait défaut dans les dispositions ajoutées par le législateur en 2001 et modifiant le Code pénal algérien. De plus, la loi permet aux pouvoirs publics de s'autosaisir et d'engager automatiquement la procédure de poursuite judiciaire tant que le délit n'est pas prescrit. Cela nous interpelle sur le caractère spécial et exceptionnel de la notion de délit de presse et nous oblige à nous interroger sur leurs caractères d'identification en cas de déclenchement de l'action publique contre le journaliste ; et sur l'absence quasi-systématique du droit de réponse, au-delà des sanctions que le juge pourrait être amené à prononcer contre un organe de presse ou un journaliste. Certes, la dépénalisation des délits de presse n'est pas pour demain ; et le chemin est laborieux pour la corporation des journalistes mais personne ne peut nier leurs souhaits d'abolir les sanctions infligées à leur encontre par la proposition d'une application plus douce de la loi pénale aussi bien sur le plan de la procédure que sur le fond. Cela doit s'inscrire dans des nouvelles dispositions pour lesquelles le droit algérien de l'information ne peut pas être évidemment en marge, dans le cadre de la mondialisation de la presse, de l'émergence de la société de l'information et des nouveaux supports  de communication."

Publicité sur Internet et Protection du consommateur

La cyberpublicité abonde sur Internet. Bandeaux publicitaires, fenêtres pop-up et « pourriels » font partie du quotidien des internautes. Pourtant, bien qu’il puisse sembler que l’anarchie y soit la règle, la publicité sur le web est encadrée, comme elle l’est d’ailleurs dans les médias traditionnels. Nous analyserons la législation qui s’applique au Québec à la publicité sur Internet : il s’agit de la Loi sur la concurrence, adoptée par le légistaleur canadien, et de la Loi sur la protection du consommateur que l’on doit au législateur québécois. Ces deux lois laissent cependant quelque chose à désirer puisqu’elles ne régissent que le contenu du message et non les formes qu’il prend sur Internet, et qu’elles ne tiennent pas compte non plus de la situation créée par la nature particulière de ce média. Pour garantir aux cyberconsommateurs une protection similaire à celle dont ils bénéficient à l’égard des autres médias, il faudra créer de nouvelles sources normatives. L’adéquation des normes avec la réalité reste toujours l’idéal à atteindre.

Le design expérientiel dans l'espace marchand

Issu de la rencontre entre les disciplines de l’architecture intérieure et de la stratégie de marque et développé en réponse au raffinement de l’offre et des nouveaux modes de consommation, le design expérientiel présente un champ de pratique émergent qui tend vers la communication d’une expérience client marquante et immersive à travers l’environnement commercial. Bien que le sujet soit richement documenté par le domaine du marketing, il est apparu qu’il l’est moins par celui de l’aménagement. En effet, peu d’études démontrent concrètement la façon d’aménager l’espace marchand dans le contexte de la pratique du design expérientiel ou cherchent à mettre en lumière son empreinte physique sur l’environnement commercial. Cette recherche vise simultanément l’amélioration de la compréhension de la pratique émergente qu’est le design expérientiel ainsi que l’identification des caractéristiques environnementales propres aux espaces marchands qui en découlent. Dans la volonté de sonder le phénomène du design expérientiel tant dans la dimension conceptuelle de sa pratique que dans celle de son résultat bâti, la stratégie méthodologique de cette recherche repose sur la tenue d’entretiens semi-dirigés avec des professionnels basant leur pratique sur le design expérientiel et l’observation directe de trois projets commerciaux expérientiels reconnus. L’issue de cette recherche et les résultats extraits du terrain mèneront plutôt à relever l’existence d’un processus de conception caractéristique à la pratique ainsi que celle de concepts fondateurs qu’à identifier des éléments de l’aménagement intérieur propres aux environnements commerciaux en découlant. Nettement apparus au cours de l’étude, ce processus et la volonté de mettre sur pied une stratégie de communication solide semblent occuper une place plus importante dans la définition et la compréhension de la pratique du design expérientiel que les attributs de l’espace marchand comme tel.

