Progettazione, Sintesi e Caratterizzazione di nanoparticelle a base di HSA-MnO2 per la terapia multimodale del cancro

Una strategia promettente per potenziare l’efficacia di un trattamento antitumorale limitandone gli effetti collaterali sistemici e i fenomeni di resistenza, è quella di combinare, all’interno di un nanoveicolo, l’azione sinergica/additiva di diversi trattamenti terapeutici, come ad esempio la terapia fotodinamica (PDT) e l’immunoterapia. In questo lavoro di tesi sono state preparate nanoparticelle multimodali altamente biodegradabili e biocompatibili, a base di albumina umana (HSA) caricate con un pro-farmaco del paclitaxel (PTX), un agente chemioterapeutico approvato per il trattamento di diversi tumori solidi; una molecola fotosensibile, IR780, che illuminata a una specifica lunghezza d'onda, induce la formazione di specie radicaliche dell'ossigeno (ROS) e ossigeno di singoletto (1O2), in grado di uccidere le cellule malate; ed infine con Indoximod (IND), in grado di inibire un checkpoint immunitario, con azione indiretta sull’enzima indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO-1). Le nanoparticelle sono poi state rivestite con un guscio di MnO2, per limitare l’ipossia caratteristica dell’ambiente tumorale, potenziando così l’azione citotossica. Le nanoparticelle ottenute sono state caratterizzate in termini di dimensioni, capacità di loading, stabilità in acqua e in ambiente fisiologico. Inoltre, mediante spettroscopia UV-vis, è stata studiata la capacità dell’IR780 di produrre specie reattive all’ossigeno (ROS). In futuro, saranno studiati i fenomeni di rilascio dei diversi agenti dalle nanoparticelle e sarà verificato se la presenza dell’ossido di manganese sia in grado di migliorare l’ossigenazione del microambiente tumorale.

L'immunoterapia in associazione alla terapia standard per i pazienti con Mieloma Multiplo di nuova diagnosi candidabili alla chemioterapia ad alte dosi

Lo scenario terapeutico del Mieloma Multiplo (MM) si è ampiamente evoluto nelle ultime decadi con l’introduzione di un numero sempre maggiore di combinazioni di nuovi farmaci molto efficaci. In tal contesto, spicca Daratumumab (dara), grazie ai suoi dati di efficacia e di sicurezza dimostrati sia nel setting del paziente ricaduto/refrattario che di nuova diagnosi. Lo scopo del presente studio è quello di aggiungere dati circa la combinazione di dara con la terapia standard nel contesto di un programma trapiantologico per pazienti di nuova diagnosi candidabili alla chemioterapia ad alte dosi, con un particolare focus sull’impatto dell’anticorpo monoclonale sulla raccolta delle cellule staminali (PBSC). Sono stati analizzati 41 pazienti trattati presso il nostro centro nell’ambito di due studi clinici (EMN17 e EMN18). Con un follow-up mediano pari a 19 mesi, dara aggiunto alla terapia standard ha dimostrato un’ottima efficacia, in termini di risposte profonde e sopravvivenza libera da malattia, ed un buon profilo di sicurezza, senza tossicità aggiuntive o inaspettate. Inoltre, nello studio registrativo CASSIOPEIA dara non ha avuto un impatto negativo sulla raccolta delle PBSC; infatti, nei pazienti sottoposti a dara il numero il numero mediano di PBSC raccolte è risultato inferiore e questi hanno necessitato più frequentemente di Plerixafor, senza, tuttavia, modifiche nell’iter trapiantologico rispetto al gruppo di controllo. Analogamente, nella nostra analisi i pazienti del gruppo dara hanno utilizzato maggiormente Plerixafor ed è emerso come questi possano beneficiare da un dosaggio maggiore di Ciclofosfamide mobilizzante (3 g/mq rispetto 2 g/mq). Durante lo svolgimento del presente progetto dara è stato approvato in pratica clinica prima in Europa (2020) e poi in Italia (2021). Il presente studio ha confermato come dara aggiunto ad un regime di induzione Bortezomib-based rappresenti un nuovo standard of care per i pazienti con MM di nuova diagnosi eleggibili alla chemioterapia ad alte dosi.

