Hind limb ischemia in type 1 diabetic mice as useful tool to evaluate the neovascularization of tissue engineering constructs

Hind-limb ischemia has been used in type 1 diabetic mice to evaluate treatments for peripheral arterial disease or mechanisms of vascular impairment in diabetes [1]. Vascular deficiency is not only a pathophysiological condition, but also an obvious circumstance in tissue regeneration and in tissue engineering and regenerative medicine (TERM) strategies. We performed a pilot experiment of hind-limb ischemia in streptozotocin(STZ)-induced type 1 diabetic mice to hypothesise whether diabetes influences neovascularization induced by biomaterials. The dependent variables included blood flow and markers of arteriogenesis and angiogenesis. Type 1 diabetes was induced in 8-week-old C57BL/6 mice by an i.p. injection of STZ (50 mg/kg daily for 5 days). Hind-limb ischemia was created under deep anaesthesia and the left femoral artery and vein were isolated, ligated, and excised. The contralateral hind limb served as an internal control within each mouse. Non-diabetic ischaemic mice were used as experiment controls. At the hind-limb ischemia surgical procedure, different types of biomaterials were placed in the blood vessels gap. Blood flow was estimated by Laser Doppler perfusion imager, right after surgery and then weekly. After 28 days of implantation, surrounding muscle was excised and evaluated by histological analysis for arteriogenesis and angiogenesis. The results showed that implanted biomaterials were promote faster restoration of blood flow in the ischemic limbs and improved neovascularization in the diabetic mice. Therefore, we herein demonstrate that the combined model of hind-limb ischemia in type 1 diabetes mice is suitable to evaluate the neovascularization potential of biomaterials and eventually tissue engineering constructs.  

Resistance Exercise Restores Endothelial Function and Reduces Blood Pressure in Type 1 Diabetic Rats

Background: Resistance exercise effects on cardiovascular parameters are not consistent. Objectives: The effects of resistance exercise on changes in blood glucose, blood pressure and vascular reactivity were evaluated in diabetic rats. Methods: Wistar rats were divided into three groups: control group (n = 8); sedentary diabetic (n = 8); and trained diabetic (n = 8). Resistance exercise was carried out in a squat device for rats and consisted of three sets of ten repetitions with an intensity of 50%, three times per week, for eight weeks. Changes in vascular reactivity were evaluated in superior mesenteric artery rings. Results: A significant reduction in the maximum response of acetylcholine-induced relaxation was observed in the sedentary diabetic group (78.1 &#177; 2%) and an increase in the trained diabetic group (95 &#177; 3%) without changing potency. In the presence of NG-nitro-L-arginine methyl ester, the acetylcholine-induced relaxation was significantly reduced in the control and trained diabetic groups, but not in the sedentary diabetic group. Furthermore, a significant increase (p < 0.05) in mean arterial blood pressure was observed in the sedentary diabetic group (104.9 &#177; 5 to 126.7 &#177; 5 mmHg) as compared to that in the control group. However, the trained diabetic group showed a significant decrease (p < 0.05) in the mean arterial blood pressure levels (126.7 &#177; 5 to 105.1 &#177; 4 mmHg) as compared to the sedentary diabetic group. Conclusions: Resistance exercise could restore endothelial function and prevent an increase in arterial blood pressure in type 1 diabetic rats.

Prevalence and Clinical Characteristics of HIV Type 1-Infected Patients Receiving Dialysis in Spain: Results of a Spanish Survey in 2006: GESIDA 48/05 Study