L’anthropologie théologique évangélique à la rencontre de la rationalité technoscientifique

Cette thèse analyse les incidences des avancées d’une rationalité technoscientifique sur les définitions classiques de l’humain. Elle discerne, dans sa présentation de ce phénomène, le lien entre la technoscience, la cybernétique et le posthumanisme qui en découle. Elle souligne les mutations et projets de remodèlement de l’humain qui traversent cette rationalité technoscientifique et son paradigme informationnel cybernéticien. Cette rationalité technoscientifique, polémique aux ontologies dites conservatrices, soutenant une vision amorale de la RDTS (Recherche & Développement technoscientifique), accouche d’un posthumanisme – en rapport difficile avec le corps – qui bouscule les définitions classiques de l’humain judéo-chrétien, dont l’anthropologie théologique évangélique. Traitant, dans une première grande section de trois chapitres, de la rationalité technoscientifique et de ses visions de l’humain, la thèse permet la mise en exergue des enjeux principaux se dégageant des nouveaux questionnements des anthropologies classiques soumises aux pressions de la RDTS. Dans la deuxième partie, encore de trois chapitres, qui porte sur l’anthropologie évangélique, la thèse situe les Évangéliques historiquement et doctrinalement, pour mieux relever les éléments identitaires du mouvement et les grandes déterminations théologiques à l’intérieur desquels se déploie cette anthropologie. La présentation de cette dernière se décline à partir des différentes compréhensions du motif anthropologique évangélique par excellence, l’imago Dei et le concept de l’unicité de l’humain dont les fondements semblent de plus en plus fragiles à la lumière des conclusions des recherches en paléontologie et en cognition animale. Si plusieurs défis importants sont posés à l’anthropologie évangélique, la thèse, se limitant à une critique évangélique de la rationalité technoscientifique et des réponses évangéliques à cette dernière, analyse une question essentielle pour la pensée évangélique, celle de l’humain homo ii faber et l’anthropotechnie, versus le remodèlement de l’humain autour des interrogations posthumanistes sur le corps et la question du salut. Cette thèse apporte une contribution 1) sur le plan de la synthèse qu’elle présente de l’anthropologie évangélique, 2) de la compréhension de l’identité évangélique, sa singularité et sa diversité, et 3) des manières dont une théologie évangélique peut entrer en dialogue avec la raison technoscientifique. Elle lève le voile sur l’utilisation tous azimuts du concept de l’imago Dei et de son insuffisance, à lui seul, pour apprécier les véritables enjeux du débat avec la rationalité technoscientique. Elle insinue que ce motif doit être analysé en conjonction avec la christologie dans l’approfondissement du Logos incarné, pour en mieux apprécier l'étendue. Ce n'est que dans ce lien qu’ont pu être trouvés des éléments capables d'articuler ce qui est en germe dans l'imago Dei et suggérer une définition de l’humain capable de prendre en considération les défis d’une rationalité technoscientifique et de son posthumanisme.

L’expérience socioscolaire d’élèves montréalais originaires de l’Asie du Sud : dynamiques familiales, communautaires et systémiques

La recherche explore les dynamiques influençant la réussite scolaire des élèves montréalais originaires de l’Asie du Sud (Inde, Pakistan, Sri Lanka et Bangladesh) à l’école secondaire publique de langue française. En effet, au Québec, à cet ordre d’enseignement, parmi tous les élèves immigrants de différentes origines ethniques, ces élèves présentent le plus fort taux de décrochage et ce, même si l’on tient compte de leur départ élevé de la province avant l’âge de 15 ans et de leur fréquentation importante du secteur de l’éducation des adultes. Cette recherche vise, d’une part, à fournir une meilleure connaissance des dynamiques familiales, communautaires et scolaires qui influencent l’expérience socioscolaire et plus particulièrement, la réussite scolaire de ces élèves et, d’autre part, à identifier les moyens les plus appropriés et les plus efficaces pour amoindrir leurs difficultés. Les données ont été recueillies par le biais d’une méthode mixte, consistant en des entretiens approfondis auprès d’élèves d’origine sud-asiatique et de différents acteurs du paradigme éducatif (les parents, les intervenants scolaires et communautaires), et en un questionnaire anonyme adressé exclusivement aux parents sud-asiatiques. Les données ont été analysées selon un cadre où l’élève d’origine immigrée réussit plus ou moins à l’école sous l’influence de cinq types de facteurs : socioéconomiques, linguistiques, culturels, sociostructurels et systémiques. Les résultats de la recherche soulignent le rôle de l’élève comme acteur de sa réussite, tout en insistant sur l’impact des différents milieux qu’il fréquente. La famille est particulièrement interpellée quant à son projet migratoire, ses valeurs et ses pratiques, ainsi que ses ressources linguistiques, socioéconomiques et relationnelles. La communauté ethnique est aussi interpellée quant à son niveau de complétude institutionnelle. La recherche souligne également l’influence du système scolaire quant à ses politiques, programmes et encadrements éducatifs, mais aussi quant aux pratiques et dynamiques au sein de l’école. L’impact du contexte d’accueil et d’intégration des nouveaux arrivants et du climat des relations interethniques au sein de la société d’accueil sont également mis en relief. « Ça prend tout un village pour éduquer un enfant »! Plus précisément, selon les résultats de notre recherche, les défis des parents sud-asiatiques face à l’insertion au marché de l’emploi, leur méconnaissance du français et le fait que certaines valeurs sud-asiatiques soient parfois en contradiction avec les valeurs québécoises sont les principales dynamiques familiales qui nuisent à la réussite scolaire des élèves d’origine sud-asiatique à l’école québécoise de langue française. En ce qui concerne les dynamiques communautaires, la faiblesse institutionnelle de la communauté sud-asiatique et le petit nombre d’organismes à vocation scolaire ont également un impact important à cet égard. De plus, le classement problématique des élèves à leur arrivée dans le système scolaire québécois, les relations presque inexistantes entre l’école et les parents ainsi que certaines pratiques inadaptées à la réalité des élèves (liées aux services d’accueil et d’orientation) sont les principales dynamiques systémiques qui défavorisent l’intégration socioscolaire des élèves d’origine sud-asiatique, mais aussi celle de l’ensemble des élèves issus de l’immigration.