Differenze di genere tra le caratteristiche cliniche e outcome dei pazienti con cancro ospedalizzati per COVID-19.

Obiettivo: Lo scopo principale di questo studio è analizzare lo sviluppo di complicanze cardiovascolari (CV) nei pazienti con neoplasia e malattia moderata-severa da COVID-19 e valutare differenze di genere per il rischio di mortalità intraospedaliera o di complicanze CV. Materiali e Metodi. Popolazione oggetto di studio. Pazienti inclusi nel registro ISACS-COVID 19 (ClinicalTrials.gov: NCT05188612), dati raccolti a partire da Febbraio 2020 a Luglio 2022. I pazienti arruolati sono stati reclutati da centri ospedalieri di cinque paesi: Italia, Croazia, Macedonia, Serbia e Romania. Le caratteristiche d’inclusione comprendono: età >18 anni, essere ospedalizzati e avere diagnosi certa d’infezione da SARS-CoV2. Gli endpoint analizzati sono stati: mortalità intraospedaliera e lo sviluppo di scompenso cardiaco acuto (SCA) nei pazienti con neoplasia. Risultati. La popolazione finale oggetto dello studio era di 4,014 pazienti ospedalizzati per malattia da COVID-19. Di questi circa l’8% risultava affetto da neoplasia. I pazienti con neoplasia risultavano essere più frequentemente donne (49% vs 40%, p=0.004), con un’età media più alta (68.3±12.95 vs 65.2±15.6, p<0.001) ma con profilo di rischio CV simile ai pazienti liberi da neoplasia. A seguito di analisi logistica di regressione multivariata, le donne non risultavano avere un incremento del rischio di mortalità intraospedaliera (OR 0.83;95%CI 0.66-2.45), mentre la presenza di tumore era significativamente associata ad incremento di mortalità (OR 1.68;95%CI 1.16-2.45). Restringendo le analisi di regressione logistica ai pazienti oncologici, le donne presentavano un incremento del rischio di sviluppo di SC acuto (OR3.07;95%CI 1.14 – 8.30) così come lo era la presenza di tumore al seno (OR 2.26; 95%CI 1.38 – 12.1). Conclusioni. La presenza di neoplasia rappresenta una condizione che incrementa il rischio di mortalità intraospedaliera nei pazienti ricoverati con COVID-19, mentre il genere femminile no. Le donne sembrano avere un rischio aumentato di sviluppo di SC acuto soprattutto se presentano un tumore al seno

Studio dei tannini del legno come additivi multifunzionali per biopolimeri

Il problema dello smaltimento delle plastiche tradizionali di origine petrolchimica ha stimolato l’interesse verso i materiali plastici bio-based biodegradabili come i PHB che, al contrario, possono essere degradati facilmente e in tempi rapidi dai batteri naturalmente presenti nell’ecosistema. Uno dei principali campi di applicazione dei PHA è quello del food packaging. L’uso di imballaggi attivi dove un antiossidante, disperso nella matrice polimerica, migra dall’imballaggio al cibo può essere utile per aumentare la shelf life degli alimenti ma anche per introdurre con la dieta fonti antiossidanti esogene che neutralizzano gli effetti dannosi dei radicali liberi, normalmente prodotti dai processi biologici. I tannini sono antiossidanti naturali che agiscono da riducenti, donano un idrogeno ai radicali liberi stabilizzandoli (free radical scavengers). Si può quindi usare il tannino estratto dal legno come bioadditivo per matrici biopolimeriche (PHB). Recuperando questo prodotto di scarto dell’industria agro-alimentare, si riesce ad abbassare il costo del prodotto finale che risulterà inoltre 100% biodegradabile e con capacità antiossidanti, quindi particolarmente adatto per il food packaging monouso. La bioplastica finale è stata ottenuta “melt mixando” il tannino in polvere, il PHB in pellets e il catalizzatore Ti(OBu)4 liquido in un mescolatore interno Brabender. Sono stati creati 4 campioni a percentuale crescente di tannino e catalizzatore. Sono state effettuate: - Prove di estrazione in acqua per capire quanto tannino non si fosse legato alla matrice biopolimerica. - Analisi FTIR per capire se fosse avvenuto un legame di transesterificazione tra matrice e tannino usando il Ti(OBu)4. - Prove di radical scavenging activity attraverso la spettroscopia uv-visibile per quantificare il potere antiossidante del tannino. - Analisi GPC, DSC e prove di trazione per confrontare le proprietà meccaniche e termiche dei campioni con quelle del PHB puro.

