Associação do índice tornozelo-braço com inflamação e alterações minerais ósseas em pacientes em hemodiálise

FUNDAMENTO: O índice tornozelo-braço (ITB) reduzido, inflamação e distúrbio mineral ósseo (DMO) estão associados com aumento no risco de morte e complicações cardiovasculares em pacientes em hemodiálise (HD), mas a relação entre esses fatores necessita ser elucidada. OBJETIVO: Avaliar a associação entre ITB anormal e DMO com inflamação em pacientes em HD. MÉTODOS: Esta análise transversal avaliou 478 pacientes em HD por pelo menos 1 ano. O ITB foi avaliado através de um Doppler portátil e manômetro de coluna de mercúrio. Os pacientes foram divididos em três grupos, de acordo com o ITB (baixo: <0,9, normal: 0,9 a 1,3, e alto: >1,3). As medidas de proteína C-reativa foram utilizadas como marcador inflamatório, enquanto a DMO foi avaliada através dos níveis de cálcio, fósforo e hormônio paratireoidiano intacto (iPTH). RESULTADOS: Os participantes tinham 54 (18 a 75) anos, 56% eram do sexo masculino, 17% eram diabéticos e estavam em HM por 5 (1 a 35) anos. A prevalência de ITB baixo, normal e alto AAI foi 26,8%, 64,6% e 8,6%, respectivamente. Usando um modelo de regressão logística condicional com procedimento backward, idade (p<0,001), diabetes (p= 0,001), e níveis de proteína C-reativa >6 mg/L (p= 0,006) estavam associados com a presença de ITB baixo, enquanto o sexo masculino (p<0,001), diabetes (p= 0,001) e produto cálcio x fósforo elevado (p= 0,026) estavam associados com ITB alto. CONCLUSÃO: Em pacientes em HD, a presença de diabetes estava associada com ITB alto e baixo. O risco de ter ITB baixo parece aumentar com a idade e inflamação, enquanto a DMO estava associada com ITB alto.

Bloqueio completo do ramo esquerdo esforço-induzido: prevalência e prognóstico

FUNDAMENTO: O bloqueio completo do ramo esquerdo esforço-induzido (BCRE E-I) é um achado infrequente ao teste de exercício e sua prevalência e significado prognóstico não são claros. OBJETIVO: Avaliar de forma longitudinal a prevalência e o significado prognóstico do BCRE E-I em homens americanos veteranos de guerra. MÉTODOS: Avaliamos 9.623 pacientes que realizaram ergometria em esteira (TE) entre 1987 e 2007. Os desfechos foram comparados entre aqueles com TE NL, os com BCRE E-I e os que apresentaram Dep ST anormal. A mortalidade e a causa das mortes foram identificadas de forma cega para os resultados do TE. RESULTADOS: Nesta coorte prospectiva, 6922 indivíduos apresentaram TE NL (57,2 ± 11,4 anos), 1.739 apresentaram Dep ST anormal (62,7 ± 9,8 anos) e 38 casos de BCRE E-I foram identificados (65,2 ± 11,9 anos). A prevalência do BCRE E-I foi 0,38%. Após 8,8 anos, ocorreram 1.699 mortes por todas as causas e 610 mortes cardiovasculares (CV). Doença arterial coronária e insuficiência cardíaca foram mais prevalentes nos pacientes com BCRE E-I. Pacientes com BCRE E-I tiveram razão de azar de 2,37 (p = 0,002) para mortalidade por todas as causas, mas a mesma não foi significativa quando ajustada para idade ou quando a mortalidade cardiovascular foi o desfecho avaliado. CONCLUSÃO: BCRE E-I é um achado raro. Indivíduos com BCRE E-I apresentam maior mortalidade por todas as causas quando comparados aqueles com TE NL. No entanto, tal fato é explicado por esses pacientes serem significativamente mais velhos e por apresentarem mais enfermidades cardiovasculares associadas.