An approach to compatible new buildings in historic urban environments : case study in the Arabian Gulf region

Cette thèse contribue à l'état actuel des connaissances sur la compatibilité des nouveaux bâtiments avec les environnements urbains historiques. Elle suit un mode de présentation classique: Introduction, Revue de Littérature, Méthodologie, Résultats, Discussion et Conclusion. Le problème étudié est le manque d'orientation pour intégrer les processus de développement et de sauvegarde dans les contextes établis. La littérature récente révèle que les règles de préservation, aussi appelées normes et lignes directrices, ne peuvent pas garantir une relation compatible entre une intervention et son milieu. La pensée contemporaine dans le domaine de la conservation et de la gestion du patrimoine invite donc l’exploration d'autres moyens pour lier la nouvelle architecture à l'ancienne. Ainsi, le présent projet de recherche explore une approche alternative aux règles de préservation en vue d’atteindre le but de nouveaux bâtiments compatibles et d’améliorer la prise de décision fondée sur les valeurs. Pour produire des résultats spécifiques et convaincants, un cas a été sélectionné. Celui-ci est une ville dans la région du Golfe Arabe : la Ville de Koweït. Le résultat principal est le développement d’une approche, mise en œuvre en posant des questions approfondies sur le lieu, la conception et la construction des nouveaux bâtiments. Les questions suggérées dans la thèse mettent l’accent sur les valeurs patrimoniales et les choix de conception afin de permettre un changement réfléchi au sein des environnements urbains historiques. Elles aident aussi à évaluer les nouvelles propositions de projets au cas par cas. Pour démontrer comment cette approche pourrait être présentée et utilisée par les requérants et les évaluateurs, un modèle théorique est proposé. Ce modèle a ensuite été discuté avec des professionnels locaux et internationaux qui ont identifié ses forces et ses limites. En conclusion, l’ensemble des résultats montre que la mise à disposition de règles et / ou de questions approfondies n’est pas une solution satisfaisante puisqu’il y a d'autres enjeux importants qui devraient être abordés: comment appliquer l'orientation efficacement une fois qu’elle a été créée, comment développer la compétence liée à la prise de décision fondée sur les valeurs et comment insérer la conservation du patrimoine dans la mentalité du gouvernement local et des communautés. Lorsque ces enjeux seront traités, le patrimoine pourra devenir partie intégrante du processus de planification, ce qui est le but ultime. Enfin, cinq axes de recherche sont recommandés pour poursuivre l’exploration des idées introduites dans cette étude.

