Exposição profissional a chumbo : utilização da protoporfirina-zinco (PPZ) na vigilância de saúde de trabalhadores ex

Resumo Uma estratégia de avaliação e prevenção de riscos na exposição a agentes químicos deve ter sempre em conta que a vigilância do ambiente de trabalho e a da saúde dos trabalhadores são aspectos complementares de uma mesma realidade – os riscos resultantes da interacção entre um agente químico e os trabalhadores a ele expostos. Se à Vigilância Ambiental compete apreciar o risco, pela caracterização do agente no ambiente de trabalho, a Vigilância Biológica pronuncia-se sobre a interacção entre o tóxico e o organismo, avaliando a resposta à agressão química e a evolução das reacções de adaptação ou de desajuste face à absorção do tóxico. Os Indicadores Biológicos, deste modo, assumem um estatuto de instrumento privilegiado na vigilância da saúde dos trabalhadores expostos, na medida em que medem a quantidade de tóxico que efectivamente penetrou e foi absorvido, ou o resultado (efeito) determinado por essa mesma dose. O presente estudo procura contribuir para a definição de um quadro metodológico de utilização dos Indicadores Biológicos na avaliação/gestão da exposição profissional ao chumbo, designadamente apreciando a variação da protoporfirina-zinco (PPZ), indicador até ao presente ainda não utilizado em Portugal. O chumbo é um metal de ocorrência natural, cujos níveis nos diversos ecossistemas resultam, principalmente, das actividades antropogénicas de natureza doméstica e industrial. A sua capacidade poluente é assinalável, representando uma fonte de exposição permanente para o homem, demonstrável pela sua constante presença no organismo apesar de não desempenhar qualquer tipo de função fisiológica. São actualmente inúmeras as suas aplicações, tornando a exposição profissional ao chumbo uma realidade vasta: indústrias de acumuladores eléctricos, de vidros, de plásticos e de munições, construção civil, manutenção e reparação automóvel e de navios, fabrico de tintas, indústrias electrónicas, fundições e actividades de soldadura são, entre outras, situações onde é uma realidade a ter em conta. A penetração dos compostos inorgânicos de chumbo no organismo efectua-se principalmente por via respiratória, não sendo, no entanto, desprezável, a sua penetração por via digestiva. As partículas absorvidas são transportadas pelo sangue principalmente ligadas aos eritrocitos (95%), distribuem-se pelos tecidos moles e depositam-se essencialmente no tecido ósseo, onde representam mais de 90% da carga corporal do total absorvido e tendo aí um elevado tempo de semi-vida (mais de 20 anos). Não é metabolizado no organismo e a sua eliminação efectua-se essencialmente por via renal,sendo igualmente excretado, em menor escala, através das fezes, do suor, da saliva, das faneras e do leite materno. O conhecimento científico evidencia que concentrações sanguíneas de chumbo entre 20 e 50 mg/dL são susceptíveis de determinar efeitos adversos no homem, podendo ser afectados o sistema hematopoiético, o sistema nervoso, o sistema cardiovascular, o sistema reprodutor e o sistema imunitário. Contudo, ainda muito há a clarificar no âmbito da toxicidade do chumbo. Os níveis de exposição a que correspondem as alterações nos diversos órgãos e sistemas continuam a ser motivo de alguma controvérsia. As características carcinogénicas e mutagénicas do chumbo são, ainda, um campo de vasta exigência de investigação. A intoxicação por chumbo e seus sais (Saturnismo) de origem ocupacional é reconhecida em Portugal como doença profissional (grupo 1 - Doenças Provocadas por Agentes Químicos, da Lista das Doenças Profissionais). É uma intoxicação do tipo crónico, fruto da absorção contínua de doses relativamente pequenas durante longo período, evidenciando-se no seu início por sinais e sintomas vagos e difusos de grande inespecificidade, que podem incluir, nomeadamente, perda de apetite, sabor metálico na boca, palidez, mal-estar e fadiga, cefaleias, mialgias e artralgias, irritabilidade, tremores finos, obstipação, cólicas abdominais, insónias, déficit da memória de curto prazo e da capacidade de concentração. Um importante conjunto de indicadores biológicos pode ser utilizado na vigilância periódica da saúde de trabalhadores nestas condições de exposição. Tais indicadores (de dose ou de efeito), encerram diferentes significados e comportam distintas exigências, competindo ao Médico do Trabalho, no âmbito dos programas de prevenção dos efeitos adversos relacionados com a exposição profissional a chumbo, seleccionar a sua utilização e interpretar a sua informação, de modo a avaliar a interacção do tóxico com o organismo numa fase de reversibilidade. O presente estudo envolveu 180 trabalhadores dos quais 110 apresentavam plumbémias (Pb-S) iguais ou superiores a 40 mg/dL. Além da Pb-S, a todos foi doseada a protoporfirina-zinco (PPZ) e efectuado o Hemograma e a cerca de 25% foi determinada a concentração do ácido d-aminolevulínico urinário (ALA-U). Os doseamentos da PPZ efectuados em amostra de sangue capilar através de um hematofluorímetro portátil revelaram-se de total fiabilidade, dando significado a uma técnica de fácil execução e baixo custo. A avaliação do tipo de colheita urinária para doseamento do ALA-U concluiu pela necessidade de recurso a urinas de 24 horas.Os resultados do estudo evidenciaram uma elevada associação entre a PPZ e a Pb-S, com uma maior magnitude e de início mais precoce do que o que registado na associação da Pb-S com o ALA-U. Revelaram, ainda, fracos níveis de associação da hemoglobina (e outros parâmetros hematológicos) com a Pb-S. E demonstraram para um cut-off de 100 mg/ dL de PPZ, taxa de falsos negativos e falsos positivos, para plumbémias a partir de 70 mg/dL, inferiores a 20%. Assim, concluiu-se que, nos protocolos de vigilância de saúde de trabalhadores expostos a chumbo, o doseamento da PPZ por hematofluorímetro, em sangue de colheita capilar, é adequado, fiável e de realização preferencial em relação ao do ALA-U. Concluiu-se, também, que a realização do hemograma apenas se justifica em situações individuais que clinicamente o tornem aconselhável. E que estes protocolos devem incluir a realização da Pb-S e da PPZ, podendo, em situações de controlo rigoroso (ambiental, biológico e clínico), basear-se apenas na determinação da PPZ reservando os outros indicadores para aprofundar a investigação médica nos casos de taxas elevadas desta ou de situações limitantes. ■ Résumée Une stratégie d’évaluation et de prévention des risques d’exposition aux agents chimiques doit toujours tenir en considération que la vigilance du lieu de travail et de la santé des travailleurs sont des aspects complémentaires d’une même réalité – les risques résultant d’une interaction entre l’agent chimique et les travailleurs exposés. Si c’est à la Vigilance Ambiantale de juger le risque, par la caractérisation de l’agent dans le lieu de travail, la Vigilance Biologique, elle, se prononce sur l’interaction entre le toxique et l’organisme, évaluant la réponse à l’agression chimique et l’évolution des réactions d’adaptation ou de rupture face à l’absorption du toxique. Les Indicateurs Biologiques assument ainsi un statut d’instrument privilégié de vigilance de la santé des travailleurs exposés, dans la mesure où ils déterminent la quantité de toxique qui a effectivement été pénétré et absorbé, ou le résultat (effet) déterminé par cette dose. Cette étude-ci cherche à contribuer à la définition d’un cadre méthodologique d’utilisation des Indicateurs Biologiques dans l’évaluation/ gestion de l’exposition professionnelle au plomb inorganique, évaluant spécialement le comportement de la protoporphirine-zinc (PPZ), indicateur pas encore utilisé au Portugal.Le plomb est un métal d’occurrence naturelle dont les niveaux dans les différents écosystèmes en résultent, principalement, des activités anthropogéniques de nature domestique et industrielle. Sa capacité polluante peut être signalée, représentant une source d’exposition permanente pour l’homme, celle-ci démontrable par sa présence continue dans l’organisme, même si elle n’y accomplit aucune fonction physiologique. Actuellement ses applications sont innombrables, faisant de l’exposition professionnelle au plomb une réalité de grande ampleur : industries d’accumulateurs électriques, de verre, de plastique et de munitions, bâtiments, manutention et réparation automobile et navale, fabrication d’encres, industries électroniques, fontes et activités de soudure sont, entre autres, des situations réelles a en tenir compte. La pénétration du plomb inorganique dans l’organisme se fait principalement par voie respiratoire, pouvant se faire également par voie digestive. Les particules absorbées sont transportées par le sang, surtout liées aux érythrocytes (95%), se repartent à travers les tissus mous et se déposent essentiellement dans le tissu osseux, où elles représentent plus de 90% de la charge corporelle de ce qui a été absorbé et ont un temps de demi-vie élevé (plus de 20 ans). Le plomb n’est pas métabolisé dans l’organisme et son élimination se fait essentiellement par voie rénale, pouvant tout de même, à une moindre échelle, être excrété dans les fèces, de la sueur, de la salive, des ongles, des cheveux et du lait maternel. La connaissance scientifique met en évidence que des concentrations sanguines de plomb entre 20 et 50 mg/dL sont susceptibles de déterminer des effets adverses dans l’homme, pouvant les systèmes hématopoïétique, nerveux, cardiovasculaire, reproducteur et immunitaire en être affectés. Cependant, il en reste beaucoup à éclaircir dans le domaine de la toxicité du plomb. Les niveaux d’exposition auxquels correspondent les modifications des divers organes et systèmes, demeurent toujours sujet de quelque controverse. Les caractéristiques carcinogèniques et mutagèniques du plomb restent toujours un champ d’investigation d’une grande exigence. L’intoxication par le plomb et ses sels (Saturnisme) d’origine occupationnelle est reconnue, au Portugal, comme une maladie professionnelle (groupe 1- Maladies Provoquées par des Agents Chimiques, de la Liste des Maladies Professionnelles). C’est une intoxication du tipe chronique, due à l’absorption continue de doses relativement petites pendant une longue période, mise en évidence à travers des signes et des symptômes vagues et diffus sans grande spécificité, lesquels peuvent inclure, particulièrement, le manque d’appétit, goût métallique dans la bouche, pâleur, malaise et fatigue, céphalées, myalgies et arthralgies, irritabilité, tremblements fins, constipation, coliques abdominales, insomnies, déficit de la mémoire à court terme et de la capacité de concentration.Un ensemble important d’indicateurs biologiques peut être employé dans la vigilance périodique de la santé des travailleurs dans ces conditions d’exposition. Ces indicateurs (de dose ou d’effet) renferment différentes significations et comportent diverses exigences, devant le Médecin de Travail, dans le domaine des programmes de prévention des effets adverses qui sont en relation avec l’exposition professionnelle au plomb, sélectionner son utilisation et interpréter son information de façon à évaluer l’interaction de l’élément toxique avec l’organisme à un stade de réversibilité. L’étude ci-présent engloba 180 travailleurs desquels 110 présentaient des plombémies (Pb-S) égales ou supérieures à 40 mg/dL. À part la Pb-S, la protoporphyrine-zinc (PPZ) leur a été prise en dosage et un Hémogramme fut effectué et fut déterminé l’acide d- aminolévulinique urinaire (ALA-U) sur environ 25% des travailleurs. Le dosage de la PPZ efectué en échantillon de sang capillaire par un fluorimètre portable, s’est accomplit d’une fiabilité total, donnant du sgnificat à une téchnique de facile execution et bas prix. L’évaluation de la prise urinaire par dosage du ALA-U conclut au besoin d’un recours aux urines de 24 heures Les résultats de l’étude ont mis en évidence une association élevée entre la PPZ et la Pb- S, avec une intensité majeure et de début plus précoce par rapport à celui qui fut registré lors de l’association de la Pb-S avec la ALA-U. Ces résultats ont également montré de faibles niveaux d’association entre l’hémoglobine (et autres paramètres hématologiques) et la Pb-S. Ils ont démontré aussi, une valeur de cut-off de 100 mg/dL de PPZ, des taux de faux négatifs et faux positifs, pour des plombémies de 70 mg/dL, inférieurs à 20%. On peut donc conclure que dans les protocoles de vigilance de la santé des travailleurs exposés au plomb, le dosage de la PPZ par fluorimetrie dans le sang capillaire est adéquat, fiable et de réalisation préférentielle par rapport à celui du ALA-U. On peut également conclure que la réalisation de l’hémogramme ne se justifie que dans les cas individuels où, cliniquement, celui-ci est conseillé. De plus, ces protocoles doivent inclure la réalisation de la Pb-S et de la PPZ, pouvant, en cas de contrôle rigoureux (ambiantal, biologique et clinique), s’appuyer que dans la détermination de la PPZ réservant les autres indicateurs pour approfondir l’investigation médicale dans les cas où les taux de celle-ci sont élevés ou dans les cas de situations limitantes. ■ Summary Any strategy to evaluate and prevent the risks of chemical agents exposure must always regard the work environment and workers health as complementary aspects of one reality - the resulting risks from the interaction between the chemical agent and the exposed workers. It is the responsibility of Environmental Monitoring to evaluate the risks of exposure by the characterization of the chemical agent in the work environment. Biological Monitoring, on the other hand, pronounces itself over the toxin and body interaction, evaluating human response to the chemical aggression and the body adaptations to the toxic absorption. Biological Exposure Indices (BEI) assume, therefore, a privileged status among exposed workers' health monitoring instruments, as they measure the actual penetrated and absorbed toxic quantity and the effect it produces. This research study aims to contribute to the definition of a methodological strategy on the utilization of BEI’s in evaluating inorganic lead's occupational exposure, more specifically appreciating the zinc protoporphyrin (ZPP) variation, an index that has never been taken under consideration in Portugal until now. Lead is a natural metal whose ecosystem’s levels are mainly due to domestic and industrial anthropogenic activities. Its pollutant capacity is notable, representing a permanent exposure risk shown by its constant presence in the human body, although it has no physiologic function. Nowadays, lead's applications are countless, turning its professional exposure a huge reality: storage batteries industries, glass industries, plasterers and munitions industries, building construction, ships and motor car maintenance and repairing, ink manufacture, electronics industries, foundries and other soldering activities are, among so many other, realities to attend to. Respiration is the main cause of human body's inorganic lead absorption, although digestive pathway must not to be ignored. The absorbed particles are transported by blood, essentially bounded to erythrocytes (95%). It is distributed by soft tissues and settled mainly on bone tissues, where it represents approximately 90% of the total body charge and has a high half-life time (more than 20 years). It is not metabolized by the organism, its elimination being effectuated by renal activity and, in smaller scale, through lees, sweat, saliva, nails, hair and maternal milk.Scientific knowledge shows that concentrations of lead in blood between 20 e 50 mg/dL are susceptible to determine adverse effects in man and able to affect the hematopoietic system, the nervous system, the cardiovascular system, the reproductive system and the immunological system. Nevertheless, there's still much to be learned and clarified about lead's toxicity. The correlation between exposure levels and human's systems and organs alteration levels continues to be a centre of controversies. Still, lead's carcinogenic and mutagenic characteristics continue to be a high demanding research field. Intoxication by lead and its compounds (saturnism), from occupational origin, is recognized in Portugal as an occupational disease, included in Group 1 - Chemical Agents Caused Diseases, on the Occupational Diseases List. It is a chronic intoxication caused by a continuous absorption of small doses, throughout a long period of time. Its signs and symptoms are diffuse and imprecise, of great unspecificity, such as loss of appetite, metallic flavor in the mouth, paleness, ailment and fatigue, headaches, myalgia and arthralgia, irritability, thin tremors, constipation, abdominal pain, insomnias, short memory loses and inability to concentrate. A considered number of BEI’s can be used in Periodic Health Monitoring of workers in such exposure conditions. Such BEI (dose indices or effect indices) provide different meanings and imply different procedures, being Occupational Doctors responsibility, in the context of lead related adverse effects preventive programmes, to select and interpret its information, in order to evaluate the interaction between toxic and organism in a reversible phase of the toxic action. The present research study involved 180 workers, 110 of which presented blood lead levels (PbB) above or equal to 40 mg/dL. Besides PbB, all workers has been evaluated for zinc protoporphyrin levels (PPZ) and submitted to a haemogram. About 25% of the workers were selected for d-aminolevulinic urinary acid (ALA-U) determination. The evaluation of PPZ, by a portable hematofluorometer using capillary blood samples, turned out to be an easy procedure with low costs and total warrantability. As in regard for ALA- U procedure, it was concluded the necessity of 24 hours urine samples. This research results underlined a strong connection between ZPP and PbB, which was found to to be stringer and to begin earlier than it was registered for PbB and ALA-U association. The same study also revealed a low association level between PbB and hemoglobin or other hematological indices. It was also verified less than 20% of false negatives and false positives cases when admitted a ZPP 100 mg/dL cut off value for PbB³ 70 mg/dL. As in result it was concluded that in Health Monit