End-stage renal diseases (ESRD) are becoming more frequent in HIV-infected patients. In Europe there is little information about HIV-infected patients on dialysis. A cross-sectional multicenter survey in 328 Spanish dialysis units was conducted in 2006. Information from 14,876 patients in dialysis was obtained (81.6% of the Spanish dialysis population). Eighty-one were HIV infected (0.54%; 95% CI, 0.43-0.67), 60 were on hemodialysis, and 21 were on peritoneal dialysis. The mean (range) age was 45 (28-73) years. Seventy-two percent were men and 33% were former drug users. The mean (range) time of HIV infection was 11 (1-27) years and time on dialysis was 4.6 (0.4-25) years. ESRD was due to glomerulonephritis (36%) and diabetes (15%). HIV-associated nephropathy was not reported. Eighty-five percent were on HAART, 76.5% had a CD4 T cell count above 200 cells, and 73% had undetectable viral load. Thirty-nine percent of patients met criteria for inclusion on the renal transplant (RT) waiting list but only 12% were included. Sixty-one percent had HCV coinfection. HCV-coinfected patients had a longer history of HIV, more previous AIDS events, parenteral transmission as the most common risk factor for acquiring HIV infection, and less access to the RT waiting list (p < 0.05). The prevalence of HIV infection in Spanish dialysis units in 2006 was 0.54% HCV coinfection was very frequent (61%) and the percentage of patients included on the Spanish RT waiting list was low (12%).

Expert study: A bolus calculator improves glycemic control and quality of life of type 1 diabetic patients (T1DM) (preliminary results)

Aims: To evaluate the impact on glycemic control and quality of life of a bolus calculator. Methods: Multicentre randomized prospective crosssectional study. Patients were randomized to control phase (3 months; calculation of prandial insulin according to insulinto-carbohydrate ratio and insulin sensitivity factor using a single strip meter) or intervention phase (3 months; calculation of prandial insulin with a bolus advisor), with a washout period (3 months). Patients wore a continuous glucosensor (7 days) and answered a quality of life questionnaire at the beginning and at the end of each phase. A questionnaire of satisfaction was obtained at the end of both phases. Inclusion criteria: Adults; T1DM> 1 year, HbA1c > 7.5%, basal-bolus therapy with insulin analogs, experience with carbohydrate Results: Data from the first 32 subjects with at least 1 ended phase (27 females, age 38 – 11 years, diabetes duration 16.8 – 7.5 years). Basal characteristics were comparable independently of the starting phase. No differences were found between phases in terms of mean blood glucose, standard deviation (from meter neither from sensor) and satisfaction. Conclusions: The use of a bolus calculator improves glycemic control and quality of life of T1DM subjects.

Nocturnal hypoglycaemias in type 1 diabetic patients: what can we learn with continuous glucose monitoring?

AIM: In type 1 diabetic patients (T1DM), nocturnal hypoglycaemias (NH) are a serious complication of T1DM treatment; self-monitoring of blood glucose (SMBG) is recommended to detect them. However, the majority of NH remains undetected on an occasional SMBG done during the night. An alternative strategy is the Continuous glucose monitoring (CGMS), which retrospectively shows the glycaemic profile. The aims of this retrospective study were to evaluate the true incidence of NH in T1DM, the best SMBG time to predict NH, the relationship between morning hyperglycaemia and NH (Somogyi phenomenon) and the utility of CGMS to reduce NH. METHODS: Eighty-eight T1DM who underwent a CGMS exam were included. Indications for CGMS evaluation, hypoglycaemias and correlation with morning hyperglycaemias were recorded. The efficiency of CGMS to reduce the suspected NH was evaluated after 6-9 months. RESULTS: The prevalence of NH was 67% (32% of them unsuspected). A measured hypoglycaemia at bedtime (22-24 h) had a sensitivity of 37% to detect NH (OR=2.37, P=0.001), while a single measure < or =4 mmol/l at 3-hour had a sensitivity of 43% (OR=4.60, P<0.001). NH were not associated with morning hyperglycaemias but with morning hypoglycaemias (OR=3.95, P<0.001). After 6-9 months, suspicions of NH decreased from 60 to 14% (P<0.001). CONCLUSION: NH were highly prevalent and often undetected. SMBG at bedtime, which detected hypoglycaemia had sensitivity almost equal to that of 3-hour and should be preferred because it is easier to perform. Somogyi phenomenon was not observed. CGMS is useful to reduce the risk of NH in 75% of patients.