Índice tornozelo-braquial e hipertrofia ventricular na hipertensão arterial

O Índice Tornozelo-Braquial (ITB) é marcador de doença arterial obstrutiva periférica. Raros relatos correlacionam esse índice com hipertrofia ventricular esquerda (HVE), capacidade funcional (CF) e escore de risco coronariano de Framingham (ERCF). O objetivo do trabalho foi verificar a correlação entre ITB, HVE, CF e ERCF em homens com hipertensão arterial (HA). Estudo prospectivo e transversal de pacientes do sexo masculino (n = 40), com idade média de 57,92 ± 7,61 anos, sem complicações cardiovasculares. Essa população foi submetida às medidas de ITB, ecocardiograma (ECO), teste ergométrico (TE) e exames laboratoriais. O ITB (direito e esquerdo) foi considerado anormal quando a relação entre a maior média das pressões sistólicas dos tornozelos e dos braços foi inferior ou igual a 0,9 ou superior a 1,3 mmHg. A HVE foi identificada pelo ECO transtorácico; e a CF, pelo TE. Amostras sanguíneas periféricas foram colhidas para o cálculo do ERCF. Valores normais de ITB foram encontrados em 33 pacientes (82,5%), os quais foram incluídos no Grupo I; sete pacientes (17,5%) com ITB anormal constituíram o Grupo II. Os índices de massa do índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE) ao ECO foram de 111,18 ± 34,34 g/m² (Grupo I) e de 150,29 ± 34,06 g/m2 (Grupo II) (p = 0,009). A prevalência de HVE foi de 4% (Grupo I) e de 35,3% (Grupo II) (p = 0,01), constatando-se diferenças significativas entre os grupos. Quanto à CF no TE, não se registrou diferença entre os grupos. Em relação ao ERCF, a média do Grupo I foi inferior à média do Grupo II: 13,18 ± 2,11 versus 15,28±1,79 (p = 0,019). Em HA, a presença de HVE definida pelo IMVE esteve mais presente nos casos com ITB anormal, identificando maior risco cardiovascular.

Cintilografia de perfusão miocárdica e comprometimento cardíaco na fase indeterminada da doença de chagas

FUNDAMENTO: A cintilografia de perfusão miocárdica (CPM) tem sido utilizada na avaliação da cardiopatia chagásica. OBJETIVO: Investigar o valor da CPM com tomografia computadorizada por emissão de fóton único (gated-SPECT) para detectar comprometimento cardíaco precoce em pacientes chagásicos na fase indeterminada, que apresentam anomalias de movimento segmentar detectadas por exame de imagem por Doppler tecidual (IDT) strain derivada. MÉTODOS: Foram incluídos 40 indivíduos (idade média: 25 ± 2 anos, 50% homens) de uma área endêmica da doença de Chagas e com diagnóstico sorológico positivo. Todos foram submetidos à CPM com gated-SPECT de 2 dias (repouso e estresse) e ecocardiografia. RESULTADOS: Trinta indivíduos (75%) apresentaram resultados normais. Em três casos (8%), a CPM apresentou resultado ligeiramente anormal e em sete foi ambígua. Em todos os casos com defeitos reversíveis, os segmentos afetados foram coincidentes com aqueles com anomalias de movimento. Foi encontrada redução na fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) > 5% (ΔLVEF% < -5) pós-estresse em 11 dos 40 indivíduos (28%). Tanto o desvio padrão fasederivado como a largura da banda do histograma mostraram diferença significativa entre o pós-estresse e a fase de repouso. Em ambos os casos, houve ligeira dessincronia em repouso normalizado no pós-estresse. CONCLUSÃO: Uma abordagem estresse-repouso com gated-SPECT é válida para detectar alterações miocárdicas precoces, bem como dessincronia intraventricular na fase indeterminada da doença de Chagas em pacientes com anomalias no movimento segmentar previamente detectadas pela IDT strain derivada.

