The human organic cation transporter OCT1 mediates high affinity uptake of the anticancer drug daunorubicin

Les anthracyclines tels que la doxorubicin et la daunorubicin sont une famille de médicaments anticancéreux hydrophiles qui doivent être transportés dans les cellules afin d’exercer leur action par intercalation à l’ADN dans le noyau cellulaire. Ceci mène à la perturbation du métabolisme de l’ADN et entraine la mort cellulaire. Les anthracyclines sont utilisés pour le traitement d’une variété de cancers incluant la leucémie, les lymphomes, le cancer du sein, le cancer des poumons et le cancer des ovaires. Étant donné que le transport actif des anthracyclines dans les cellules a partiellement été démontré, le transporteur spécifique impliqué dans ce processus n’est pas encore connu. En utilisant un modèle de cancer des ovaires, la lignée cellulaire TOV2223G, nous avons démontré que des substrats spécifiques au transporteur de cations organiques 1 (OCT1), notamment la ergothionéine, la thiamine et la phenformin, ont partiellement inhibé l’absorption de la daunorubicin en différence de la carnitine qui est un substrat de haute affinité des transporteurs CT2 et OCTN2. Ces résultats suggèrent que les transporteurs organiques spécifiques au transport de la carnitine ne sont pas impliqués dans le transport des anthracyclines. Ainsi, nos résultats ont démontré que l’absorption de la daunorubicin est orchestrée par le transporteur OCT1 dans les cellules TOV2223G (Km ~ 5 μM) et des concentrations micromolaires de choline ont complètement abolies l’absorption de la drogue. De plus, un ARN sh dirigé contre OCT1 a réprimé son expression protéique, ce qui a été confirmé par la technique d’immuno-buvardage en utilisant un anti-OCT1 anticorps. Les cellules déficientes en OCT1 n’ont pas été capables d’absorber la daunorubicin et ont été plus résistantes à l’action de la drogue par rapport aux cellules contrôle. La transfection des cellules HEK293T avec un plasmide construit de façon à faire exprimer OCT1 comme protéine de fusion avec la protéine fluorescente EYFP a montré que celle-ci est localisée dans la membrane plasmique. Les cellules transfectées ont été capables d’absorber cinq fois plus de daunorubicin comparé aux cellules contrôles. Cette étude est, selon nous, la première à démontrer que OCT1 est un transporteur de haute affinité des anthracyclines. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que des défauts de OCT1 peuvent contribuer à l’efficacité de la réponse des cellules cancéreuses à la chimiothérapie avec les anthracyclines.

The human organic cation transporter OCT1 mediates high affinity uptake of the anticancer drug daunorubicin

Les anthracyclines tels que la doxorubicin et la daunorubicin sont une famille de médicaments anticancéreux hydrophiles qui doivent être transportés dans les cellules afin d’exercer leur action par intercalation à l’ADN dans le noyau cellulaire. Ceci mène à la perturbation du métabolisme de l’ADN et entraine la mort cellulaire. Les anthracyclines sont utilisés pour le traitement d’une variété de cancers incluant la leucémie, les lymphomes, le cancer du sein, le cancer des poumons et le cancer des ovaires. Étant donné que le transport actif des anthracyclines dans les cellules a partiellement été démontré, le transporteur spécifique impliqué dans ce processus n’est pas encore connu. En utilisant un modèle de cancer des ovaires, la lignée cellulaire TOV2223G, nous avons démontré que des substrats spécifiques au transporteur de cations organiques 1 (OCT1), notamment la ergothionéine, la thiamine et la phenformin, ont partiellement inhibé l’absorption de la daunorubicin en différence de la carnitine qui est un substrat de haute affinité des transporteurs CT2 et OCTN2. Ces résultats suggèrent que les transporteurs organiques spécifiques au transport de la carnitine ne sont pas impliqués dans le transport des anthracyclines. Ainsi, nos résultats ont démontré que l’absorption de la daunorubicin est orchestrée par le transporteur OCT1 dans les cellules TOV2223G (Km ~ 5 μM) et des concentrations micromolaires de choline ont complètement abolies l’absorption de la drogue. De plus, un ARN sh dirigé contre OCT1 a réprimé son expression protéique, ce qui a été confirmé par la technique d’immuno-buvardage en utilisant un anti-OCT1 anticorps. Les cellules déficientes en OCT1 n’ont pas été capables d’absorber la daunorubicin et ont été plus résistantes à l’action de la drogue par rapport aux cellules contrôle. La transfection des cellules HEK293T avec un plasmide construit de façon à faire exprimer OCT1 comme protéine de fusion avec la protéine fluorescente EYFP a montré que celle-ci est localisée dans la membrane plasmique. Les cellules transfectées ont été capables d’absorber cinq fois plus de daunorubicin comparé aux cellules contrôles. Cette étude est, selon nous, la première à démontrer que OCT1 est un transporteur de haute affinité des anthracyclines. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que des défauts de OCT1 peuvent contribuer à l’efficacité de la réponse des cellules cancéreuses à la chimiothérapie avec les anthracyclines.