Global transcriptional programs in peripheral nerve endoneurium and DRG are resistant to the onset of type 1 diabetic neuropathy in Ins2 mice.

While the morphological and electrophysiological changes underlying diabetic peripheral neuropathy (DPN) are relatively well described, the involved molecular mechanisms remain poorly understood. In this study, we investigated whether phenotypic changes associated with early DPN are correlated with transcriptional alterations in the neuronal (dorsal root ganglia [DRG]) or the glial (endoneurium) compartments of the peripheral nerve. We used Ins2(Akita/+) mice to study transcriptional changes underlying the onset of DPN in type 1 diabetes mellitus (DM). Weight, blood glucose and motor nerve conduction velocity (MNCV) were measured in Ins2(Akita/+) and control mice during the first three months of life in order to determine the onset of DPN. Based on this phenotypic characterization, we performed gene expression profiling using sciatic nerve endoneurium and DRG isolated from pre-symptomatic and early symptomatic Ins2(Akita/+) mice and sex-matched littermate controls. Our phenotypic analysis of Ins2(Akita/+) mice revealed that DPN, as measured by reduced MNCV, is detectable in affected animals already one week after the onset of hyperglycemia. Surprisingly, the onset of DPN was not associated with any major persistent changes in gene expression profiles in either sciatic nerve endoneurium or DRG. Our data thus demonstrated that the transcriptional programs in both endoneurial and neuronal compartments of the peripheral nerve are relatively resistant to the onset of hyperglycemia and hypoinsulinemia suggesting that either minor transcriptional alterations or changes on the proteomic level are responsible for the functional deficits associated with the onset of DPN in type 1 DM.

Global transcriptional programs in peripheral nerve endoneurium and DRG are resistant to the onset of type 1 diabetic neuropathy in Ins2 mice.

While the morphological and electrophysiological changes underlying diabetic peripheral neuropathy (DPN) are relatively well described, the involved molecular mechanisms remain poorly understood. In this study, we investigated whether phenotypic changes associated with early DPN are correlated with transcriptional alterations in the neuronal (dorsal root ganglia [DRG]) or the glial (endoneurium) compartments of the peripheral nerve. We used Ins2(Akita/+) mice to study transcriptional changes underlying the onset of DPN in type 1 diabetes mellitus (DM). Weight, blood glucose and motor nerve conduction velocity (MNCV) were measured in Ins2(Akita/+) and control mice during the first three months of life in order to determine the onset of DPN. Based on this phenotypic characterization, we performed gene expression profiling using sciatic nerve endoneurium and DRG isolated from pre-symptomatic and early symptomatic Ins2(Akita/+) mice and sex-matched littermate controls. Our phenotypic analysis of Ins2(Akita/+) mice revealed that DPN, as measured by reduced MNCV, is detectable in affected animals already one week after the onset of hyperglycemia. Surprisingly, the onset of DPN was not associated with any major persistent changes in gene expression profiles in either sciatic nerve endoneurium or DRG. Our data thus demonstrated that the transcriptional programs in both endoneurial and neuronal compartments of the peripheral nerve are relatively resistant to the onset of hyperglycemia and hypoinsulinemia suggesting that either minor transcriptional alterations or changes on the proteomic level are responsible for the functional deficits associated with the onset of DPN in type 1 DM.

The C-peptide response to a standard mixed meal in a group of Brazilian type 1 diabetic patients