Doença arterial periférica e função renal na hipertensão arterial

FUNDAMENTO: Pacientes com Doença Arterial Periférica (DAP) possuem um risco elevado de eventos cardiovasculares existindo uma elevada prevalência dessa patologia em pacientes com doença renal crônica. OBJETIVO: O objetivo deste estudo consiste em verificar se existe uma associação entre a DAP e a função renal em pacientes hipertensos. MÉTODOS: A amostra deste estudo foi constituída por um total de 909 pacientes com hipertensão arterial. Foi avaliada a presença de DAP, com recurso ao índice tornozelo-braço (ITB), e a determinação da função renal com base no cálculo da taxa de filtração glomerular. Os indivíduos foram divididos em grupos de acordo com o ITB anormal (< 0,9) e normal (0,9-1,4). RESULTADOS: A porcentagem de pacientes com um ITB anormal foi de 8%. No grupo de pacientes com ITB anormal a prevalência de doença renal crônica foi de 23,4%, comparativamente a uma prevalência de 11,2% no grupo com ITB normal. Por meio da análise de regressão logística multivariável, ajustando o modelo aos factores de risco cardiovasculares convencionais, identificou-se um efeito estatisticamente significativo e independente da eTFG sobre a probabilidade de desenvolvimento de DAP, com um OR de 0,987 (IC: 0,97-1,00). CONCLUSÃO: Demonstrou-se uma associação independente entre a DAP e a doença renal crônica. Dessa forma, a combinação de um diagnóstico preciso da doença renal e a medida de rotina do ITB poderá constituir um meio mais eficiente de identificação de DAP subclínica, permitindo aos indivíduos se beneficiarem de intervenções precoces com o intuito da diminuição do risco cardiovascular.

Avaliação do ventrículo direito pelo ecocardiograma com doppler tecidual na embolia pulmonar aguda

FUNDAMENTO: A avaliação da função Ventricular Direita (VD) pelo ecocardiograma em pacientes com Tromboembolismo Pulmonar (TEP) é complexa, frequentemente qualitativa; o Doppler tecidual tem sido utilizado para avaliação semiquantitativa dessa câmara, com algumas limitações. OBJETIVO: Avaliar a função do VD no TEP pelo ecocardiograma com Doppler tecidual, complementando com o peptídeo atrial natriurético (BNP). MÉTODOS: Foram estudados pacientes com TEP pelo ecocardiograma com Doppler tecidual e BNP até 24 horas do diagnóstico, obtendo-se as velocidades miocárdicas (s'), strain, strain rate e índice de performance miocárdica do VD; disfunção do VD foi iagnosticada por hipocinesia da câmara, movimento anormal septal e relação VD/VE >1. De acordo com o BNP os pacientes foram divididos em Grupo I, BNP < 50 pg/mL e Grupo II, BNP > 50 pg/mL. RESULTADOS: De 118 pacientes, 100 (60 homens, idade = 55 ± 17 anos) foram analisados; observou-se disfunção do VD em 28%, mais frequentemente no grupo II (19 vs. 9 pacientes, p < 0,001). O grupo II era mais idoso (64 ± 19 vs. 50 ± 15 anos), apresentava menor velocidade de s' (10,5 ± 3,5 vs. 13,2 ± 3,1 cm/s) e maior pressão pulmonar (48 ± 11 vs. 35 ± 11 mmHg), p < 0,001 para todos. O ponto de corte de s' para disfunção do VD foi de 10,8 cm/s (especificidade = 85%, sensibilidade = 54%), com moderada correlação entre o BNP e a onda s'(r = -0,39). CONCLUSÃO: No TEP, a disfunção do VD pelo ecocardiograma se acompanha de elevação do BNP; apesar confirmar adequadamente a presença de disfunção do VD, o Doppler tecidual apresenta sensibilidade limitada para este diagnóstico.

O carvedilol potencializa o efeito antioxidante das vitaminas E e C na cardiopatia chagásica crônica