HARNESSING iNKT CELLS WITH RECOMBINANT CD1d FUSION PROTEINS TO REDIRECT INNATE AND ADAPTIVE IMMUNITY TO THE TUMOR

Les thérapies du cancer, comme la radiothérapie et la chimiothérapie, sont couramment utilisées mais ont de nombreux effets secondaires. Ces thérapies invasives pour le patient nécessitent d'être améliorées et de nombreuses avancées ont été faites afin d'adapter et de personnaliser le traitement du cancer. L'immunothérapie a pour but de renforcer le système immunitaire du patient et de le rediriger de manière spécifique contre la tumeur. Dans notre projet, nous activons les lymphocytes Invariant Natural Killer T (iNKT) afin de mettre en place une immunothérapie innovatrice contre le cancer. Les cellules iNKT sont une unique sous-population de lymphocytes T qui ont la particularité de réunir les propriétés de l'immunité innée ainsi qu'adaptative. En effet, les cellules iNKT expriment à leur surface des molécules présentes aussi sur les cellules tueuses NK, caractéristique de l'immunité innée, ainsi qu'un récepteur de cellules T (TCR) qui représente l'immunité adaptative. Les cellules iNKT reconnaissent avec leur TCR des antigènes présentés par la molécule CD1d. Les antigènes sont des protéines, des polysaccharides ou des lipides reconnus par les cellules du système immunitaire ou les anticorps pour engendrer une réponse immunitaire. Dans le cas des cellules iNKT, l'alpha-galactosylceramide (αGC) est un antigène lipidique fréquemment utilisé dans les études cliniques comme puissant activateur. Après l'activation des cellules iNKT avec l'αGC, celles-ci produisent abondamment et rapidement des cytokines. Ces cytokines sont des molécules agissant comme des signaux activateurs d'autres cellules du système immunitaire telles que les cellules NK et les lymphocytes T. Cependant, les cellules iNKT deviennent anergiques après un seul traitement avec l'αGC c'est à dire qu'elles ne peuvent plus être réactivées, ce qui limite leur utilisation dans l'immunothérapie du cancer. Dans notre groupe, Stirnemann et al ont publié une molécule recombinante innovante, composée de la molécule CD1d soluble et chargée avec le ligand αGC (αGC/sCD1d). Cette protéine est capable d'activer les cellules iNKT tout en évitant l'anergie. Dans le système immunitaire, les anticorps sont indispensables pour combattre une infection bactérienne ou virale. En effet, les anticorps ont la capacité de reconnaître et lier spécifiquement un antigène et permettent l'élimination de la cellule qui exprime cet antigène. Dans le domaine de l'immunothérapie, les anticorps sont utilisés afin de cibler des antigènes présentés seulement par la tumeur. Ce procédé permet de réduire efficacement les effets secondaires lors du traitement du cancer. Nous avons donc fusionné la protéine recombinante αGC/CD1d à un fragment d'anticorps qui reconnaît un antigène spécifique des cellules tumorales. Dans une étude préclinique, nous avons démontré que la protéine αGC/sCD1d avec un fragment d'anticorps dirigé contre la tumeur engendre une meilleure activation des cellules iNKT et entraîne un effet anti-tumeur prolongé. Cet effet anti-tumeur est augmenté comparé à une protéine αGC/CD1d qui ne cible pas la tumeur. Nous avons aussi montré que l'activation des cellules iNKT avec la protéine αGC/sCD1d-anti-tumeur améliore l'effet anti- tumoral d'un vaccin pour le cancer. Lors d'expériences in vitro, la protéine αGC/sCD1d-anti- tumeur permet aussi d'activer les cellules humaines iNKT et ainsi tuer spécifiquement les cellules tumorales humaines. La protéine αGC/sCD1d-anti-tumeur représente une alternative thérapeutique prometteuse dans l'immunothérapie du cancer. - Les cellules Invariant Natural Killer T (iNKT), dont les effets anti-tumoraux ont été démontrés, sont de puissants activateurs des cellules Natural Killer (NK), des cellules dendritiques (DC) et des lymphocytes T. Cependant, une seule injection du ligand de haute affinité alpha-galactosylceramide (αGC) n'induit une forte activation des cellules iNKT que durant une courte période. Celle-ci est alors suivie d'une longue phase d'anergie, limitant ainsi leur utilisation pour la thérapie. Comme alternative prometteuse, nous avons montré que des injections répétées d'αGC chargé sur une protéine recombinante de CD1d soluble (αGC/sCD1d) chez la souris entraînent une activation prolongée des cellules iNKT, associée à une production continue de cytokine. De plus, le maintien de la réactivité des cellules iNKT permet de prolonger l'activité anti-tumorale lorsque la protéine αGC/sCD1d est fusionnée à un fragment d'anticorps (scFv) dirigé contre la tumeur. L'inhibition de la croissance tumorale n'est optimale que lorsque les souris sont traitées avec la protéine αGC/sCD1d-scFv ciblant la tumeur, la protéine αGC/sCD1d-scFv non-appropriée étant moins efficace. Dans le système humain, les protéines recombinantes αGC/sCD1d-anti-HER2 et anti-CEA sont capables d'activer et de faire proliférer des cellules iNKT à partir de PBMCs issues de donneurs sains. De plus, la protéine αGC/sCD1d-scFv a la capacité d'activer directement des clones iNKT humains en l'absence de cellules présentatrices d'antigènes (CPA), contrairement au ligand αGC libre. Mais surtout, la lyse des cellules tumorales par les iNKT humaines n'est obtenue que lorsqu'elles sont incubées avec la protéine αGC/sCD1d-scFv anti- tumeur. En outre, la redirection de la cytotoxicité des cellules iNKT vers la tumeur est supérieure à celle obtenue avec une stimulation par des CPA chargées avec l'αGC. Afin d'augmenter les effets anti-tumoraux, nous avons exploité la capacité des cellules iNKT à activer l'immunité adaptive. Pour ce faire, nous avons combiné l'immunothérapie NKT/CD1d avec un vaccin anti-tumoral composé d'un peptide OVA. Des effets synergiques ont été obtenus lorsque les traitements avec la protéine αGC/sCD1d-anti-HER2 étaient associés avec le CpG ODN comme adjuvant pour la vaccination avec le peptide OVA. Ces effets ont été observés à travers l'activation de nombreux lymphocytes T CD8+ spécifique de la tumeur, ainsi que par la forte expansion des cellules NK. Les réponses, innée et adaptive, élevées après le traitement avec la protéine αGC/sCD1d-anti-HER2 combinée au vaccin OVA/CpG ODN étaient associées à un fort ralentissement de la croissance des tumeurs B16- OVA-HER2. Cet effet anti-tumoral corrèle avec l'enrichissement des lymphocytes T CD8+ spécifiques observé à la tumeur. Afin d'étendre l'application des protéines αGC/sCD1d et d'améliorer leur efficacité, nous avons développé des fusions CD1d alternatives. Premièrement, une protéine αGC/sCD1d dimérique, qui permet d'augmenter l'avidité de la molécule CD1d pour les cellules iNKT. Dans un deuxième temps, nous avons fusionné la protéine αGC/sCD1d avec un scFv dirigé contre le récepteur 3 du facteur de croissance pour l'endothélium vasculaire (VEGFR-3), afin de cibler l'environnement de la tumeur. Dans l'ensemble, ces résultats démontrent que la thérapie médiée par la protéine recombinante αGC/sCD1d-scFv est une approche prometteuse pour rediriger l'immunité innée et adaptive vers le site tumoral. - Invariant Natural Killer T cells (iNKT) are potent activators of Natural Killer (NK), dendritic cells (DC) and T lymphocytes, and their anti-tumor activities have been well demonstrated. However, a single injection of the high affinity CD1d ligand alpha-galactosylceramide (αGC) leads to a strong but short-lived iNKT cell activation followed by a phase of long-term anergy, limiting the therapeutic use of this ligand. As a promising alternative, we have demonstrated that when αGC is loaded on recombinant soluble CD1d molecules (αGC/sCD1d), repeated injections in mice led to the sustained iNKT cell activation associated with continued cytokine secretion. Importantly, the retained reactivity of iNKT cell led to prolonged antitumor activity when the αGC/sCD1d was fused to an anti-tumor scFv fragments. Optimal inhibition of tumor growth was obtained only when mice were treated with the tumor-targeted αGC/CD1d-scFv fusion, whereas the irrelevant αGC/CD1d-scFv fusion was less efficient. When tested in a human system, the recombinant αGC/sCD1d-anti-HER2 and -anti-CEA fusion proteins were able to expand iNKT cells from PBMCs of healthy donors. Furthermore, the αGC/sCD1d-scFv fusion had the capacity to directly activate human iNKT cells clones without the presence of antigen-presenting cells (APCs), in contrast to the free αGC ligand. Most importantly, tumor cell killing by human iNKT cells was obtained only when co- incubated with the tumor targeted sCD1d-antitumor scFv, and their direct tumor cytotoxicity was superior to the bystander killing obtained with αGC-loaded APCs stimulation. To further enhance the anti-tumor effects, we exploited the ability of iNKT cells to transactivate the adaptive immunity, by combining the NKT/CD1d immunotherapy with a peptide cancer vaccine. Interestingly, synergistic effects were obtained when the αGC/sCD1d- anti-HER2 fusion treatment was combined with CpG ODN as adjuvant for the OVA peptide vaccine, as seen by higher numbers of activated antigen-specific CD8 T cells and NK cells, as compared to each regimen alone. The increased innate and adaptive immune responses upon combined tumor targeted sCD1d-scFv treatment and OVA/CpG vaccine were associated with a strong delay in B16-OVA-HER2 melanoma tumor growth, which correlated with an enrichment of antigen-specific CD8 cells at the tumor site. In order to extend the application of the CD1d fusion, we designed alternative CD1d fusion proteins. First, a dimeric αGC/sCD1d-Fc fusion, which permits to augment the avidity of the CD1d for iNKT cells and second, an αGC/sCD1d fused to an anti vascular endothelial growth factor receptor-3 (VEGFR-3) scFv, in order to target tumor stroma environment. Altogether, these results demonstrate that the iNKT-mediated immunotherapy via recombinant αGC/sCD1d-scFv fusion is a promising approach to redirect the innate and adaptive antitumor immune response to the tumor site.

Recueil de pièces, orig. et copies, relatives à l'histoire politique, militaire et littéraire de la France. (1447-1617).

Contient : Copie d'un acte d'Isabeau de Bavière, 1417 ; Acte orig. de Philippe de Savoie, comte de Bugey et Bresse, 1482 ; Acte orig. de Marguerite de Bourbon, comtesse de Bugey et Bresse, 1482 ; Copie de deux actes de Berault Stuart, sr d'Aubigny, 1505 ; Copies de pièces des règnes de François Ier (f. 11), François II (f. 25), et Charles IX (f. 28), — parmi lesquelles le déchiffrement d'une « lettre du sr de S. Goard » (f. 36) ; Sommaire des articles présentés au roi par les députés des États de Guyenne, avec la réponse, 1573 ; « Vita Caroli noni Galliæ regis..., par P[apire] MASSON » ; Lettre orig. de Pinart, secrétaire d'État, 1573 ; « Choses qui ont été retranchées dans l'impression d'un journal faict pendant le regne d'Henry III », 1574 1589 [Journal de Pierre de L'ESTOILE] ; « Relation de l'attaque, prise et sac du chasteau de Trans par Raphelon, viguier de Draguignan », 1579 ; « Articles proposés par le duc d'Anjou au sr de Villeroy... » ; Mémoire du duc d'Alençon, apostillé par Villeroy et signé par Henri III, 1580 ; Note autogr. de Henri III, par laquelle il promet au duc de Mercoeur le gouvernement de Bretagne, 31 juillet 1581 (f. 75), — et autres pièces relatives au règne de Henri III, parmi lesquelles « coppies des lettres escrites à Monsieur de Montmorency, pour responce à ses offres », 1584 (f. 80) ; « Mémoire baillé à l'eu Monsieur de Guise allant à la cour » ; Instructions données à l'évêque de Paris [Pierre de Gondi] allant à Rome, minute ; « Observations sur la Satyre Ménippée..., 1650 » ; Discours politique de Nicolas de Harlay, seigneur de Sancy ; Copies de lettres de Henri IV, 1596-1600 ; « Extraict des lettres de [Pierre] Charron à Mr [Michel] de La Rochemaillet », 1589-1603, de la main de Gabriel Naudé, publ. dans Revue d'histoire littéraire de la France, 1894, pp. 308-329 ; « Comparaison des roys de France, Angleterre et Espagne, 1604 » ; « Ce qui s'est passé le vendredi 17 octobre [1609] entre le Roy et Mr le mareschal d'Édiguières dans la gallerie de la Reyne, à Fontainebleau » ; « Relation de ce qui se passa au Parlement... touchant la Régence de... Marie de Médicis », 1610 ; Pièces diverses, impr. et manuscrites, relatives aux premières années du règne de Louis XIII, révolte du prince de Condé, etc ; Copie d'une lettre relative à une rébellion dans l'Orléanais, 1615

« Registre des despesches de la reine CATHERINE DE MEDICIS ».