In order to analyze the different parameters used in the interpretation of C-peptide response in a functional test, we compared a group of 26 type 1 diabetics aged 21.1 ± 8.2 years, with a diabetes duration of 7.9 ± 6.7 months, with a group of 24 non-diabetic subjects aged 25.0 ± 4.4 years. A standard mixed meal of 317 kcal was used as a stimulus. Blood sampling for C-peptide determinations was performed at regular intervals. Although all the studied C-peptide variables were significantly lower in the diabetic group (P<0.0001), some overlapping of parameters was observed between the two groups. The highest degree of overlapping was found for basal value (BV) (30.8%) and percent increase (42.31%), and the lowest for incremental area, absolute increase, peak value (PV) (3.8%), and total area (7.7%) (c2 = 31.6, P<0.0001). We did not observe a definite pattern in the time of maximum response among the 21 diabetics who showed an increase in C-peptide levels after the stimulus. In this group, however, there was a highly significant number of late responses (120 min) (c2 = 5.7, P<0.002). Although BV showed a significant correlation with PV (rS = 0.95, P<0.0001), the basal levels of C-peptide did not differentiate the groups with and without response to the stimulus. We conclude that the diabetic group studied showed delayed and reduced C-peptide responses, and that the functional test can be an important tool for the evaluation of residual ß cell function.

Effect of metabolic control on interferon-gamma and interleukin-10 production by peripheral blood mononuclear cells from type 1 and type 2 diabetic patients

The objective of the present study was to evaluate the production of cytokines, interferon-g (INF-g) and interleukin-10 (IL-10), in cultures of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from type 1 and type 2 diabetic patients and to correlate it with inadequate and adequate metabolic control. We studied 11 type 1 and 13 type 2 diabetic patients and 21 healthy individuals divided into two groups (N = 11 and 10) paired by sex and age with type 1 and type 2 diabetic patients. The PBMC cultures were stimulated with concanavalin-A to measure INF-g and IL-10 supernatant concentration by ELISA. For patients with inadequate metabolic control, the cultures were performed on the first day of hospitalization and again after intensive treatment to achieve adequate control. INF-g levels in the supernatants of type 1 diabetic patient cultures were higher compared to type 2 diabetic patients with adequate metabolic control (P < 0.001). Additionally, INF-g and IL-10 tended to increase the liberation of PBMC from type 1 and 2 diabetic patients with adequate metabolic control (P = 0.009 and 0.09, respectively). The increased levels of INF-g and IL-10 released from PBMC of type 1 and 2 diabetic patients with adequate metabolic control suggest that diabetic control improves the capacity of activation and maintenance of the immune response, reducing the susceptibility to infections.

The effect of a diet education with six iso-caloric meals on the body weight and blood glucose of diabetes type 2 patients

The treatment of Diabetes should not only be sought through drug administration; diet is also a part of its treatment. The aim of this study was to determine the effect of a diet with six meals having equal calories on the body weight and blood glucose on diabetes type 2 patients. This research is an Experimental study conducted in 2009 on 181 patients with diabetes. The patients visited the IDSF (Iranian Diabetes Society of Fars) weekly and the patients to be studied were randomly divided into two groups of 85 and 96 patients, respectively. The participants were repeatedly requested to consume their calculated calorie in six equal parts. The average age in the Experimental and Control groups were 51.2 ± 13.3 and 53.1 ± 9.4, respectively. The mean body weight and fasting blood glucose at the beginning of the study in Experimental and Control groups were 66.3 ± 9.4 and 69.1 ± 11.1 kg, 198.9 ± 35.1, and 199.8 ± 39.1 mg.dL-1, respectively. At the end of the study, however, the values were 63.5 ± 7.5 and 66.98 ± 9 kg, 139.5 ± 34.6 and 164.2 ± 22.1 mg.dL-1, respectively. Only the mean fasting blood glucose at the end of the study revealed a significant difference (p-value = 0.001). The results show that educating those afflicted with Diabetes Type 2 aiming at changing their diet can greatly help them manage their blood glucose.

Habitudes de vie et contrôle glycémique chez des adultes atteints de diabète de type 1 : des barrières envers l’activité physique au calcul des glucides.

