Uncoupling signal transducers from oncogenic MET mutants abrogates cell transformation and inhibits invasive growth

The assumption that genes encoding tyrosine kinase receptors could play a role in human cancers has been confirmed by the identification of oncogenic mutations in the kinase domain of RET and KIT. Recently, homologous residues were found mutated in MET, in papillary renal carcinomas (PRCs). The link coupling these genetic lesions to cellular transformation is still unclear. METPRC mutations result in increased kinase activity and—in some instances, i.e., M1250T substitution—in changes in substrate specificity. A direct correlation occurs between the transforming potential of METPRC mutants and their ability to constitutively associate with signal transducers through two phosphorylated tyrosines (Y1349VHVNATY1356VNV) located in the receptor tail. Substitution of these “docking tyrosines” with phenylalanines leaves unaffected the altered properties of the kinase but abrogates transformation and invasiveness in vitro. Uncoupling the receptor from signal transducers with a tyrosine-phosphorylated peptide derivative (YpVNV) inhibits invasive growth induced by METPRC mutants. These data indicate that constitutive receptor coupling to downstream signal transducers is a key mechanism in neoplastic transformation driven by mutated MET and suggest a therapeutic strategy to target neoplastic diseases associated with this oncogene.

A tyrosine kinase profile of prostate carcinoma.

Tyrosine kinases play central roles in the growth and differentiation of normal and tumor cells. In this study, we have analyzed the general tyrosine kinase expression profile of a prostate carcinoma (PCA) xenograft, CWR22. We describe here an improved reverse transcriptase-PCR approach that permits identification of nearly 40 different kinases in a single screening; several of these kinases are newly cloned kinases and some are novel. According to this, there are 11 receptor kinases, 9 nonreceptor kinases, and at least 7 dual kinases expressed in the xenograft tissue. The receptor kinases include erbB2, erbB3, Ret, platelet-derived growth factor receptor, sky, nyk, eph, htk, sek (eph), ddr, and tkt. The nonreceptor kinases are lck, yes, abl, arg, JakI, tyk2, and etk/bmx. Most of the dual kinases are in the mitogen-activating protein (MAP) kinase-kinase (MKK) family, which includes MKK3, MKK4, MEK5, and a novel one. As a complementary approach, we also analyzed by specific reverse transcriptase-PCR primers the expression profile of erbB/epidermal growth factor receptor family receptors in a variety of PCA specimens, cell lines, and benign prostatic hyperplasia. We found that erbB1, -2, and -3 are often coexpressed in prostate tissues, but not in erbB4. The information established here should provide a base line to study the possible growth and oncogenic signals of PCA.

Empoderamiento y participación política de las mujeres afrodescendientes de Colombia, en los últimos 20 años

Este trabajo, hermenéutico interpretativo, profundo y emotivo, que elegí para optar mi título doctoral, ha sido un desafío, que retó mi capacidad académica y me ha permitido “dar la palabra” a mujeres racializadas, sujetas a teorías y debates, que las dimensionan desde periféricos rincones de la sinrazón social, política y académica de una América Latina que se jacta de su Multiculturalidad y Pluriétnia, pero que no termina de encajar el tema de la Negritud, como un asunto político que demanda acciones integrales para lograr el reconocimiento “real” de esa declaración derechos humanos que proclama que: “Todos los seres humanos nacen libres e iguales en dignidad y derechos y, dotados como están de razón y conciencia, deben comportarse fraternalmente los unos con los otros” Colombia, ha mostrado su deseo de incorporar en su noción de Estado social de Derecho la premisa de que “Todos los seres humanos nacen libres e iguales en dignidad y derechos” y así lo recogió en su Carta Magna, en la reforma constitucional del año 1991, al declarar que “El Estado reconoce y protege la diversidad étnica y cultural de la Nación colombiana”. (Art, 7) y facultar a esas diversidades étnicas, como lo es la Afrodescendiente (en ese momento autodenominada Comunidades negras de Colombia) a proyectar una ley que les permitiera establecer mecanismos para la protección de la identidad cultural y de los derechos de las comunidades negras de Colombia como grupo étnico, y el fomento de su desarrollo económico y social, con el fin de garantizar que estas comunidades obtengan condiciones reales de igualdad de oportunidades frente al resto de la sociedad colombiana (Art 1, Ley de Comunidades Negras, 70 de 1993)...