Contient : 1 Fragment d'une lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III ; 2 « Responce » de « la royne, mere du roy... à monsieur [le duc d'Alençon] sur le faict du mariage d'Angletterre... Du XXe febvrier 1579 » ; 3 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Nerac, le samedy XXIe jour de febvrier 1579 » ; 4 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Nerac, le samedy dernier jour de febvrier 1579 ». Deux post-scriptum du 3 et du 4 mars ; 5 « Discours de ce qui s'est passé [dans les provinces du Midi] depuis environ sept mois qu'il y a que la royne, mere du roy, est en ce païs, où elle est venue conduire et amener la royne de Navarre, sa fille... » ; 6 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript de Agen, le Xe jour de mars 1579 » ; 7 « Instruction du Sr de Palerne, conseiller et maistre d'hostel ordinaire de monseigneur [le duc d'Alençon], depesché de la part de Son Altesse vers les Majestez du roy [Henri III] et de la royne, sa mere » ; 8 « Memoire » envoyé par Catherine de Médicis à Henri III. « Faict à Agen, le Xe mars 1579 » ; 9 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Agen, le XVe jour de mars 1579 » ; 10 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript de Agen, le XVIIe mars 1579 » ; 11 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Agen, le jeudy XIXe jour de mars 1579 » ; 12 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Agen, le XXIIe jour de mars 1579 » ; 13 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Agen, le XXVe jour de mars 1579 » ; 14 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à François, duc d'Alençon. « D'Agen, le XXIIIIe mars 1579 » ; 15 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III ; 16 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Agen, le dernier jour de mars 1579 » ; 17 « Recueil des propos tenuz par la royne, mere du roy, à la noblesse de Guyenne, en la salle de l'evesché d'Agen, le Vme de mars 1579 » ; avec la réponse du maréchal de Biron, parlant pour la noblesse, et la réplique de ladite reine ; 18 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Du VIe avril 1579. A Grenade » ; 19 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Thoulouse, le XIe jour d'apvril 1579 » ; 20 Deux lettres de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Thoulouse, le XIIe jour d'apvril 1579 ; 21 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Saverdun, le XIIIIe jour d'apvril 1579 » ; 22 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à St Michel en Lauraguays, le XXIIIe jour d'apvril 1579 » ; 23 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à St Michel de Launoy en Lauraguays, le XXVIme avril 1579 » ; 24 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Castelnaudary, le penultime jour d'apvril 1579 » ; 25 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Castelnaudarry, le IIIe jour de may 1579 » ; 26 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Castelnaudarry, le VIe jour de may 1579 ». Deux postscriptum du 8 mai ; 27 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Carcassonne, le Xe jour de may 1579 » ; 28 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Narbonne, le XIIIe jour de may 1579 » ; 29 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Narbonne, le vendredi XVe may 1579 » ; 30 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Beziers, le dimanche XVIIe jour de may 1579 » ; 31 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript audict Beziers ledict jour ». Quatre post-scriptum, les trois premiers écrits à Béziers, le 17 et le 18 mai, et le dernier « escript à Pezenas, le XXe may 1579 » ; 32 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Pezenas, le XXe may 1579 » ; 33 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Agde, le dimanche XXIIIIe may 1579 » ; 34 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à La Veronne pres Montpellier, le jeudi XXVIIIe may 1579 » ; 35 « Instruction du Sr de Banville, escuyer d'escuerye de monseigneur [le duc d'Alençon], depesché vers la royne sa mere » ; 36 Réponse de CATHERINE DE MEDICIS à la précédente instruction. « Faict à Agde, le XXIIIIe jour de may 1579 » ; 37 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Beaucaire, le sabmedy XXXe jour de may 1579 » ; 38 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Beaucaire, le premier jour de juin 1579 » ; 39 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Marseille, le mardy IXe jour de juin 1579 » ; 40 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Marseilles, le vendredy Ve juing 1579 » ; 41 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Marseille, le jeudi XIe jour de juin 1579 » ; 42 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Marseille, le XVe jour de juin 1579 ». Quatre pos scriptum, le premier du même jour, et les autres du 16 et du 17 juin ; 43 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Marseille, le XXIIIIe jour de juin 1579 » ; 44 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Marseille, le XXVe jour de juin 1579 » ; 45 « Instruction baillée » par CATHERINE DE MEDICIS « monseigneur le marquis de Curton [François de Chabanne] allant en Piedmont... Faict à Marseille, le XXVIe jour de juin 1579 » ; 46 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Aix en Provence, le dimanche XXVIIIe juin au soir 1579 ; 47 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à La Bastide, le premier jour de juillet 1579 » ; 48 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Avignon, le IXe juillet 1579 » ; 49 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Avignon, le lundy XIIIe jour de juillet 1579 » ; 50 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Romans, le sabmedy au soir XVIIIe jour de juillet 1579 ; 51 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Romans, le XXme jour de juillet 1579 » ; 52 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Grenoble, le mercredy XXIIe jour de juillet 1579 » ; 53 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Grenoble, le XXVIe jour de juillet 1579 ». Post-scriptum du 29 juillet ; 54 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Grenoble, le IIIe jour d'aoust 1579 ». Post-scriptum du 4 août ; 55 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Grenoble, le Vme jour d'aoust 1579 » ; 56 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Grenoble, le samedi VIIIe au soir » ; 57 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Grenoble, le Xme jour d'aoust 1579 » ; 58 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Grenoble, le vendredi au matin XIIIIe aoust 1579 » ; 59 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Grenoble, le jour et feste de Nostre Dame d'aous 1579 » ; 60 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Grenoble, le jour et feste de Nostre Dame d'aoust, 1579 » ; 61 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Grenoble, le mardi XVIIIe aoust 1579 » ; 62 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Grenoble, le XXIIe jour d'aoust 1579 » ; 63 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Du XXVIIe aoust 1579 » ; 64 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Grenoble, le premier jour de septembre 1579 » ; 65 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Grenoble, le IIIIe jour de septembre 1579 » ; 66 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Grenoble, le VIe jour de septembre 1579 ». Deux postscriptum, dont un du 7 septembre ; 67 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Grenoble, le samedi XIIe jour de septembre 1579 » ; 68 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Grenoble, le mardi XVe jour de septembre 1579 » ; 69 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Lion, le XIXe jour de septembre 1579 ». Post-scriptum du 22 septembre ; 70 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Lion, le XXIIIIe jour de septembre 1579 » ; 71 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Lyon, le XXVIe jour de septembre 1579 » ; 72 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Lyon, le premier jour d'octobre 1579 » ; 73 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Lion, le IIe jour d'octobre 1579 ». Deux post-scriptum du 4 octobre ; 74 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Lion, le VIIe jour d'octobre 1579 » ; 75 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Lion, le lundy Ve jour d'octobre 1579 » ; 76 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Lion, le VIIIe jour d'octobre 1579 » ; 77 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Lyon, le XIIIIe jour d'octobre 1579 » ; 78 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Montluet, le vendredy XVIe jour d'octobre 1579 » ; 79 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Montluet, le samedy XVIIe jour d'octobre 1579 » ; 80 « Serment faict par monsieur le mareschal... Roger de Bellegarde,... qui a esté mis au doz de son pouvoir pour commander au marquisat de Salluces... Le XVIIe jour d'octobre 1579, à Montluet en Bresse » ; 81 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Montluet, le dimanche XVIIIe octobre 1579 » ; 82 « Pouvoir baillé par le roy... HENRY [III]... à monsieur le mareschal de Bellegarde, pour commander au marquisat de Salluces... Donné à Paris, le XIIIe jour de septembre mil V.C. soixante dix neuf » ; 83 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Lyon, le XXIIIIe jour d'octobre 1579 » ; 84 « Articles de ceulx de la religion prethendue refformée du pays et gouvernement du Daulphiné à la royne mere du roy », avec réponse auxdits articles. « Faict à Nerac, le XIXe jour de decembre 1578 », et « à Paris, le XXe jour de janvier 1579 » ; 85 Résolution prise par les députés des réformés, en présence de Catherine de Médicis, d'envoyer trois des leurs présenter à Henri III les susdits articles. « Le mardy XXe jour d'octobre, l'an mil cinq cens soixante dix neuf » ; 86 Remontrances de CATHERINE DE MEDICIS au maréchal de Bellegarde sur sa conduite dans le marquisat de Saluces. « Le sabmedy XVIIe jour d'octobre, l'an mil cinq cens soixante dix neuf » ; 87 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS. « Escript à Chenonceau... apvril 1580 » ; 88 Récit d'une sédition arrivée dans la ville et aux environs de Romans en Dauphiné ; 89 Lettre de HENRI III, « du XVe may, à monseigneur le mareschal de Biron » ; 90 Lettres closes de HENRI III au parlement de Guyenne ; 91 Lettre de HENRI III au maréchal de Biron ; 92 Lettre de HENRI III à « monseigneur de Joyeuse » ; 93 Lettre de HENRI III « à Mr le mareschal de Biron, du premier jour de juin » ; 94 Lettre de HENRI III « à monseigneur le mareschal de Biron. Du IIIIe juin » ; 95 Lettre de HENRI III « à monseigneur le mareschal de Biron, du XIIe juin » ; 96 Lettre de HENRI III « à monseigneur le mareschal de Biron, du XVe juin » ; 97 Lettres closes de HENRI III au parlement de Guyenne ; 98 Lettre de HENRI III « du XXIIIIe de juing » ; 99 Lettre de HENRI III à « Mr de Biron, du IIIIe juillet 1579 » ; 100 Lettre de HENRI III à « Mr de Biron, du XXIIe juillet 1579 » ; 101 Lettres closes de HENRI III, portant « deffences aux Srs vicomte de Turenne et de Duras de se faire acompaigner pour leur querelle... Donné à Paris, le XXIIIe jour de juing 1579 » ; 102 Lettre de HENRI III « au roy de Navarre, du XVe jour de juing 1579 » ; 103 « Instruction au Sr de Massez, despeché devers le roy et la royne de Navarre de la part du roy » Henri III ; 104 Lettre de HENRI III « à monsieur le prince de Condé. Du XXIIIIe jour de juing 1579 » ; 105 Lettre de HENRI III « à monsieur le visconte de Thurenne, du XXIIIIe juing » ; 106 Lettre de HENRI III à « monseigneur de Pibrac,... dudict jour » ; 107 Lettre de HENRI III à « monsieur de Duras » ; 108 Lettre de HENRI III à « monsieur le visconte de Thurenne, du XIIIe jour de juing 1579 » ; 109 Lettre de HENRI III « au roy de Navarre, du XXVIe dudict moys » ; 110 Notes sur la réponse faite aux articles proposés par les réformés du Languedoc

Recueil de lettres et pièces originales, et de copies de pièces indiquées comme telles dans le dépouillement qui suit. Ces pièces sont relatives aux querelles de la France et de l'Angleterre. De 1308 à 1531 :.