Systems biology of the human MHC class I immunopeptidome

Le système de différenciation entre le « soi » et le « non-soi » des vertébrés permet la détection et le rejet de pathogènes et de cellules allogéniques. Il requiert la surveillance de petits peptides présentés à la surface cellulaire par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH I). Les molécules du CMH I sont des hétérodimères composés par une chaîne lourde encodée par des gènes du CMH et une chaîne légère encodée par le gène β2-microglobuline. L’ensemble des peptides est appelé l’immunopeptidome du CMH I. Nous avons utilisé des approches en biologie de systèmes pour définir la composition et l’origine cellulaire de l’immunopeptidome du CMH I présenté par des cellules B lymphoblastoïdes dérivés de deux pairs de fratries avec un CMH I identique. Nous avons découvert que l’immunopeptidome du CMH I est spécifique à l’individu et au type cellulaire, qu’il dérive préférentiellement de transcrits abondants, est enrichi en transcrits possédant d’éléments de reconnaissance par les petits ARNs, mais qu’il ne montre aucun biais ni vers les régions génétiques invariables ni vers les régions polymorphiques. Nous avons également développé une nouvelle méthode qui combine la spectrométrie de masse, le séquençage de nouvelle génération et la bioinformatique pour l’identification à grand échelle de peptides du CMH I, dont ceux résultants de polymorphismes nucléotidiques simples non-synonymes (PNS-ns), appelés antigènes mineurs d’histocompatibilité (AMHs), qui sont les cibles de réponses allo-immunitaires. La comparaison de l’origine génomique de l’immunopeptidome de soeurs avec un CMH I identique a révélé que 0,5% des PNS-ns étaient représentés dans l’immunopeptidome et que 0,3% des peptides du CMH I seraient immunogéniques envers une des deux soeurs. En résumé, nous avons découvert des nouveaux facteurs qui modèlent l’immunopeptidome du CMH I et nous présentons une nouvelle stratégie pour l’indentification de ces peptides, laquelle pourrait accélérer énormément le développement d’immunothérapies ciblant les AMHs.

Compositeurs français à l'heure allemande (1940-1944) : le cas de Marcel Delannoy

Thèse réalisée en cotutelle avec l'Université Paris-Sorbonne. La version intégrale de cette thèse est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l’Université de Montréal (www.bib.umontreal.ca/MU).

Essays in political economy

Cette thése relie trois articles sur l'économie politique. Ces articles analysent à la fois théoriquement et empiriquement si, et dans quelle mesure, trois phénomènes politiques différents (les partis politiques, les guerres civiles et les menaces externes), et leur interaction, influent sur les résultats économiques. Le premier chapitre étudie l'impact de la présence au pouvoir des politiciens de nouveaux partis politiques sur la taille du gouvernement. Le chapitre se concentre sur les municipalités colombiennes, où les nouveaux partis politiques ont été nombreux et fructueux au cours des dernières années. Les estimations par régressions sur discontinuité montrent que les dépenses publiques et les recettes fiscales sont significativement plus élevées dans les municipalités gouvernées par un maire d'un nouveau parti politique. En utilisant des informations sur la politique locale et des caractéristiques des nouveaux partis, je soutiens que ce résultat peut être expliqué par le fait qu'il y a moins d'information sur les politiciens de nouveaux partis que les politiciens des partis traditionnels. Le deuxième chapitre développe une nouvelle explication de l'impact des guerres civiles et des conflits interétatiques sur le state-building qui repose sur l'idée que les protagonistes de ces deux types de conflits peuvent avoir un lien (ethnique ou idéologique). Un premier résultat montre que la force de ce lien détermine si les conflits contre des adversaires internes (i.e. guerres civiles) ou des ennemis externes (i.e. conflits interétatiques) sont complémentaires ou se substituent, conduisant à plus ou moins d'investissement en capacité fiscale. La théorie prédit également un rôle non trivial de la stabilité politique dans la relation entre les deux types de conflits et la capacité fiscale: un deuxième résultat montre que, bien que la stabilité politique se traduit par moins de capacité fiscale, plus de stabilité n'implique pas plus de state-building. Leur équivalence dépend du niveau de cohésion des institutions. Un nouveau mécanisme par lequel plus de stabilité politique peut impliquer moins de state-building est proposé. En outre, il est démontré que des corrélations dans les données cross-country sont compatibles avec la théorie. Le troisième chapitre examine la relation entre la probabilité d'occurrence d'un conflit intérieur violent et le risque qu'un tel conflit "s'externalise" (c'est à dire se propage dans un autre pays en devenant un conflit interétatique). Je considère une situation dans laquelle un conflit interne entre un gouvernement et un groupe rebelle peut s'externaliser. Je montre que le risque d'externalisation augmente la probabilité d'un accord de paix, mais seulement si le gouvernement est suffisamment puissant par rapport aux rebelles, et si le risque d'externalisation est suffisamment élevé. Je montre comment ce modèle aide à comprendre les récents pourparlers de paix entre le gouvernement colombien et le groupe le plus puissant des rebelles dans le pays, les FARC.