Valutazione delle tecniche di parallelizzazione nell'addestramento di una CNN per la diagnostica del cancro al seno.

Il cancro è un processo autosufficiente e adattivo che interagisce dinamicamente con il suo microambiente, la cui diagnosi, complessa e dispendiosa in termini di tempo e numero di specialisti impiegati, viene solitamente effettuata valutando l’imaging radiografico oppure effettuando un esame istologico. L'interpretazione di tali immagini risulta generalmente molto complessa, a questo scopo sarebbe molto utile poter addestrare un computer a comprendere tali immagini potendo di fatto affiancarsi allo specialista, senza sostituirlo, al momento della diagnosi. A questo scopo è possibile affidarsi alle tecniche di apprendimento automatico, sistema alla base dell’intelligenza artificiale (AI), le quali permettono di fatto di apprendere automaticamente la rappresentazione delle caratteristiche da immagini campione. Tali tecniche di intelligenza artificiale, hanno però bisogno, per essere addestrate, di grandi quantità di dati in cui il segnale di uscita desiderato è noto, comportando di fatto un aumento delle tempistiche di addestramento. Inoltre, in ambito sanitario, i dati sono distribuiti su più archivi, dislocati sul territorio nazionale, rendendo impossibile l’utilizzo di soluzioni centralizzate. L’obbiettivo di questa trattazione sarà cercare di trovare una soluzione a queste due problematiche, ricorrendo all’utilizzo delle tecniche di parallelizzazione. A seguito dell'introduzione dello scenario biologico e delle tecniche di diagnostica ad esso associato è presentato il percorso di creazione della rete neurale. A seguito del suo addestramento sulla GPU di una singola macchina, ottenendo un'accuratezza dell'83.94% in 5 ore 48 minuti e 43 secondi, è stata introdotto la parallelizzazione ed una sua implementazione. In conclusione, sfruttando il sistema implementato, è stata distribuita la fase di addestramento prima su due macchine e poi su tre, ottenendo una diminuzione del tempo di addestramento rispettivamente del 31.4% e del 50%.

Proposta di un glossario terminologico trilingue italiano-russo-spagnolo sul cancro ovarico

Il presente elaborato ha come obiettivo la creazione di un glossario terminologico trilingue italiano-russo-spagnolo sul cancro ovarico. Un glossario terminologico è un glossario che contiene diverse informazioni rilevanti sui termini (definizione, contesto d'uso, sinonimi, collocazioni). Si tratta di uno strumento prezioso per interpreti e traduttori impegnati in un incarico concernente un ambito specifico e specializzato. Dunque, un glossario terminologico è una risorsa fondamentale che può essere aggiornata e sviluppata costantemente. Per la creazione di glossari terminologici è importante analizzare la terminologia utilizzata in una grande quantità di testi e ciò è possibile grazie ai corpora, che, oggigiorno, possono essere creati automaticamente tramite l'utilizzo di software specifici. Nell'elaborato, dunque, ci si soffermerà dapprima su aspetti teorici relativi ai linguaggi specialistici, alla terminologia e alla linguistica dei corpora. Successivamente, si descriverà il dominio oggetto di indagine, ossia il cancro ovarico. Infine, si descriverà la metodologia utilizzata per la creazione dei corpora specialistici nelle tre lingue oggetto di studio e delle schede terminologiche finali, che rappresentano il risultato ultimo dell'elaborato.