FUNDAMENTO: A doença de Chagas continua a ser uma importante doença endêmica no país, sendo o acometimento cardíaco a sua manifestação mais grave. OBJETIVO: Verificar se o uso concomitante de carvedilol potencializará o efeito antioxidante das vitaminas E e C na atenuação do estresse oxidativo sistêmico na cardiopatia chagásica crônica. MÉTODOS: Foram estudados 42 pacientes com cardiopatia chagásica, agrupados de acordo com a classificação modificada de Los Andes, em quatro grupos: 10 pacientes no grupo IA (eletrocardiograma e ecocardiograma normais: sem envolvimento do coração), 20 pacientes do grupo IB (eletrocardiograma normal e ecocardiograma anormal: ligeiro envolvimento cardíaco), oito pacientes no grupo II (eletrocardiograma e ecocardiograma anormais, sem insuficiência cardíaca: moderado envolvimento cardíaco) e quatro pacientes no grupo III (eletrocardiograma e ecocardiograma anormais com insuficiência cardíaca: grave envolvimento cardíaco). Os marcadores de estresse oxidativo foram medidos no sangue, antes e após um período de seis meses de tratamento com carvedilol e após seis meses de terapia combinada com vitaminas E e C. Os marcadores foram: atividades da superóxido dismutase, catalase, glutationa peroxidase, glutationa S-transferase e redutase, mieloperoxidase e adenosina deaminase, e os níveis de glutationa reduzida, de espécies reativas do ácido tiobarbitúrico, proteína carbonilada, vitamina E e óxido nítrico. RESULTADOS: Após o tratamento com carvedilol, todos os grupos apresentaram diminuições significativas dos níveis de proteína carbonilada e glutationa reduzida, enquanto os níveis de óxido nítrico e atividade da adenosina aumentaram significativamente apenas no grupo menos acometido (IA). Além disso, a maioria das enzimas antioxidantes mostrou atividades diminuídas nos grupos menos acometidos (IA e IB). Com a adição das vitaminas ao carvedilol houve diminuição dos danos em proteínas, nos níveis de glutationa e na maior parte da atividade das enzimas antioxidantes. CONCLUSÕES: A queda dos níveis de estresse oxidativo, verificada pelos marcadores testados, foi mais acentuada quando da associação do fármaco carvedilol com as vitaminas antioxidantes. Os dados sugerem que tanto o carvedilol isoladamente como sua associação com as vitaminas foram eficazes em atenuar o dano oxidativo sistêmico em pacientes com CC, especialmente aqueles menos acometidos, sugerindo a possibilidade de sinergismo entre esses compostos.

Pressao Arterial na Adolescencia, Adipocinas e Inflamacao no Adulto Jovem. Estudo do Rio de Janeiro

Fundamento: O impacto pressão arterial (PA) na adolescência sobre outros fatores de risco cardiovascular em adultos jovens é importante para a prevenção primária. Objetivo: Avaliar a PA, índices antropométricos, perfil metabólico e inflamatório de jovens estratificados pelo comportamento da sua PA obtida há 18 anos. Métodos: Avaliaram-se 116 indivíduos, sendo 63 homes, pertencentes ao estudo do Rio de Janeiro (seguimento 17,76 ± 1,63 anos) em dois momentos: A1 (12,40 ± 1,49 anos) e A2 (30,09 ± 2,01 anos). Os 116 indivíduos foram divididos em dois grupos: GN (n = 71), PA normal em A1; e GH (n = 45): PA anormal em A1. A PA, o peso, a altura e o índice de massa corporal (IMC) foram obtidos em A1 e A2. Em A2, acrescentaram-se a circunferência abdominal (CA) e variáveis laboratoriais, metabólicas e inflamatórias. Resultados: 1) Os grupos não diferiram quanto à idade e sexo; 2) Em A2, GH apresentou maiores médias de peso, IMC, PA, insulina, HOMA-IR (p < 0,001), leptina (p < 0,02), Apolipoproteína B100 e A1 (p < 0,02), relação Apolipoproteína B100 / Apolipoproteína A1 (p < 0,010), maiores prevalências de sobrepeso/obesidade (p < 0,001), da CA aumentada (p < 0,001) e de hipertensão arterial (p < 0,02); 3) Não houve diferença entre os grupos para as variáveis inflamatórias; 4) Houve correlação positiva da PA em A1 com a PA, o IMC, e com a insulina, a leptina e o HOMA-IR em A2 (p < 0,05). Conclusões: A PA na adolescência se associou a maiores valores de PA, variáveis antropométricas e metabólicas na fase adulta jovem, mas não a variáveis inflamatórias.