Contient : 1 Articles proposés au roi Philippe le Bel par ÉDOUARD II, roi d'Angleterre, touchant le ressort et la supériorité du duché de Guyenne; avec les réponses du roi. 1308. Copie ; 2 Lettres patentes de « HENRY [VI], roy de France et d'Angleterre », en faveur de « Hue de Launoy, maistre des arbalestriers de France... Donné à Pontoise, le XVIIIe janvier » 1423 ; 3 Lettre de « J. FASTOLF,... à messrs de la chambre des comptes à Paris... Escript à Rouen... juing » 1435 ; 4 et 5 Deux lettres du Sr « GARTIER, roy d'armes » ; 4 au « coutummier et contrerolleur de Pol,... Escript à Chierburt, la veille de Marie Magdelaine ». 1441. Copie ; 5 « au chancelier d'Angleterre... Escript à Caen, le vendredi veille de Marie Magdelaine ». 1441. Copie ; 6 « Instruction ou memoire à monsgr de Gaucourt, Guichart de Cissé, conseillers, et maistre Jacques Aude, secretaire du roy, de ce qu'ilz auront à dire de par ledict Sr, et aussi au gouverneur de Bloys, de ce qu'il aura à dire de par monseigneur le duc d'Orleans au comte de Suffolk et autres ambassadeurs du roy d'Angleterre, envoyez de par luy es marches de pardeçà pour le faict de la paix des deux royaumes... Fait à Tours, le derrenier jour de mars » 1444 ; 7 et 8 Ratification par le roi « CHARLES » VII de la trêve accordée au Mans entre ses fondés de pouvoir et ceux du roi d'Angleterre. « Donné aux Motiz lez Tours », le 9 avril 1444. Deux minutes ; 9 Lettres par lesquelles « RAOUL DE GAUCOURT » et « GUICHART DE CISSE » notifient la trêve passée au Mans entre eux et les fondés de pouvoir du roi d'Angleterre. « Donné en la ville du Mans », le 8 avril 1444. Minute ; 10 Lettres patentes de « GUILLAUME DE LA POULE, conte DE SUFFOLK, et autres fondés de pouvoir du roi d'Angleterre, au sujet de la trêve. « Donné au Mans », le 8 avril 1444 ; 11 Lettre du roi d'Angleterre « HENRY » VI au roi de France. « Escript à Wondestok, le XXIe jour d'aoust » 1444 ; 12 Ratification par « CHARLES » VII des conventions arrêtées, au prieuré de Juziers, entre « Jehan, bastard d'Orleans, conte de Dunoys », d'une part, et « Thomas Hoo », fondé de pouvoir du roi d'Angleterre Henri VI, d'autre part. 15 décembre 1546. Minute ; 13 Lettre de « MARGUERITE » D'ANJOU, « royne de France et d'Angleterre », au roi Charles VII. « Donné en nostre chastel de Wyndesore, le vingtme jour de may » 1446 ; 14 et 15 Deux lettres de « R[ICHARD, duc D']YORK », au roi Charles VII ; 14 « Escript à Honnefleu, le XXIe jour de septembre » 1445 ; 15 « Escript à Rouen, le XVIIIe jour d'avril » 1444 ; 16 Lettre de « CHARLES » VII au roi d'Angleterre Henri VI, 1445. Copie ; 17 Lettre de « MARGUERITE » D'ANJOU, « royne de France et d'Angleterre », au roi Charles VII. « Donné à Shene, le XVIIe jour de decembre » 1445 ; 18 Lettre de « HENRY [VI], roy de France et d'Angleterre », au roi Charles VII. « Donné en nostre chastel de Windesore, le second jour de janvier » 1445 ; 19 Lettres patentes de « CHARLES » VII, donnant pouvoir au « conte de Vendosme » et à ses ambassadeurs de conclure la paix avec le roi d'Angleterre. « Donné à Serry, le XIe jour de juing » 1445. Copie ; 20 et 21 Deux saufs-conduits délivrés par ARTUS, duc DE BRETAGNE et comte DE RICHEMONT, « connestable de France » ; 20 au « bastard de Limeuil,... Donné à La Marche en Lorreyne, le vintme jour d'avril, l'an mil CCCC.XLV ». Copie ; 21 à « Durant Sevrieres, dit Faulcon,... Donné à La Marche en Lorraine... le XXIIe jour d'avril, l'an mil CCCC.XLV ». Copie ; 22 « Instructions pour les commis et depputez à aler de par le roy à la journée qui se doit tenir à Evreux, c'est assavoir au premier jour d'avril prouchain venant, sur le fait des appatiz, exces, entreprises et autres choses deppendans du fait des treves... Fait à Chinon, le derrenier jour de mars, l'an mil CCCC. quarante et cinq ». Copie ; 23 Lettres patentes de « CHARLES » VII, concernant la prorogation de la trêve accordée par le comte de Vendôme avec le roi d'Angleterre « jusqu'au 1 novembre 1446 ». Copie ; 24 Lettre du « roy d'armes Jarretiere,... à monsgr le seneschal... Escript à Alençon, le XXVIIe jour de fevrier » 1448 ; 25 et 26 Deux relations du voyage du comte de Vendôme et autres ambassadeurs [???de Charles VII en Angleterre. 1445. Minutes ; 27 Traité de trêves fait avec l'Angleterre par « LOIS, conte DE VENDOSME », et autres ambassadeurs du roi Charles VII. « Donné à Londres, le XIIIe jour d'aoust mil. CCCC.XLV ». Copie ; 28 « Maniere de proces verbal de ceulx qui furent en Angleterre de par le roy, en l'an » 1445. Minute ; 29 et 30 Deux lettres de « HENRY » VI, roi d'Angleterre, au roi de France Charles VII ; 29 « Escript en nostre chastel de Wyndesore, le IXme??? jour de may, l'an XXIIIIe de nostre regne » ; 30 « Donné en nostre palaiz, à Westmonstier, le second jour de juillet » ; 31 et 32 Deux lettres closes de HENRI VI, roi d'Angleterre ; 31 au « duc de Sommerset, gouverneur... de Normandie... Donné à Westmonstier, le IIIe jour d'octobre » 1449. Copie ; 32 à « Ogerot Desit, escuier... Donné à Westmonstier, le IIIe jour d'octobre » 1449. Copie ; 33 et 34 Deux lettres de « HENRY [VI], roy... d'Angleterre », à Charles VII, roi de France ; 33 « Escript à Westmonstier, le XXVIIIe jour de juillet » 1447 ; 34 « Donné en nostre palais, à Wesmonstier, le XIe jour de decembre » 1447 ; 35 « Instructions pour Jehan Havart, varlet tranchant du roy [Charles VII], et maistre Jehan Herbert, notaire et secretaire dudict Sr, de ce qu'ilz aront à besongner touchant leur voiaige à Rouen, où ilz sont presentement, par le commandement et ordonnance d'icelluy Sr, devers les gens du conseil de son nepveu [le roi] d'Angleterre, estans à Rouen... Donné à Razilly lez Chinon, le XXIIIe jour de septembre, l'an de grace mil CCCC. quarante six et de nostre regne le XXIIIIe ». Copie ; 36 Lettre de JEAN, « bastard D'ORLEANS », PIERRE DE « BRESZE », sénéchal de Poitou, « B. » DE « BEAUVEAU », aux « escuiers Mathieu Go et Foulkes Eton,... Escript à Tours, le XIIIIe jour de janvier » 1447. Copie ; 37 et 38 Deux lettres de « THOMAS HOO, chancelier de France... à Pierre de Brezey, seneschal de Poytou » ; 37 « Escript à Rouen, le XXe jour de janvier » 1447 ; 38 « Escript à Rouen, le XVIIIe jour de fevrier » 1447 ; 39 Lettre de « HENRI [VI], roy... d'Angleterre », au roi de France Charles VII. « Donné à Westmontier, ce XVIIIe jour de mars » 1447. Copie ; 40 Lettre de PIERRE DE BREZE, « seneschal » de Poitou. 1447. Copie ; 41 Vidimus délivré par « MICHIEL LE POULLETIER, garde du scel des obligations de la viconté de Rouen », des lettres du roi d'Angleterre « HENRY » VI, concernant la restitution du Mans et des autres places occupées par les Anglais au pays du Maine. Date desdites lettres : « Donné à Eltham, le XXIIIe jour d'octobre, l'an de grace mil. CCCC. quarante sept » ; 42 Lettre adressée au roi d'Angleterre Henri VI par les commissaires chargés de reprendre, au nom du roi Charles VII, possession du Mans et des places que les Anglais occupaient au comté du Maine. « Escript à... le... jour de fevrier, l'an mil. CCCC.XLVII ». Copie ; 43 Lettre de « MARGUERITE » D'ANJOU, « royne d'Engleterre », au roi de France Charles VII. « Donné soubz nostre signet, à nostre manoir de Plaisance, le XXVIII jour de juillet » 1447 ; 44 et 45 Deux lettres de « HENRY [VI], roy... d'Angleterre », au roi de France Charles VII ; 44 « Donné en nostre chastel de Wyndesore, le tiers jour de may » 1447 ; 45 « Donné en nostre chastel de Wyndesore, le premier jour de fevrier » 1448 ; 46 Lettre de « MARGUERITE » D'ANJOU, « royne d'Angleterre », au roi de France Charles VII. « Donné, soubz nostre signet, à Windesore, le vintiesme jour de decembre » 1447 ; 47 Lettre de « HENRY [VI], roy... d'Angleterre », au roi de France Charles VII. « Donné en nostre chastel de Wyndesore, le XXIIIe jour de decembre » 1447 ; 48 Discussion préparatoire entre les ambassadeurs du roi d'Angleterre et les commissaires de Charles VII, à Lavardin, pour l'établissement d'une trêve générale entre les deux royaumes. 