MiR-1 Is a Tumor Suppressor in Thyroid Carcinogenesis Targeting CCND2, CXCR4, and SDF-1 alpha

Context: Micro-RNA have emerged as an important class of short endogenous RNA that act as posttranscriptional regulators of gene expression and are constantly deregulated inhumancancer. MiR-1 has been found down-regulated in lung, colon, and prostate cancer. Objectives: In this study, we investigated the possible role of miR-1 in thyroid carcinogenesis. Design: We have analyzed miR-1 expression in a panel of thyroid neoplasias including benign and malignant lesions and searched for miR-1 targets. Results: Our results show that miR-1 expression is drastically down-regulated in thyroid adenomas and carcinomas in comparison with normal thyroid tissue. Interestingly, miR-1 down-regulation was also found in thyroid hyperproliferative nonneoplastic lesions such as goiters. We identified the CCND2, coding for the cyclin D2 (CCND2) protein that favors the G1/S transition, CXCR4, and SDF-1 alpha genes, coding for the receptor for the stromal cell derived factor-1 (SDF-1)/CXCL12 chemokine and its ligand SDF-1/CXCL12, respectively, as miR-1 targets. An inverse correlation was found between miR-1 expression and CXC chemokine receptor 4 (CXCR4) and SDF-1 alpha protein levels in papillary and anaplastic thyroid carcinomas. Consistent with a role of the CCND2 protein in cell proliferation and CXCR4 and SDF-1 alpha proteins in cell invasion and metastasis, functional studies demonstrate that miR-1 is able to inhibit thyroid carcinoma cell proliferation and migration. Conclusions: These results indicate the involvement of miR-1 in thyroid cell proliferation and migration, validating a role of miR-1 down-regulation in thyroid carcinogenesis. (J Clin Endocrinol Metab 96: E1388-E1398, 2011)

Pacientes miológicos com defeitos extensos: opções de reconstrução. Relato de caso

Referimo-nos ao caso de um paciente masculino de setenta e cinco anos de idade, com um carcinoma espinocelular (SCC), que se originou na parte exterior da orelha direita há quatro anos. Sofreu uma remoção cirúrgica da parte lesionada combinada com dissecção modificada do pescoço e reconstrução com o uso de retalho peitoral maior. Além disso, teve radioterapia com 6000 rads na região temporal direita. Há dois meses o paciente mostrou urna recorrência expansiva no que diz respeito ao músculo temporal e ao osso, o osso litóide, os músculos masseter e os músculos pterigóideos, a parte direita da mandíbula, a glândula da parótida com o nervo facial, e o bulbo superior da veia jugular interna. Sofreu uma remoção cirúrgica da lesão afetada até as extremidades saudáveis e reconstrução estética e funcional com a utilização combinada de uma prótese de metal fixa do côndilo e da mandíbula direita e o uso de músculo-cutâneo trapezious flap. Apresentamos o relato de um caso sobre as opções de reconstrução que nós temos em nossos dias para proporcionar qualidade de vida a doentes que sofrem de cancro.

Da partilha à acção colectiva dos cidadãos: O contributo dos Novos Media no apelo à dádiva de medula óssea

O contributo das redes sociais na luta contra o cancro tem sido conhecida, especialmente, pelo sucesso de movimentos de cidadãos com o objectivo de sensibilizar a sociedade portuguesa para a dádiva de medula óssea. Este tipo de campanhas solidárias, com o apoio dos Novos Media, foi um fenómeno iniciado em 2009 e tem vindo a desenvolver-se, sobretudo, no Facebook. Desde então, novos movimentos têm aparecido regularmente nesta rede social e ajudado a um aumento significativo do registo de dadores. Interessa-nos perceber como se desenvolvem este tipo de campanhas e que factores, contribuíram para o seu sucesso, procurando averiguar não só o poder da Web 2.0, mas também questões sobre a comunicação, a imagem e os media. O sucesso destes movimentos vai muito além da simples presença no Facebook. A análise global do sistema de comunicação é fundamental para compreender o diferente nível de sucesso atingido por cada movimento. No presente artigo, fazemos uma análise comparativa entre os principais movimentos de cidadãos, ocorridos entre 2009 e 2011, que comprova as supracitadas hipóteses.