Estudo da Fase Intra-hospitalar da Revascularizacao Cirurgica do Miocardio em Pacientes Dialiticos

Fundamentos: Atualmente, a revascularização cirúrgica do miocárdio é o melhor tratamento para o paciente dialítico com lesão coronariana multiarterial, contudo a mortalidade e a morbidade hospitalar do procedimento ainda permanecem altas. Objetivos: Avaliar os resultados e a evolução intra-hospitalar da revascularização cirúrgica do miocárdio isolada em pacientes dialíticos. Métodos: Estudo retrospectivo unicêntrico de 50 pacientes dialíticos consecutivos e não selecionados, submetidos à revascularização cirúrgica do miocárdio em um hospital terciário universitário no período de 2007 a 2012. Resultados: A casuística apresentou alta prevalência de fatores de risco cardiovasculares (100% hipertensos, 68% diabéticos e 40% dislipidêmicos). Não houve óbito intraoperatório, e 60% dos procedimentos foram feitos sem circulação extracorpórea. Houve sete (14%) óbitos intra-hospitalares. Infecção pós-operatória, insuficiência cardíaca prévia, uso de circulação extracorpórea, função ventricular anormal e reexploração cirúrgica foram os fatores associados a maior mortalidade. Conclusão: A revascularização cirúrgica do miocárdio é um procedimento factível para essa classe de pacientes, contudo com alta morbidade e mortalidade intra-hospitalar. É necessário melhor entendimento das particularidades metabólicas desses pacientes para o planejamento adequado das condutas.

Observações sôbre a estrutura foliar de Spathodea nilotica Seem

O autor descreve observações sôbre a estrutura da fôlha de Spathodea nilotica Seem., bignoniácea arbórea, ornamental, de origem africana, aclimatada e cultivada no Estado de S. Paulo, para arborização urbana. A estrutura dos folíolos é estudada com vistas à interpretação do seu comportamento anormal, quando sujeitos a condições de alta perda de água por transpiração. A fôlha é composta penada e os folíolos são hipostomáticos. A epiderme adaxial é glabra e a abaxial tem enormes pêlos tricelulares, localizados nas regiões das nervuras. Os estômatos são protrusos, situados, nas regiões interfibrovasculares da epiderme abaxial. O mesofilo é heterobárico, com três camadas de parênquima paliçádico, e o parênquima lacunoso é constituido de células elipsoidais, em fileiras moniliformes. A cutícula é muito delgada e apresenta espaços subcuticulares. O autor sugere que a presença dos espaços subcuticulares, aliada à estrutura heterobárica, poderia ter influência em um possível descolamento parcial da cutícula, em condições de alta desidratação dos folíolos.

Desnutrição cálcica em milheto em condições de campo

Em uma plantação de milheto forrageiro, cultivar Bulk 1 localizada sobre um Latossolo Vermelho Escuro Orto, série "Luiz de Queiroz" no Campus da E.S.A. "Luiz de Queiroz", USP, foram observados na parte final do ciclo vegetativo intensos sintomas de deficiência de cálcio. No intuito de identificar as causas, amostras de terras foram coletadas nas áreas com plantas apresentando sintomas e analisadas para fins de fertilidade. Plantas foram coletadas de ambas as áreas e analisadas para cálcio, potassío, magnésio e boro. Dados de precipitação pluviométrica e a umidade relativa do ar foram levantados. Observaram os autores que o nível de cálcio, potássio e magnésio, eram elevados nas amostras de terra, sendo observado contudo uma concentração inferior em cálcio, potássio no material vegetal provenientes das áreas afetadas. Os dados pluviométricos indicam uma precipitação anormal durante o final do ciclo das plantas. Os autores concluem que houve uma deficiência de cálcio induzida por excesso de chuva.

Efectes de l'hàbit tabàquic sobre la termoregulació durant l'activitat física

El fumar cigarretes, a un ritme habitual i sense evitar el seu consum les hores prèvies a l’activitat física, pot comprometre de forma significativa els mecanismes termoreguladors de pèrdua de calor i provocar una resposta hemodinàmica anormal durant l’exercici. L’associació de tabac i activitat física d’alta intensitat pot fer augmentar la temperatura central al pertorbar els mecanismes de pèrdua de calor mitjançant la redistribució del flux vascular cutani. A més, durant exercicis perllongats com els exercicis de resistència, i en ambients alorosos, el consum de cigarretes pot actuar com a factor limitant en el rendiment esportiu, i incrementar el risc d’hipertèrmia.