La produzione ceramica dell'abitato di Mursia (Pantelleria). Interazioni tra comunità costiere della Sicilia e del Mediterraneo centrale tra Bronzo Antico e Bronzo Medio

La ricerca di dottorato affronta lo studio della cultura materiale dell’abitato dell’età del Bronzo di Mursia (isola di Pantelleria) attraverso l’analisi della produzione ceramica. In particolare, sono analizzati gli aspetti che permettono di ampliare l’inquadramento culturale del sito, sia nella sua articolazione interna che nei rapporti con le coeve comunità del Mediterraneo centrale nella prima metà del II millennio a.C. La ricerca inizia con l’illustrazione delle recenti prospettive di studio della Preistoria del Mediterraneo, un tema al centro di un intenso dibattito incentrato sul riconoscimento delle identità culturali e sul ruolo delle reciproche interazioni, con particolare attenzione all’età del Bronzo. Al complesso archeologico di Mursia viene riconosciuto un carattere di eccezionalità per la spettacolare conservazione dei resti archeologici dell’abitato e della necropoli monumentale, oggetto di indagine negli ultimi decenni da parte dell’Università di Bologna e dell’Università Suor Orsola Benincasa di Napoli. Le ricerche hanno consentito di mettere in luce ampie porzioni dell’abitato e di poter esaminare con elevato dettaglio la cultura materiale in rapporto alle modalità insediative diversificate nello spazio e nel tempo. L’approfondimento della ricerca del dottorato verte sullo studio dei manufatti ceramici come strumento privilegiato per definire l’identità culturale della comunità di Mursia, attraverso gli aspetti della produzione artigianale, le abitudini di preparazione e consumo dei cibi e il significato funzionale o simbolico/estetico di alcune categorie vascolari. Rispetto a precedenti presentazioni del contesto di Mursia, la ricerca di dottorato ha enfatizzato, all’interno dell’abbondante produzione ceramica, la presenza di alcune classi con decorazioni incise e impresse che per quantità e caratteri di originalità divengono un elemento aggiuntivo nella definizione della facies di Mursia. Le stesse ceramiche incise e impresse presentano elementi di affinità con una serie di produzioni vascolari coeve nell’area del Mediterraneo centrale, consentendo di affrontare il tema delle interazioni tra diversi contesti insulari

Cambiamento climatico e cambiamento linguistico. Un’analisi delle neoformazioni lessico-semantiche in lingua spagnola e italiana

Le lingue mutano continuamente per restare al passo con le esigenze della società, e quella attuale è indubbiamente influenzata dalla crisi climatica che da anni coinvolge il nostro pianeta. Le lingue moderne sono obbligate a dare un nome ai cambiamenti ambientali, alle soluzioni adottate per ridurli e ad altri concetti nati dalla lotta contro la crisi. Questo elaborato è volto ad analizzare le divergenze e le affinità tra la lingua italiana e la lingua spagnola nei processi di formazione e nell’uso di parole e significati nuovi. Nel primo capitolo, di natura teorica, si espongono i diversi processi di neologia che le lingue mettono in atto: la derivazione, la composizione, l’abbreviazione, la neologia semantica e l’introduzione di forestierismi o prestiti, con uno sguardo sulle tendenze della lingua italiana e di quella spagnola di fronte ai forestierismi. Il secondo capitolo propone un’analisi contrastiva delle neoformazioni lessico-semantiche apparse nella stampa in spagnolo e in italiano negli ultimi cinque anni, in particolare in riferimento al campo semantico dell’ambiente e della sostenibilità. Le sette neoformazioni prese in esame porteranno ad alcune osservazioni riguardo all’uso delle stesse nelle due lingue romanze, osservazioni che verranno poi riprese nella conclusione. In quest’ultima, si riepilogherà il lavoro svolto, con un riferimento agli effetti che le differenze nei processi neologici hanno nella traduzione.

Analisi e utilizzo di tecniche di stimolazione epidurale per il ripristino dell’attività locomotoria in soggetti con lesioni spinali

La lesione del midollo spinale (LM) è una complessa condizione fisica che racchiude in sé sfide di carattere biomedico nonché etico-giuridico. La complessità della LM nonché la diversificazione delle esperienze dei singoli soggetti affetti da LM rendono questo un topic di grande interesse per la ricerca biomedicale, in relazione a nuovi metodi di cura e di riabilitazione dei soggetti. In particolare, la sinergia tra i saperi medico, informatici e ingegneristici ha permesso di sviluppare nuove tecnologie di comunicazione e di controllo neurologico e motorio che, capaci di sopperire a deficit cerebrali e/o motori causati da LM, consentono ai pazienti di avere una qualità di vita sensibilmente migliore, anche in termini di autonomia. Tra queste nuove tecnologie assistive primeggiano per efficacia e frequenza di utilizzo le Brain Computer Interfaces (BCI), strumenti ingegneristici che, attraverso la misurazione e l’analisi di segnali provenienti dall’attività cerebrale, traducono il segnale registrato in specifici comandi, rappresentando per l’utente con LM un canale di comunicazione con l’ambiente esterno, alternativo alle normali vie neurali. In questo elaborato l’analisi di due sperimentazioni, una su scimmia l’altra su uomo, entrambi affetti da LM, con differenti sistemi di monitoraggio dell’attività neurale, ha permesso di evidenziare un limite della ricerca sul topic: nonostante i promettenti risultati ottenuti su primati non umani, il carattere invasivo del sistema BCI–EES rende difficile traslare la sperimentazione su uomo. La sperimentazione su LM pone delle sfide anche dal punto di vista etico: sebbene siano auspicati lo sviluppo e l’applicazione di metodi alternativi alla sperimentazione animale, l’impiego di primati non umani appare ancora una scelta obbligata nel campo della ricerca di soluzioni terapeutiche finalizzate al ripristino della funzione locomotoria, per via della stretta affinità in termini di conformazione fisica, genetica e anatomica.