11 mars 1448. En latin. Copie ; 49 Acte par lequel « ADAM, evesque de Sichestre », et « ROBERT DE ROOS », ambassadeurs du roi d'Angleterre, Henri VI, déclarent « les treves generalles » établies entre leur souverain et le roi de France, du 15 mars 1448 au 1er avril 1450 ; 50 à 52 Trois lettres du duc DE « SOMERSET » au roi de France Charles VII ; 50 « Escript à Rouen, ce vendredi derrenier jour de fevrier » 1448 ; 51 « Escript à Rouen, le IXe jour de mars » 1448 ; 52 « Escript à Rouen, le VIIe jour d'avril » 1448 ; 53 Mémoire récapitulant les entreprises faites contre la trêve, sous le gouvernement du duc de Sommerset, en Normandie. 1448 ; 54 Instructions données par le roi CHARLES VII à « Valoys, le herault », envoyé de sa part en Angleterre. « XXIIe d'aoust » 1448. Minute ; 55 Lettre de « HENRY [VI], roy de France et d'Angleterre », au roi de France Charles VII. « Donné à Beverley, le neofysme jour d'octobre » 1448 ; 56 Lettre de « MARGUERITE » D'ANJOU, « royne d'Angleterre et de France », au roi Charles VII. « Donné à Sheve, le disme jour de decembre » 1448 ; 57 Lettre de « R[ICHARD], duc DE YORK », au roi de France Charles VII. « Escript à Londres, le XXIe jour de decembre » ; 58 Lettre de HENRY « [VI], roy de France et d'Angleterre », à Charles VII. « Donné à Wyndesore, le XXIIe jour de decembre » ; 59 et 60 Deux lettres du duc DE « SOMERSET » au roi de France Charles VII ; 59 « Escript à Rouen, le XXIIe jour d'avril » 1448 ; 60 « Escript à Rouen, le XIIIIe juing » 1448 ; 61 Relation de « GUILLAUME COUSINOT » sur ce qui a été arrêté avec les Anglais au sujet des infractions faites à la trêve. Copie ; 62 Procès-verbal des conférences tenues entre les fondés de pouvoir des rois de France et d'Angleterre, Charles VII et Henri VI, au lieu de Lery, en novembre 1448. En latin ; 63 à 75 Treize pièces concernant François de Surienne, dit l'Aragonnais ; 63 Acte par lequel, pour répondre au reproche d'avoir rompu la trêve en s'emparant de la ville de Fougères, il déclare que c'est au su et avec les encouragements des ministres anglais qu'il a agi, mais que c'est faute de secours et après un siége de cinq semaines qu'il a dû rendre la place au duc de Bretagne. 15 mars 1449 ; 64 Copie de la déclaration précédente ; 65 Sentence de confiscation de corps et de biens prononcée par « ÉTIENNE LEGEO,... lieutenant » du « bailli de S. Pere Le Moustier », contre « Françoys de Surienne,... et Estiennette de Griseville [sa femme], demourans avec les Angloys, enciens ennemis du roy... Fait au lieu de St Pere Le Moustier, le XIXe fevrier » 1448. Copie ; 66 Original de la pièce précédente ; 67 Lettre d'«ALFONSUS, rex Aragonum, Sicilie citra et ultra Farum... serenissimo principi Carolo, regi Francorum... Datum in Turri Octavii, die X° mensis novembris, anno millesimo CCCC° L° ». En latin ; 68 « Memorial acomanat per lo serenissimo senyor rey de Arago et de les dues Sicilies, etc., a Pericone de Nasello, secretari, e a Pere de Campuzano,... de lo que per sa part deven dir e explicar sobre los fets de moss. Frances lo Aragones al serenissimo rey de França... Expeditum in civitate Putheolorum, die duodecimo mensis Marcii, anno a Nativitate Domini millesimo quadringentesimo quinquagesimo secundo ». En catalan ; 69 Lettre de FRANÇOIS DE SURIENNE, dit « L'ARAGONOYS », au roi Charles VII. « Escript à Pisy, le XXIIIIe jour de janvier » 1450 ; 70 Ordre donné « au premier sergent du roy » par « ESTIENNE LEGEOU,... lieutenant » du « bailly de Saint Pere Le Moustier », de se transporter aux lieux de La Charité et Nevers » pour ajourner « au lieu et siege de Saint Pere Le Moustier pardevant le bailli ou son lieutenant... messire François L'Arragonnoiz, tant ou nom de luy comme ou nom de sa femme... sur peine de confiscation de corps et de biens... Ce fut fait au lieu et siege de Saint Pere Le Moustier... le mardi apres l'aparicion Nostre Seigneur, IXme jour de janvier, l'an mil. CCCC. quarante et sept » ; 71 Acte par lequel « PHELIPPE FLAMENT, sergent du roy », notifie au « bailli de Saint Pere Le Moustier » l'ajournement fait à Nevers, selon l'ordre porté plus haut. 10 janvier 1448 ; 72 Acte par lequel « COLIN DE BONNEMAIRE, sergent du roy », notifie au « bailly de Saint Pere Le Moustier » l'ajournement fait à La Charité-sur-Loire, selon l'ordre porté plus haut. 11 janvier 1448 ; 73 Copie du contrat de mariage de « Françoys de Surienne » et d'«Estiennette, fille de noble homme Greseville ». Date du contrat, 4 juin 1426; date de la copie, 20 août 1442 ; 74 Copie du contrat de mariage de « Jacques de La Ryviere » et de « Jehannecte Brotiere ». Date du contrat, 18 septembre 1437 ; date de la copie, 18 août 1442 ; 75 Acte par lequel « COLIN DE BONNEMAIRE, sergent du roy », notifie au « bailli de Saint Pere Le Moustier » l'envoi des deux copies de contrats ci-dessus indiquées ; 76 et 77 Deux instructions pour « Jehan Havart, escuier, conseiller et varlet tranchant du roy [Charles VII], et maistre d'ostel de monseigneur le daulphin », la première de ce qu'il « aura à dire, quant il sera devers le roy [Charles VII], touchant ce que ont fait et besongné les commissaires estans de present à Evreux, et les difficultez en quoy ilz sont avecques les Angloys » ; la seconde, « de par le roy [CHARLES VII], de ce qu'il aura à faire, quant il sera en Angleterre... Fait à Rasilli pres Chinon, le tiers jour de juing, l'an mil CCCC. quarante et neuf » ; 78 Lettre des « chancelier et gens du grant conseil du roy », Henri VI d'Angleterre, à « Mrs Pierre de Brezé, G. Cousinot, Jehan Havart et Menypeuil, ambaxadeurs... du roy [Charles VII]... Escript à Rouen, Ve jour du mois de fevrier » ; 79 et 80 Deux lettres de « HENRY [VI], roy de France et d'Angleterre », à Charles VII ; 79 « Donné en nostre palaiz à Wesmoustier, le XVIIIe jour de mars » 1449 ; 80 « Donné en nostre palaiz à Westmoustier, le tiers jour d'avril » 1449 ; 81 Procès-verbal, dressé le « XXe jour d'aoust mil CCCC.XLIX, ou chastel de Chasteaudun », des réponses faites par « Osberne de Mondefort, Anglois prisonnier oudict chastel, sur la maniere de la prise du Ponteau de Mer, faicte par les gens du roy [Charles VII] sur lui et Hecton et plusieurs autres Anglois ». Minute ; 82 Résumé des violations commises par les Anglais contre la trêve conclue entre Henri VI et Charles VII, pour expliquer l'entrée des Français en Normandie et la réduction de Rouen sous l'autorité de son roi légitime. 1449. En latin ; 83 Procès-verbal du conseil tenu par le roi Charles VII « au Rochestrenchelyon », touchant les violations commises par les Anglais contre la treve ». 31 juillet 1449. Minute ; 84 Lettre du duc DE « SOMERSET » au roi Charles VII. « Escript à Rouen, le IXe jour de juillet » 1449 ; 85 Acte par lequel le roi « CHARLES » VII ratifie l'« appoinctement fait... à Rouen, le [29] octobre [1449], entre [les]... conseillers » dudit roi « à ce commis et ordonnez », d'une part, et les fondés de pouvoir du « duc de Sommercet », d'autre part, « touchant la delivrance des chastel et palaiz de Rouen et autres places » de Normandie. « Donné à Saincte Katherine lez Rouen, le... jour d'ottobre, l'an de grace mil CCCC.XLIX ». Minute ; 86 Acte par lequel le roi « CHARLES » VII ratifie l'« appoinctement faict » par ses fondés de pouvoir « avecques les maire, gens d'eglise, nobles, bourgeoys et habitans de la ville de Libeurne, pour raison de la redducion de ladicte ville de Libourne en l'obeissence du roy... Donné à Tailhebourg, le XXe jour de juillet » 1451. Copie ; 87 Requête adressée au roi Charles VII par JEAN, bâtard D'ORLEANS, « conte DE DUNOIS,... touchant la destrousse faicte par les Espaignolz sur le sauf conduit... donné à Jehan Ormond, escuier anglois », prisonnier dudit comte, mis en liberté conditionnelle pour acquiter la rançon à laquelle