Efectes de l'abstinència tabàquica sobre la termoregulació durant l'activitat física

La situació de fumador actiu 1 hora abans de la pràctica d’activitat física pot alterar la resposta termoreguladora, comprometen de forma significativa els mecanismes vasodilatadors cutànis de pèrdua de calor i provocar una resposta hemodinàmica anormal durant l’exercici. L’efecte additiu de la nicotina i de l’activitat física d’alta intensitat pot fer augmentar la temperatura central al pertorbar els mecanismes de pèrdua de calor mitjançant la redistribució del flux vascular cutani. A més, durant exercicis perllongats com els exercicis de resistència, i en ambients calorosos, el consum actiu de cigarretes podria actuar com a factor limitant en el rendiment esportiu, i poder incrementar el risc d’induir hipertèrmia.

Panencefalite subaguda esclerosante (SSPE) de longa evolução

Este trabalho tem por finalidade relatar um caso de "panencefalite subaguda esclerosante" (SSPE) com características muito especiais, ocorrendo em uma criança do sexo masculino, com 8 anos de idade. O processo desenvolveu-se de maneira gradativa durante alguns anos. Ao dar-se o óbito, 6 anos após as manifestações clínicas iniciais, cosntatou-se, ao estudo anátomo-patológico, um processo encefalítico em plena evolução, com microgranulomas, infiltrados inflamatórios perivasculares, focos de neuronofagia e inclusões acidófilas intranucleares em células oligodêndricas. Os astrócitos da substância branca cerebral, onde havia desmielinização maciça, exibiam uma reação hiperplástica anormal, com atipias nucleares muito intesnsas. Este caso apresentou, portanto, as características histopatológicas de uma virose crônica, com anos de evolução. Além disso, tendo-se em vista a possibilidade da existência de vírus do grupo papova em casos de SSPE, fato já demonstrado, é possível que no presente caso existissem vírus desde grupo participando do processo, dadas as intensas atipias apresentadas pelos astrócitos nas áreas desmielinizadas.

The role of Malt1 proteolytic activity in T cell activation and lymphoma development