Os Media Participativos e o poder da Identidade na Oncologia: o Cidadão e a Instituição enquanto Marcas interactivas

Neste artigo procuramos averiguar a relevância que as marcas e identidades têm nas plataformas participativas no contexto da saúde, em particular na oncologia. Apesar de estas plataformas disponibilizarem aos cidadãos e instituições as mesmas ferramentas, a sua capacidade de mobilização não é a mesma. As instituições parecem ter maior facilidade, mas nem sempre tal acontece. Discutir o conceito de marca e de identidade contribuirá para responder a esta questão, bem como compreender porque é que as diferenças entre os cidadãos e as instituições se podem atenuar nos novos media. Baseamos a nossa análise na observação de páginas do Facebook, de instituições oncológicas e de grupos de apoio de cidadãos; num conjunto de entrevistas a doentes e familiares oncológicos; e em diferentes estudos na saúde. No fim, procura-se esclarecer a importância do estudo das marcas e da identidade, como possível directriz de novas soluções nos media participativos, que contribuam para atenuar o problema individual do cidadão que se relaciona com o cancro.

“Ajudar a Marta” e “Juntos pela Teresa”: Análise comparativa da estratégia de comunicação de dois movimentos de cidadãos para a sensibilização à dádiva de Medula Óssea

A luta contra o cancro através das redes sociais tem sido conhecida, sobretudo, pelo sucesso de movimentos de cidadãos com o objectivo de sensibilizar a sociedade portuguesa para a dádiva de medula óssea. Na presente investigação, interessa-nos averiguar como se desenvolvem este tipo de campanhas e que factores contribuíram para o seu sucesso, procurando compreender não só o poder da Web 2.0, mas também questões sobre a comunicação, a imagem e os media. Neste artigo focamo-nos no início deste fenómeno que despertou a opinião pública, e analisamos os dois primeiros casos mediáticos: o “Ajudar a Marta” e o “Juntos pela Teresa”. Os dois surgiram, sensivelmente, na mesma altura e com igual destaque na imprensa portuguesa. No entanto, o desenrolar dos acontecimentos foi manifestamente diferente. O da Marta foi o que mais estimulou os media, a mobilização dos cidadãos e transformou-se mesmo num símbolo de sucesso deste tipo de campanhas.

Estimativa do risco de carcinogénese associado à radiação X no cateterismo ureteral "duplo J"

Introdução: Porque o cateterismo ureteral “duplo J” implica a exposição do doente a radiação X, com tempos de exposição consideráveis, incidentes numa região anatómica constituída por diversos órgãos, existem dúvidas em relação aos riscos associados à dose de radiação acumulada pelos doentes. O objectivo deste trabalho centrou-se em clarificar estas dúvidas através da estimação quantitativa do risco de carcinogénese associado à dose de radiação. Método: Foram estudados dados relativos a 146 doentes submetidos a procedimentos de cateterismo ureteral “duplo J” no Serviço de Urologia do Hospital de Santa Maria (HSM). As doses eficazes foram determinadas através de métodos Monte Carlo. O risco de carcinogénese foi estimado com base na relação linear dose/efeito, sem limiar de dose, por coeficientes de probabilidade. Resultados: Como resultados mais relevantes, estimou-se que 1 colocação seguida de 1 extracção do cateter “duplo J” proporciona ao doente um risco acrescido de carcinogénese de 0,012%, ou seja, cerca de 1 doente em 8330 desenvolve cancro radio-induzido. Estima-se também, por exemplo, que um doente submetido a 1 colocação, 1 substituição e 1 extracção é, em média, submetido a uma dose eficaz de 4,47mSv, valor de dose semelhante ao proporcionado por uma TC abdominal. Conclusão: Quando comparamos os riscos associados à radiação com o benefício clínico de “poupar” a função renal, concluímos que os benefícios são inestimavelmente mais importantes que os riscos. De qualquer forma, verificamos que existe sempre, ainda que relativamente baixo, algum risco associado aos níveis de dose. Assim, os princípios da Justificação e da Optimização deverão ser sempre equacionados neste tipo de procedimentos.

Exposição profissional a formaldeído: que realidade em Portugal?