il avait été taxé. 1454 ; 88 Résumé de la réponse faite, au nom du roi Charles VII, par son conseil, à l'« ouverture de paix » proposée par « le chancellier de Constentinoble » entre la France et l'Angleterre, pour tourner les forces réunies des deux peuples contre les Turcs. « Fait à Lion, oudict conseil, le XXVIIe jour d'avril apres disner, l'an mil IIII.C.LVII » ; 89 « Ce sont les secondes euffres qui semblent estre à faire aux ambaxadeurs d'Angleterre, venuz pour le fait de la paix, ampliées oultre les premieres pour parvenir au bien de paix » ; 90 Lettre de « JEHAN DE MONTESCOT,... à monseigneur le bailli de Chartres... Escript le XVe jour d'avril » ; 91 Résumé des propositions faites « à Rouen, ou moys de decembre mil CCCC. cinquante huit, par les commis et depputez de par... les roys » de France et d'Angleterre, « pour le bien de leurs royaumes et seigneuries » ; 92 et 93 Deux lettres d'ÉDOUARD DE LANCASTRE, prince de Galles ; 92 au roi de Portugal, Alphonse V. « Ex Sancto Michaele in Barro, tercio decimo decembris ». En latin ; 93 « to my cousyn the erle of Ormond ». En anglais ; 94 « Instruction » de « MARGUERITE » D'ANJOU, reine d'Angleterre, « to my lord of Ormond ». Pour le roi de Portugal, Alfonse V. En anglais ; 95 Lettre de « J. FORTESCU,... to the erle of Ormond,... Write at Seynte Mighel in Barroys, the XIII daye of decembre ». En anglais ; 96 Lettre de « HENRY » VI, roi d'Angleterre, à Louis XI, dauphin. « A Edyngburgh, le XXVIIIe jour de mars » ; 97 Lettre de « J[EAN PREGENT], evesque de St Brioc, LOUYS D'ESTOUTEVILLE et JEHAN ARNOULFIN » au roi Charles VII. « Escript à Rouen, le XIIIe jour de juing » ; 98 Lettre d'«EDWARD » IV, roi d'Angleterre, au roi Louis XI. « Ex villa nostra de Redyng, vicesimo quinto septembris, anno regni nostri quarto ». En latin ; 99 Lettre des « gens du conseil du roy » d'Angleterre, « et de monseigneur le conte de Warwyk, estans à Calais... à monseigneur de La Barde, seneschal de Lymousin... Escript à Calais, ce XVe jour de janvier » ; 100 Lettre de « RICHART WITCH, lieutenant de Guisnes... Escript à Calais, le XIXe jour d'avril, l'an [M.CCCC.] LXIIII ». Copie ; 101 Lettre du « bailli de St Omer... à monseigneur de Croy, conte de Porciaen et de Guisnes... Escript à St Aumer, le XIXe jour de juing » 1463 ; 102 Lettre de « PHILIPPE DE LOAN à monseigneur de Crouy,... Escript à Boullongne, ce XVIe juillet 1463... Copie ; 103 Lettre de « R[ICHARD NEVILL, comte DE] WARRWYK », au roi Louis XI. « Escript à Londres, le derrain jour de juillet » 1465 ; 104 « Coppie des instructions baillées à messrs Guillaume Cousinot, avec autres articles dont il avoit charge, oultre ses dictes instructions ». Touchant le rétablissement de Henri VI sur le trône d'Angleterre. 1465 ; 105 « Double des instructions » données par « LOYS [XI]... à messrs Loys de Harecourt, patriarche de Jherusalem, evesque de Baieux, Tanguy du Chastel, viconte de La Belliere, gouverneur de Roussillon et de Sardaigne, Guillaume de Menypeny, Sr de Congressaut, Yves, Sr Du Fou, chevaliers... maistre Nichole Michel, docteur en theologie, pentancier et chanoine des eglises de Baieux et Coustances, et Guillaume de Cerisay, greffier de la court de parlement », pour « besongner particulierement avec monsgr le conte de Warwych, touchant la guerre à entreprendre contre le duc de Bourgogne et le partage des terres dudit duc entre le roi de France et le comte de Warwik. « Fait aux Moultiz lez Tours, le XIIIe jour de novembre » 1470 ; 106 Copie desdites instructions ; 107 « La Creance des ambassadeurs du roy d'Angleterre, EDOUARD IV, ensemble les ouvertures qu'ilz ont faictes » au roi Louis XI, touchant l'Espagne, le Portugal, le duc de Bretagne. 1475 ; 108 Lettre de PEDRO VELASCO, comte DE HARO, « condestable de Castilla », au roi d'Angleterre Édouard IV. « Ex Medina, ultimo julii 1477 ». En latin ; 109 Lettres patentes d'ÉDOUARD IV, roi d'Angleterre, déclarant une trêve de sept ans entre les deux pays de France et d'Angleterre. 1475. En latin. Minute inachevée ; 110 Lettre du roi d'Angleterre « EDOWARD » IV au roi de France « Loys [XI]... A nostre palais de Westmonstier, le IXme jour de fevrier » ; 111 Lettres patentes du roi de France LOUIS XI, concernant l'alliance conclue entre lui et le roi d'Angleterre Édouard IV. « Datum in civitate nostra Ambianensi, die XXIXa mensis augusti, anno Domini millesimo CCCC°. LXXVto ». En latin. Copie ; 112 Lettres patentes de LOUIS XI, roi de France, concernant l'obligation prise par lui de faire payer à Londres au roi d'Angleterre Édouard IV, leur vie durant, cinquante mille écus d'or par année. « Datum in civitate nostra Ambianensi, die XXIX mensis augusti, anno Domini M°.CCCC°.LXXVto » En latin. Copie ; 113 Lettre du roi d'Angleterre « EDOWARD » IV au roi de France Louis XI. « Escript à Cantorbury, le XVIIe may » ; 114 « Ce sont les Choses que monsgr l'arcevesque de Vyenne, monseigneur de La Roche Guyon, chambellan, et maistre Olivier le Roux, maistre des comptes et tous conseillers du roy et ambaxadeurs du roy [Louis XI] pourront alleguer » au « roy d'Angleterre [ÉDOUARD IV] pour monstrer que la guerre que le roy a fait jusques cy et fait à present à madame d'Austriche, fille du feu duc de Bourgongne derrenier trespassé, a esté et est à tres juste et raisonnable cause, et que c'est la querelle du roy et de son royaume, en laquelle ledict seigneur roy d'Angleterre ne peut ne ne doit donner faveur, secours ne ayde à ladicte fille dudict feu duc de Bourgongne, mais par les traictez qui sont entre lesdicts deux roys et princes est tenu de secourir et aider le roy contre elle ». Minute. 1477 ; 115 à 117 « Ouvertures » faites par les ambassadeurs » du « roy d'Angleterre » Édouard IV, sur le même sujet. Avec les réponses faites au nom du roi Louis XI. Trois minutes, dont deux en latin ; 118 « Ce que les ambassadeurs d'Angleterre distrent au roy [Louis XI]... au Plessys du Parc, le XXVIe jour de decembre, l'an M.CCCC.LXXVII » ; 119 et 120 Deux lettres de LOUIS XI, roi de France, au roi d'Angleterre, Édouard IV, « touchant l'expedition de Me Thomas Danet, aumosnier du roy d'Angleterre, envoyé devers le roy pour le fait du douaire de la vefve du feu duc Charles de Bourgongne ». Minutes ; 121 « Instruction de par le roy [LOUIS XI] à maistre Yves de La Tilloye, advocat dudit seigneur en son chastellet de Paris, pour faire responce » au « roy d'Angleterre [Édouard IV], sur ce que maistre Thomas Danet, maistre en theologye, son aumosnier, luy a dit touchant le fait de madame la duchesse de Bourgongne, Marguerite, seur dudit Sr roy d'Angleterre... Fait à Arras, le XXIIIIe jour de jung » 1478. Minute ; 122 Lettre de LOUIS XI à « monseigneur de Monstereul,... Escript » à « Arras, le XXIIe jour d'avril » 1478. Copie ; 123 « Ce sont les Matieres qui touchent plus grandement le fait du roy et de la couronne de France, lesquelles il est neccessaire pour le bien dudit seigneur et de ladite coronne qu'elles soient esclercies, en maniere que la querelle du roy esdictes matieres soit deument justiffiée à l'encontre de ses adversaires », Édouard IV, roi d'Angleterre, le duc d'Autriche, le comte de Flandres, le duc de Brabant, les comtes de Hainaut et de Montbéliard, etc ; 124 « Instruction » donnée par LOUIS XI à ses ambassadeurs en Angleterre. 1479. Minute ; 125 Lettre de LOUIS XI au roi d'Angleterre Édouard IV. « Escript à La Mothe de Esgry, le IIIe juillet » 1480 ; 126 Instructions données par LOUIS XI à ses ambassadeurs en Angleterre. Copie inachevée. 1479 ; 127 à 130 Quatre lettres de « HENRY » VIII, roi d'Angleterre ; 127 et 128 à Marguerite d'Autriche, « duchesse douagiere de Savoye ; 129 à l'empereur Maximilien Ier. « Escript en nostre manoir de Grenewiche, le XXVIIIme jour d'octobre, l'an XV.C???. XII » ; 130 « au cardinal de Gramont,... Escript à nostre manoir de Grenewiche, le XXVIIe decembre, l'an mil V.C. trente ung »