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie complexe qui requiert une implication importante des patients pour contrôler leur glycémie et ainsi prévenir les complications et comorbidités. L’activité physique (AP) régulière et une attention constante pour les glucides ingérés sont des adjuvants essentiels au traitement insulinique. Nous avons démontré que le questionnaire BAPAD-1, spécifiquement développé pour des adultes atteints de DT1, est un outil valide (validité prédictive, fiabilité interne et reproductibilité) pour définir des barrières associées à l’AP. Bien que le niveau de barrières envers l’AP soit faible, la crainte de l’hypoglycémie est la barrière la plus importante chez cette population. L’adoption d’un mode de vie actif est associée à un profil corporel favorable. Les adultes, avec un DT1 et non diabétique, qui maintiennent un bon niveau d’AP, soit un ratio entre la dépense énergétique totale et celle au repos ≥ 1.7, ont une masse grasse, un indice de masse corporelle et un tour de taille significativement inférieurs à ceux d’adultes moins actifs. Le niveau d’AP peut être estimé au moyen d’un moniteur d’AP comme le SenseWear Armband™. Afin de compléter les études de validation de cet outil, nous avons évalué et démontré la reproductibilité des mesures. Toutefois, la dépense énergétique est sous-estimée durant les 10 premières minutes d’une AP d’intensité modérée sur ergocycle. L’utilisation de cet appareil est donc justifiée pour une évaluation de la dépense énergétique sur de longues périodes. Le calcul des glucides est une méthode largement utilisée pour évaluer la quantité d’insuline à injecter lors des repas. Nous avons évalué dans un contexte de vie courante, sans révision de la technique, la précision des patients pour ce calcul. L’erreur moyenne est de 15,4 ± 7,8 g par repas, soit 20,9 ± 9,7 % du contenu glucidique. L’erreur moyenne est positivement associée à de plus grandes fluctuations glycémiques mesurées via un lecteur de glucose en continu. Une révision régulière du calcul des glucides est probablement nécessaire pour permettre un meilleur contrôle glycémique. Nous avons développé et testé lors d’un essai clinique randomisé contrôlé un programme de promotion de l’AP (PEP-1). Ce programme de 12 semaines inclut une séance hebdomadaire en groupe ayant pour but d’initier l’AP, d’établir des objectifs et d’outiller les adultes atteints de DT1 quant à la gestion de la glycémie à l’AP. Bien que n’ayant pas permis d’augmenter la dépense énergétique, le programme a permis un maintien du niveau d’AP et une amélioration de la condition cardio-respiratoire et de la pression artérielle. À la fin du programme, une plus grande proportion de patients connaissait la pharmacocinétique de l’insuline et une plus grande variété de méthodes pour contrer l’hypoglycémie associée à l’AP était utilisée. En conclusion, le diabète de type 1 engendre des défis quotidiens particuliers. D’une part, le calcul des glucides est une tâche complexe et son imprécision est associée aux fluctuations glycémiques quotidiennes. D’autre part, l’adoption d’un mode de vie actif, qui est associée à un meilleur profil de composition corporelle, est limitée par la crainte des hypoglycémies. Le programme PEP-1 offre un support pour intégrer l’AP dans les habitudes de vie des adultes avec un DT1 et ainsi améliorer certains facteurs de risque cardio-vasculaire.

Hypoglycémie nocturne et habitudes alimentaires en soirée chez l'adulte atteint de diabète de type 1

L’hypoglycémie est une barrière au traitement du diabète de type 1 (DbT1). La collation au coucher est recommandée pour prévenir l’hypoglycémie nocturne (HN), mais son efficacité n’est pas démontrée. Objectif : Déterminer si une prise alimentaire en soirée est associée à la survenue d’HN. Étude observationnelle : 100 DbT1 ont porté un lecteur de glucose en continu et complété un journal alimentaire pendant 72 heures. L’HN est survenue durant 28 % des nuits. Une prise alimentaire en soirée n’était pas associée à l’HN. Toutefois, dans un modèle ajusté, l’apport en glucides en soirée était positivement associé aux HN (avec injection d’insuline rapide) et l’apport en protéines inversement associé aux HN (sans injection d’insuline rapide). Manger en soirée ne semble pas associé à moins d’HN. Des études contrôlées sont nécessaires pour comprendre l’effet de la collation au coucher sur le contrôle glycémique et le rôle de l’insuline rapide injectée en soirée.