Introdução – O formaldeído está enquadrado entre as 25 substâncias químicas mais abundantemente produzidas no mundo devendo-se essencialmente à sua elevada reactividade, ausência de cor, à sua pureza no formato comercial e, ainda, ao seu baixo custo. A IARC, desde 2006, classifica o formaldeído no Grupo 1 (agente carcinogénico) com base na evidência de que a exposição a formaldeído é susceptível de causar cancro nasofaríngeo em humanos. Desenvolveu-se um estudo de natureza exploratóra com o objectivo essencial de obter informação sobre a realidade da exposição profissional a formaldeído em Portugal. Igualmente, pretendeu-se conhecer a adequabilidade de uma nova metodologia de monitorização ambiental ao estudo da exposição ocupacional a formaldeído. Metodologia – Realizaram-se várias medições das concentrações de formaldeído em 7 unidades industriais e num laboratório hospitalar de anatomia patológica. As avaliações ambientais foram concretizadas com recurso a um equipamento de leitura directa que realiza a medição por Photo Ionization Detection (PID), com uma lâmpada de 11,7 eV. Resultados – No laboratório de anatomia patológica estudado foram registados valores de concentração superiores ao valor-limite de referência (0,3 ppm). Igualmente, em 2 das 7 unidades industriais estudadas foram registados valores de concentração máxima superiores a 0,3 ppm. Conclusões – Em consonância com outros estudos, o laboratório de anatomia patológica apresentou-se como o contexto ocupacional onde a exposição a formaldeído apresenta as concentrações mais elevadas. A metodologia adoptada para monitorização ambiental parece adequar-se aos objectivos da presente investigação e relacionada com o modo de actuação do agente químico em estudo.

Utilidade do PET/CT na caracterização do nódulo solitário pulmonar

Introdução – O cancro de pulmão/traqueia e brônquios é a principal causa de morte por neoplasia na União Europeia. A técnica de duas aquisições de imagem em tempos diferentes no Positron Emission Tomography/Computed Tomography (PET/CT) tem sido referenciada em alguns artigos como uma mais-valia no diagnóstico do cancro do pulmão. O objectivo deste estudo consiste em avaliar a eficiência diagnóstica do PET/CT com a aquisição das duas imagens em tempos diferentes na caracterização do nódulo solitário pulmonar (NSP), tendo em conta a histologia e o tamanho do nódulo. Metodologia – Foram analisados 115 NSP, num total de 110 pacientes, dos quais 65 nódulos eram malignos. Adquiriram-se duas imagens, a primeira a um tempo médio de 52 minutos e a segunda a um tempo médio de 125 minutos após administração do 18F-2-fluoro-2-deoxi-D-glucose (18F-FDG). Para a análise das imagens obteve-se o standard uptake value máximo (SUVmax) e a percentagem de variação dos SUVmax (%variação). Resultados – A %variação apresenta valores de eficiência diagnóstica superiores à análise dos SUVmax em separado. Existem também diferenças significativas na histologia e no SUVmax, registando-se um aumento do SUVmax2 comparativamente ao SUVmax1 nas patologias malignas. Conclusão – A técnica da aquisição de duas imagens em tempos diferentes mostrou ser mais eficaz na caracterização do NSP do que a análise de apenas uma imagem.

Lifestyle factors influence in the frequency in buccal micronucleus

Genomic damage is probably the most important fundamental cause of development and degenerative disease. It is also well established that genomic damage is produced by environmental exposure to genotoxins, medical procedures (e.g. radiation and chemicals), micronutrient deficiency (e.g. folate), lifestyle factors (e.g. alcohol, smoking, drugs and stress), and genetic factors such as inherited defects in DNA metabolism and/or repair. Tobacco smoke has been associated to a higher risk of development of cancer, especially in the oral cavity, larynx and lungs, as these are places of direct contact with many carcinogenic tobacco’s compounds. Alcohol is definitely a recognized agent that influence cells in a genotoxic form, been citied as a strong agent with potential in the development of carcinogenic lesions. Epidemiological evidence points to a strong synergistic effect between cigarette smoking and alcohol consumption in the induction of cancers in the oral cavity. Approximately 90% of human cancers originate from epithelial cells. Therefore, it could be argued that oral epithelial cells represent a preferred target site for early genotoxic events induced by carcinogenic agents entering the body via inhalation and ingestion. The MN assay in buccal cells was also used to study cancerous and precancerous lesions and to monitor the effects of a number of chemopreventive agents.