Lettre ouverte à propos de L'Esprit de la liturgie, ouvrage du cardinal Joseph Ratzinger

Le document contient la "Réponse à la lettre ouverte d'Olivier Bauer" par le cardinal Joseph Ratzinger (traduction de Pierre Bühler)

Job et la providence de Dieu chez Thomas d’Aquin

Conférence donnée le 22 mars 2006 au Dialogue judéo-chrétien de Montréal. ©Jean Duhaime, 2006.

Les sociétés de personnes et la problématique de l'intuitus personae, en France et au Québec

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de maîtrise en droit (LL.M.)"

L’impact de la grossesse sur l’amplitude et la diversité de la reconnaissance antigénique des lymphocytes T cytotoxiques dirigés contre le VIH-1

La transmission mère-enfant (TME) du VIH-1 est un des enjeux majeurs de la pandémie. Une meilleure compréhension de la réponse des lymphocytes T cytotoxiques CD8+ (LTC) VIH-spécifiques lors de la grossesse facilitera le design de stratégies optimales pour diminuer la TME. Notre objectif est donc de caractériser l’amplitude et la diversité de la reconnaissance antigénique des LTC VIH-spécifiques avant, pendant et après la grossesse chez des femmes infectées par le VIH-1. Nos résultats montrent pour la première fois que l’initiation et la progression de la grossesse, à elles seules, n'ont que peu d’influence sur l’amplitude et la diversité de la reconnaissance antigénique des réponses LTC en termes de production d’IFN‐. Ces résultats indiquent que les femmes infectées par le VIH conservent une immunocompétence durant leur grossesse, du moins dans le contexte d’un traitement antirétroviral efficace. Ceci pourrait éventuellement aider à promouvoir l’immunisation comme stratégie pour prévenir la TME du VIH‐1.

Optimisation de la domiciliation des cellules CD34+ de sang de cordon ombilical: élucider les mécanismes en cause dépendant du CXCR4.

Le sang provenant d’un cordon ombilical (SCO) représente une bonne source de cellules souches hématopoïétiques (CSH) pour des transplantations. Cependant, le nombre de cellules souches contenues dans ce sang est souvent insuffisant pour greffer un adulte. Le mécanisme intervenant dans la domiciliation de ces cellules au sein de la moelle osseuse (MO) est encore mal compris. On sait que l’interaction entre la chimiokine SDF-1 et le récepteur CXCR4, présent sur les cellules CD34+ de SCO, mène à la migration de ces cellules en direction de la MO. Nous pensons que l’augmentation de la proportion de cellules qui réussit à se greffer pourra pallier au problème du nombre. Les produits de dégradation, C3a et le C3desarg,, issus du système du complément, sont connus pour favoriser la réponse de cellules exprimant CXCR4 vers SDF-1. Nous avons analysé l’effet du C3adesarg, molécule non anaphylatoxique, sur la migration cellulaire vers SDF-1, de même que sur la prise de greffe des cellules CD34+ issues de SCO suite à une transplantation sur des souris NOD/SCIDyC-. Nos expériences ont démontré que le C3a ainsi que le C3adesarg augmentaient tous les deux la réponse des cellules CD34+ vers SDF-1. Toutefois, nous n’avons pas pu démontrer que ces molécules liaient directement le récepteur CXCR4. Par contre, le composé C3adesarg favorise la prise de greffe des cellules CD34+ de SCO. Il serait donc un bon candidat pour poursuivre une optimisation de ses propriétés. Nous avons également constaté que suite à une transplantation chez la souris, les cellules CD34+ de SCO subissent une hausse d’expression transitoire de leur CXCR4 environ quatre jours après la greffe. Cette hausse d’expression coïncide avec la multiplication des cellules CD34+ dans la MO. Nous avons également confirmé qu’une cellule CD34+ avec une forte expression de CXCR4 était dans un état prolifératif. Nos données suggèrent que l’interaction directe avec les cellules stromales soit responsable de cette hausse d’expression de CXCR4.