L'accélération de la rigidité vasculaire associée au diabète de type 1 : implication de la protéine Gla de la matrice

L'hypertension systolique isolée (HSI), amenée par une augmentation de la rigidité vasculaire, est la forme d'hypertension la plus fréquente chez les personnes âgées de plus de 60 ans. L'augmentation de la rigidité vasculaire, causée en partie par la calcification aortique médiale, est accélérée de 15 ans chez les diabétiques. Il est suggéré que la calcification aortique serait responsable de la résistance aux agents antihypertenseurs chez les patients souffrant d'HSI, d'où la nécessité de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant la calcification artérielle. La protéine Gla de la matrice (MGP) est une protéine anti-calcifiante dépendante de la vitamine K, qui doit être γ-carboxylée pour être active. Deux enzymes sont responsables de la γ-carboxylation, soit la γ-glutamyl-carboxylase et la vitamine K époxyde réductase (VKOR). Plusieurs études récentes ont indiqué que la calcification vasculaire semblait être associée à une réduction de la γ-carboxylation de la MGP, et à un déficit en vitamine K. La modulation de l'expression et/ou de l'activité de la γ-carboxylase et de la VKOR et l'impact de cette modulation sur la γ-carboxylation de la MGP en présence de diabète n'est pas connue. L'objectif principal de cette thèse était de déterminer les mécanismes impliqués dans l'accélération de la rigidité artérielle causée par la calcification des gros troncs artériels dans le diabète. Nous avons ainsi confirmé, dans un modèle animal de rigidité artérielle en présence de diabète de type 1, que la γ-carboxylation de la MGP était bel et bien altérée au niveau aortique. En fait, nous avons démontré que la quantité de MGP active (i.e. MGP γ-carboxylée, cMGP) au sein de la paroi vasculaire est diminuée significativement. Parallèlement, l'expression de la γ-carboxylase était diminuée de façon importante, alors que ni l'expression ni l'activité de la VKOR n'étaient modifiées. La diminution de l'expression de la γ-carboxylase a pu être reproduite dans un modèle ex vivo d'hyperglycémie. À l'aide de ce modèle, nous avons démontré que la supplémentation en vitamine K dans le milieu de culture prévenait la diminution de l'expression de la γ-carboxylase, alors que les animaux diabétiques de notre modèle in vivo avaient des concentrations plasmatiques de vitamine K pratiquement triplées. D'autre part, l'étude des voies de signalisation impliquées a révélé que la voie PKCβ pourrait être responsable de l'altération de la γ-carboxylase. Ces résultats génèrent de nouvelles pistes de réflexion et de nouvelles idées de recherche. Par exemple, il serait important de vérifier l'effet de la supplémentation en vitamine K dans le modèle animal de rigidité artérielle en présence de diabète pour évaluer l'effet sur la γ-carboxylation de la MGP et par le fait même, sur la calcification vasculaire. De plus, l'évaluation de l'effet de l'administration de molécules ciblant la voie PKC chez ce même modèle animal permettrait de déterminer leur impact sur le développement de la calcification vasculaire et d'évaluer leur potentiel thérapeutique. Selon les résultats de ces études, de nouvelles options pourraient alors être à notre disposition pour prévenir ou traiter la calcification artérielle médiale associée au diabète, ce qui aurait pour effet de ralentir le développement de la rigidité artérielle et d'ainsi diminuer le risque cardiovasculaire associé à l'HSI.

Risque cardiométabolique et habitudes de vie des adultes atteints de diabète de type 1