Abstract Long term contact with pathogens induces an adaptive immune response, which is mainly mediated by T and B cells. Antigen-induced activation of T and B cells is an important event, since it facilitates the transition of harmless, low proliferative lymphocytes into powerful and fast expanding cells, which can, if deregulated, be extremely harmful and dangerous for the human body. One of the most important events during lymphocyte activation is the induction of NF-xB activity, a transcription factor that controls not only cytokine secretion, but also lymphocyte proliferation and survival. Recent discoveries identified the CBM complex as the central regulator of NF-xB activity in lymphocytes. The CBM complex consists of the three proteins Carma1, Bcl10 and Malt1, in which Carma1 serves as recruitment platform of the complex and Bcl10 as an adaptor to recruit Malt1 to this platform. But exactly how Malt1 activates NF-x6 is still poorly understood. We discovered that Malt1 is a protease, which cleaves its interaction partner Bcl10 upon T and B cell stimulation. We mapped the Bcl10 cleavage site by single point mutations as well as by a proteomics approach, and used this knowledge to design a fluorogenic Malt1 reporter peptide. With this tool were we able to the first time demonstrate proteolytic activity of Malt1 in vitro, using recombinant Malt1, and in stimulated T cells. Based on similarities to a metacaspase, we designed a Malt1inhibitor, which allowed unto investigate the role of Malt1 activity in T cells. Malt1-inhibited T cells showed a clear defect in NF-xB activity, resulting in impaired IL-2 cytokine secretion levels. We also found a new unexpected role for Bcl10; the blockade of Bcl10 cleavage resulted in a strongly impaired capability of stimulated T cells to adhere to the extracellular matrix protein fibronectin. Because of the central position of the C8M complex, it is not surprising that different lymphomas show abnormal expressions of Carma1, Bcl10 and Malt1. We investigated the role of Malt1 proteolytic activity in the most aggressive subtype of diffuse large B cell lymphomas called ABC, which was described to depend on the expression of Carmal, and frequently carries oncogenic Carmal mutations. We found constitutive high Malt1 activity in all tested ABC cell lines visualized by detection of cleavage products of Malt1 substrates. With the use of the Malt1-inhibitor, we could demonstrate that Malt-inhibition in those cells had two effects. First, the tumor cell proliferation was decreased, most likely because of lower autocrine stimulation by cytokines. Second, we could sensitize the ABC cells towards cell death, which is most likely caused by reduced expression of prosurvival NF-xB target gens. Taken together, we identified Malt1 as a protease in T and B cells, demonstrated its importance for NF-xB signaling and its deregulation in a subtype of diffuse large B cell lymphoma. This could allow the development of a new generation of immunomodulatory and anti-cancer drugs. Résumé Un contact prolongé avec des pathogènes provoque une réponse immunitaire adaptative qui dépend principalement des cellules T et 8. L'activation des lymphocytes T et B, suite à la reconnaissance d'un antigène, est un événement important puisqu'il facilite la transition pour ces cellules d'un état de prolifération limitée et inoffensive à une prolifération soutenue et rapide. Lorsque ce mécanisme est déréglé ìl peut devenir extrêmement nuisible et dangereux pour le corps humain. Un des événement les plus importants lors de l'activation des lymphocytes est l'induction du facteur de transcription NFxB, qui organise la sécrétion de cytokines ainsi que la prolifération et la survie des lymphocytes. Le complexe CBM, composé des trois protéines Carmai, Bc110 et Malt1, a été récemment identifié comme un régulateur central de l'activité de NF-x8 dans les lymphocytes. Carma1 sert de plateforme de recrutement pour ce complexe alors que Bc110 permet d'amener Malt1 dans cette plateforme. Cependant, le rôle exact de Malt1 dans l'activation de NF-tcB reste encore mal compris. Nous avons découvert que Malt1 est une protéase qui clive son partenaire d'interaction BcI10 après stimulation des cellules T et B. Nous avons identifié le site de clivage de BcI10 par une série de mutations ponctuelles ainsi que par une approche protéomique, ce qui nous a permis de fabriquer un peptide reporteur fluorogénique pour mesurer l'activité de Malt1. Grâce à cet outil, nous avons démontré pour la première fois l'activité protéolytique de Malt1 in vitro à l'aide de protéines Malt1 recombinantes ainsi que dans des cellules T stimulées. La ressemblance de Malt1 avec une métacaspase nous a permis de synthétiser un inhibiteur de Malt1 et d'étudier ainsi le rôle de l'activité de Malt1 dans les cellules T. L'inhibition de Malt1 dans les cellules T a révélé un net défaut de l'activité de NF-x8, ayant pour effet une sécrétion réduite de la cytokine IL-2. Nous avons également découvert un rôle inattendu pour Bcl10: en effet, bloquer le clivage de Bcl10 diminue fortement la capacité d'adhésion des cellules T stimulées à la protéine fïbronectine, un composant de la matrice extracellulaire. En raison de la position centrale du complexe CBM, il n'est pas étonnant que le niveau d'expression de Carmai, Bcl10 et Malt1 soit anormal dans plusieurs types de lymphomes. Nous avons examiné le rôle de l'activité protéolytique de Malt1 dans le sous-type le plus agressif des lymphomes B diffus à grandes cellules, appelé sous-type ABC. Ce sous-type de lymphomes dépend de l'expression de Carmai et présente souvent des mutations oncogéniques de Carma1. Nous avons démontré que l'activité de Malt1 était constitutivement élevée dans toutes les lignées cellulaires de type ABC testées, en mettant en évidence la présence de produits de clivage de différents substrats de Malt1. Enfin, l'utilisation de l'inhibiteur de Malt1 nous a permis de démontrer que l'inhibition de Malt1 avait deux effets. Premièrement, une diminution de la prolifération des cellules tumorales, probablement dûe à leur stimulation autocrine par des cytokines fortement réduite. Deuxièmement, une sensibilisation des cellules de type ABC à ia mort cellulaire, vraisemblablement causée par l'expression diminuée de gènes de survie dépendants de NF-tcB. En résumé, nous avons identifié Malt1 comme une protéase dans les cellules T et B, nous avons mis en évidence son importance pour l'activation de NF-xB ainsi que les conséquences du dérèglement de l'activité de Malt1 dans un sous-type de lymphome B diffus à larges cellules. Notre étude ouvre ainsi la voie au développement d'une nouvelle génération de médicaments immunomodulateurs et anti-cancéreux.