L’intégration de la perception visuelle du mouvement

La perception visuelle du mouvement est essentielle à l’exécution de déplacements sécuritaires ainsi qu’à l’interaction efficace avec notre environnement. C’est pourquoi il est nécessaire de comprendre la nature des mécanismes responsables de l’analyse de l’information sur le mouvement, ainsi que l’effet du vieillissement sur la réponse de ces mécanismes. Deux études seront présentées. La première avait pour but l’analyse des mécanismes responsables de la perception du mouvement de rotation fractale, nouveau stimulus introduit par Benton, O’Brien & Curran (2007). Ce type de stimulus a été créé afin d’isoler les mécanismes sensibles à la forme. Plusieurs auteurs ont suggéré que les mécanismes sensibles au mouvement de deuxième ordre utiliseraient les indices de position afin d’extraire l’information sur le mouvement (Seiffert & Cavanagh, 1998). Ainsi, la présente étude visait à déterminer si la rotation fractale est analysée par de tels mécanismes. Les résultats obtenus suggèrent que les mécanismes sensibles à la rotation fractale seraient basés sur l’orientation; tandis que ceux sensibles à la rotation de premier ordre, basés sur l’énergie. De plus, une certaine dissociation des mécanismes responsables du traitement de la rotation fractale et de premier ordre serait présente. La deuxième étude avait pour but, quant à elle, d’établir l’effet du vieillissement sur l’intégration du mouvement de premier et deuxième ordre. Les résultats indiquent que les mécanismes sensibles au mouvement de deuxième ordre seraient davantage affectés, comparativement à ceux de premier ordre. Ainsi, les fonctions visuelles requérant une intégration corticale de plus haut niveau seraient davantage affectées par l’effet du vieillissement.

Mécanismes de plasticité synaptique dans l’amygdale lors de la réactivation de la mémoire de peur auditive chez le rat : interaction dynamique des récepteurs NMDA et AMPA

La plasticité synaptique est une propriété indispensable à l’acquisition de la mémoire chez toutes les espèces étudiées, des invertébrés aux primates. La formation d’une mémoire débute par une phase de plasticité qui inclut une restructuration synaptique ; ensuite elle se poursuit par la consolidation de ces modifications, contribuant à la mémoire à long terme. Certaines mémoires redeviennent malléables lorsqu’elles sont rappelées. La trace mnésique entre alors dans une nouvelle de phase de plasticité, au cours de laquelle certaines composantes de la mémoire peuvent être mises à jour, puis reconsolidées. L’objectif de la présente thèse est d’étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sont activés lors du rappel d’une mémoire. Nous avons utilisé un modèle de conditionnement Pavlovien, combiné à l’administration d’agents pharmacologiques et à l’analyse quantitative de marqueurs de plasticité synaptique, afin d’étudier la dynamique de la mémoire de peur auditive chez des rats Sprague Dawley. La circuiterie neuronale et les mécanismes associatifs impliqués dans la neurobiologie de cette mémoire sont bien caractérisés, en particulier le rôle des récepteurs glutamatergiques de type NMDA et AMPA dans la plasticité synaptique et la consolidation. Nos résultats démontrent que le retour de la trace mnésique à un état de labilité nécessite l’activation des récepteurs NMDA dans l’amygdale baso-latérale à l’instant même du rappel, alors que les récepteurs AMPA sont requis pour l’expression comportementale de la réponse de peur conditionnée. D’autre part, les résultats identifient le rappel comme une phase bien plus dynamique que présumée, et suggèrent que l’expression de la peur conditionnée mette en jeu la régulation du trafic des récepteurs AMPA par les récepteurs NMDA. Le présent travail espère contribuer à la compréhension de la neurobiologie fondamentale de la mémoire. De plus, il propose une intégration des résultats aux modèles animaux d’étude des troubles psychologiques conséquents aux mémoires traumatiques chez l’humain, tels que les phobies et les syndromes de stress post-traumatiques.

Les effets d’un traitement au corticostérone sur la transmission dopaminergique mésocorticale du rat en période de stress

L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien joue un rôle essentiel dans l’adaptation et la réponse au stress. Toutefois, l’hyperactivation de cet axe ou des niveaux chroniquement élevés de glucocorticoïdes (GC) entraînent des conséquences pathologiques. Le système dopaminergique mésocortical, qui se projette dans le cortex préfrontal médian (CPFm), joue un rôle adaptatif en protégeant contre le stress. Jusqu’à présent, les interactions fonctionnelles entre les GC (ex : corticostérone) et le système dopaminergique mésocortical ne sont pas élucidées. Dans ce mémoire, nous avons évalué les effets des GC sur les fonctions dopaminergiques préfrontales en élevant chroniquement, à l’aide de minipompes osmotiques, les niveaux de corticostérone aux concentrations physiologiques maximales (1 mg/kg/h pendant 7 jours). Ce traitement n’a pas modifié significativement, chez les rats stressés ou non, les niveaux post mortem de dopamine et de son métabolite dans le tissu du CPFm. Toutefois, l’évaluation par voltamétrie in vivo des changements de dopamine extracellulaire dans le CPFmv a permis d’observer que la corticostérone augmente significativement la libération de dopamine en réponse à l’exposition à l’odeur de renard et au pincement de la queue. Nos études nous permettent de conclure que la corticostérone potentialise la fonction dopaminergique mésocorticale qui, à son tour, facilite la régulation négative en période de stress.

Rôle de la phospholipase A2 de type V dans le recrutement de leucocytes au foyer inflammatoire

Les phospholipases A2 sécrétées (sPLA2) font partie d’une grande famille d’enzymes impliquées dans la synthèse d’écosanoïdes, de chimiokines et dans l’expression de molécules d’adhérence. Ce groupe comprend dix isoformes différentes (sPLA2-IB, -IIA, -IIC, -IID, -IIE, -IIF, -III, -V, -X et XII) dont la majorité sont surexprimées en présence de molécules pro-inflammatoires telles que l’interleukine-1β (IL-1 β) et le lipopolysaccharide bactérien (LPS). La sPLA2-IIA fut longtemps considérée comme la principale sPLA2 associée à l’inflammation. Toutefois, un nombre grandissant d’études suggère l’implication d’autres isoformes dans la réponse inflammatoire. Étant donné la similarité structurelle des différentes isoformes de sPLA2, la majorité des inhibiteurs présentement disponibles sont non spécifiques et bloquent simultanément plus d’une sPLA2. De ce fait, encore peu de choses sont connues quant au rôle précis de chacune des sPLA2 dans la réponse inflammatoire. Ayant accès à des souris génétiquement modifiées n’exprimant pas la sPLA2-V (sPLA2-V-/-), nous avons donc investigué le rôle spécifique de la sPLA2-V dans le recrutement leucocytaire induit par le LPS, ainsi que sa capacité à moduler l’expression de certaines molécules d’adhérence. Pour ce faire, nous avons utilisé le modèle inflammatoire de la poche d’air sous-cutanée. L’administration de LPS dans la poche d’air de souris contrôles (WT) entraîne un recrutement leucocytaire important. Cet appel de cellules inflammatoires est cependant significativement diminué chez les souris sPLA2-V-/-. De plus, l’expression des molécules d’adhérence VCAM-1 et ICAM-1 est également diminuée chez les souris sPLA2-V-/- comparativement aux souris WT. Nos résultats démontrent donc le rôle important de la sPLA2-V dans le recrutement leucocytaire et l’expression de molécules d’adhérence induits par le LPS, confirmant ainsi l’implication de cette enzyme dans le processus inflammatoire.

Le transfert de documents conformes et la résolution du contrat pour leur non-conformité selon la convention de Vienne sur la vente internationale de marchandises

La présente étude examine une des difficultés que soulève l'exécution des contrats de vente mettant en relation des parties situées dans des pays différents. Ces contrats connaissent des problèmes bien particuliers. En effet, en donnant lieu à l'expédition des marchandises vendues, ces contrats obligent aussi le vendeur à transférer à l'acheteur les documents conformes représentatifs de celles-ci. La non-conformité des documents se distingue de la non-conformité des marchandises et constitue une source principale des litiges visant la résolution des contrats dans ce secteur commercial. La diversité des solutions susceptibles de s'y appliquer est devenue une réalité depuis que les droits internes doivent coexister avec les règles de la Convention de Vienne sur la vente internationale de marchandises. En principe, aucune difficulté ne se pose lorsqu'un droit interne est désigné comme étant le droit compétent: il suffirait d'appliquer les solutions de ce droit. Ainsi, par exemple, l'acheteur peut résoudre le contrat si les documents ne sont pas conformes aux stipulations contractuelles sur la base du concept de fundamental breach (en cas de vente non documentaire) ou sur la base de la stricte conformité (en cas de vente documentaire) que retiennent les droits anglo-américain; en revanche dans les systèmes de droit civil (où la distinction entre vente documentaire et vente non documentaire n'existe pas), pareille résolution du contrat basée sur le défaut de conformité des documents n'est possible qu'en présence d'un préjudice important ou d'un défaut majeur. Plusieurs justifications fondamentales sous-tendent la raison d'être des solutions retenues par les droits nationaux: quête de sécurité juridique et recherche de solution conforme aux besoins des opérateurs du commerce international. Néanmoins, il appert que de telles justifications sont également présentes dans la Convention de Vienne. De plus, cette Convention oblige le vendeur à transférer à l'acheteur les documents conformes de la vente. Cependant, elle le fait de manière indirecte sans pour autant préciser quels types de documents doivent faire l'objet du transfert. L'opportunité d'un tel transfert dépendra donc, sous réserves des dispositions impératives, de l'accord des parties et des usages commerciaux qui ont préséance sur les règles unifiées. Ce qui en fait parfois une question d'interprétation du contrat ou une question de comblement des lacunes de ce droit uniforme de la vente internationale. En ce sens, ce dernier droit diffère des droits nationaux qui sont plus clairs à cet égard. Quant aux conditions de la résolution du contrat pour non-conformité des documents, quel que soit le système national considéré, la solution qu'il consacre contraste avec celle prévue par la Convention de Vienne qui n'admet une telle sanction qu'en présence d'une contravention essentielle. Cette dualité entre droits nationaux et droit matériel uniforme nous met en face d'un constat bien évident: l'avènement de la Convention de Vienne sur la vente internationale de marchandises et la règle de la contravention essentielle qu'elle consacre, perturbent le paysage juridique jusqu'ici en vigueur dans chacun des États signataires. Ce qui justifie tout l'intérêt du sujet: la contravention essentielle par opposition à la règle de la stricte conformité et celle basée sur l'importance du préjudice prévues par les droits internes sont-elles des règles exclusives l'une de l'autre? La réponse est loin d'être certaine en dépit des convergences possibles dans le dénouement du contentieux de la résolution, même si par ailleurs il faut admettre qu'il s'agit de régimes juridiques bien différents. Tout en subordonnant la résolution du contrat à l'existence d'une contravention essentielle, lorsque la Convention de Vienne s'applique (DEUXIÈME PARTIE), la présente étude propose une interprétation de celle-ci en examinant son contenu ainsi que les différentes sources qui interfèrent dans sa mise en œuvre afin de démontrer que ce droit uniforme, malgré ses limites, régit les aspects documentaires de la vente internationale (PREMIÈRE PARTIE).