Les patients atteints de diabète de type 1 (DbT1) présentent un risque accru de maladies cardiovasculaires. De plus, sous l’influence sociétale et iatrogénique, leur profil de risque cardiométabolique a défavorablement évolué au cours des dernières décennies. Cette population aurait aussi davantage de barrières à l’adoption d’un mode de vie sain. L’objectif de ce mémoire visait à explorer le mode de vie des adultes DbT1 et sa relation avec les facteurs de risque cardiométabolique. Une étude transversale observationnelle menée auprès de 124 adultes DbT1 a permis d’obtenir une caractérisation de leur profil cardiométabolique et de leurs habitudes de vie. Les résultats démontrent que la majorité des adultes atteints de DbT1 n'adoptent pas les saines habitudes de vie recommandées (bonne qualité alimentaire, pratique régulière d’activité physique, non fumeur) et que ceux-ci présentent un profil cardiométabolique altéré comparativement aux adultes DbT1 qui les adoptent. De plus, il y aurait une relation proportionnelle entre l’adoption d’un plus grand nombre de saines habitudes de vie et l’amélioration du profil cardiométabolique. Des études d’interventions ciblant les patients DbT1 et visant à améliorer ces trois grandes composantes des habitudes de vie sont nécessaires.

Le rôle du récepteur B1 des kinines dans l'insulite et dans les complications du diabète de type 1 dans un modèle de choc spectique

Les kinines sont des peptides vasoactifs et des neuromédiateurs centraux impliqués dans le contrôle cardiovasculaire, la douleur et l’inflammation. Leurs actions sont relayées par deux types de récepteurs couplés aux protéines G : le récepteur B2 (RB2), constitutif, et le récepteur B1 (RB1), inductible en présence de lésions tissulaires, de cytokines pro-inflammatoires, d’endotoxines bactériennes et dans certaines pathologies tel que le diabète. Le diabète sucré augmente à l’échelle mondiale et son étiologie est complexe; il aggrave les infections sévères et augmente la mortalité par hyperbactériémie résistante à un contrôle thérapeutique et une prise en charge en soins intensifs. Les décès surviennent dans la grande majorité des cas à la suite de l'apparition d'une coagulation intra- vasculaire disséminée (CIVD). Ce projet a pour but d’étudier le rôle du RB1 dans la CIVD dans un modèle de diabète de type 1 induit par la streptozotocine (STZ) (Article 1) et dans l’insulite (Article 2). La CIVD est produite par l’injection de lipopolysaccharide (LPS, 2 mg/kg, i.p.), 4 jours après le traitement à la STZ (65 mg/kg, i.p.). Dans le premier article, nous avons montré une augmentation significative de l'œdème et de la perméabilité vasculaire par le bleu d’Évans dans le rein, le poumon, le coeur et le foie chez les rats traités au LPS et/ou à la STZ, une situation qui favorise une hémoconcentration et le développement d'un état d'hypercoagulabilité. Nous avons aussi montré la présence d'indices de thrombus et de lésions tissulaires dans l'étude histologique ainsi qu’une augmentation de l'expression du RB1 dans le coeur, le rein et les plaquettes sanguines. Un traitement avec l’antagoniste du RB1, le SSR240612, a corrigé l’apparition de ces anomalies et a rendu normale la glycémie chez les rats STZ et l’hyperthermie induite par le LPS. De même, le SSR240612 a nettement amélioré la survie des animaux. Les bénéfices du SSR240612 ont été reproduits par l’inhibition de la iNOS avec le 1400W et de la COX-2 avec l’acide niflumique, suggérant que les médiateurs de ces enzymes pro-inflammatoires agissent en aval du RB1.Dans le deuxième article, le rat STZ est traité du jour 4 au jour 7 avec le SSR240612 (10 mg/kg/jr per os). Cet antagoniste du RB1 bloque l’infiltration du pancréas par les macrophages et les lymphocytes TCD4+ qui sont porteurs du RB1. L’antagoniste prévient aussi l’augmentation de l’expression de la iNOS, du TNF-α, du RB1 et du TRPV1 dans le pancréas des rats diabétiques. Le traitement avec l’antagoniste du RB1 a limité la perte des cellules β des îlots de Langerhans et a corrigé l’hypoinsulinémie et l’hyperglycémie. Ces deux études mettent en lumière un rôle important du RB1 dans la létalité associée au choc septique, à la thrombose et à l’insulite. Par conséquent, le RB1 représente une cible thérapeutique prometteuse dans le traitement du diabète et de ses complications.