Efeitos do treinamento de força no músculo esquelético em ratos com caquexia induzida pelo câncer

A ausência de terapias eficazes para a caquexia permanece como um problema central para o tratamento do câncer no mundo. Em contrapartida, o treinamento de força (i.e. também conhecido como treinamento resistido) tem sido amplamente utilizado como uma estratégia não farmacológica anticatabólica, prevenindo a perda da massa e da função da musculatura esquelética. Entretanto, o papel terapêutico do treinamento de força na caquexia do câncer permanece apenas especulativo. Portanto, nesse estudo avaliamos se o treinamento de força poderia atenuar a perda da massa e da função da musculatura esquelética em um severo modelo de caquexia do câncer em ratos. Para isso, ratos machos da linhagem Wistar foram randomizados em quatro grupos experimentais: 1) ratos sedentários injetados com solução salina na medula óssea (Controle); 2) ratos injetados com solução salina na medula óssea e submetidos ao treinamento de força (Controle + T); 3) ratos sedentários injetados com células do tumor Walker 256 na medula óssea (Tumor); e 4) ratos injetados com células do tumor Walker 256 na medula óssea e submetidos ao treinamento de força (Tumor + T). Foram avaliados a massa e a área de secção transversa da musculatura esquelética, marcadores de disfunção metabólica e do turnover proteico, a função da musculatura esquelética in vivo e ex vivo, o consumo alimentar, o crescimento tumoral e a sobrevida dos grupos experimentais com tumor. O grupo Tumor apresentou atrofia muscular após quinze dias da injeção das células tumorais como pode ser observado pela redução na massa dos músculos Plantaris (- 20,5%) e EDL (-20%). A atrofia no músculo EDL foi confirmada por análises histológicas, demonstrando uma redução de 43,8% na área de secção transversa. Embora o treinamento de força tenha aumentado o conteúdo proteico da lactato desidrogenase e revertido totalmente o conteúdo da forma fosforilada de 4EBP-1 (i.e. repressor da transcrição de mRNA), ele não atuou na morfologia da musculatura esquelética nos animais com tumor. Além disso, o treinamento de força não atenuou a perda de função da musculatura esquelética, a anorexia, o crescimento tumoral ou a taxa de mortalidade. Contudo, a força muscular, avaliada pelo teste de 1RM, apresentou uma correlação negativa com a sobrevida dos animais (p = 0,02), sugerindo que a perda de força prediz a mortalidade nesse modelo experimental de caquexia do câncer. Em suma, a injeção de células do tumor Walker 256 na medula óssea induz caquexia do câncer em ratos. O treinamento de força não foi eficaz em atenuar a perda de massa e função da musculatura esquelética nesse modelo. Entretanto, a força muscular prediz a sobrevida dos animais, sugerindo que novos estudos são necessários para elucidar o possível efeito terapêutico do treinamento de força para atenuar a caquexia do câncer e a progressão tumoral

Hâzâ Cezîre-yi Mesnevî li-Hazret-i Mevlânâ : manuscript, 1827

Commentary on Yūsuf Sīneçāk's "Cezīretü'l-Mes̈nevī". Aknowledges indebtedness to Şeyḫ Ġālib's and ʻAbdullāh Bosnevī's commentaries on the work.

Traffic offenders and community service sentencing: an overview. Final report.

National Highway Traffic Safety Administration, Washington, D.C.

Young driver risk-taking research: the state of the art. Interim report.

National Highway Traffic Safety Administration, Office of Driver and Pedestrian Safety, Washington, D.C.

Dictamen acerca de la proyectada negociación financiera Solares -- Blair /

Posted to Sr. Ministro de Gobernación y Justicia Ret ; postmarked Posta Local, Guatemala, Jun 15, 1922 ; 20 centavo stamp.

Model enforcement program against suspended/revoked drivers.

Mode of access: Internet.

Tri-level study: modification. Task 5: an examination of driver characteristics and collision producing errors of accident and traffic violation repeaters. Final report.

National Highway Traffic Safety Administration, Washington, D.C.

State of Rhode Island Special Adjudication for Enforcement - volume II: evaluation of driver retraining schools. Analytic study. Final report.

National Highway Traffic Safety Administration, Office of Driver and Pedestrian Programs, Washington, D.C.

State of Rhode Island Special Adjudication for Enforcement - volume III: analysis of the administrative adjudication of traffic offenses. Analytic study. Final report.

National Highway Traffic Safety Administration, Office of Driver and Pedestrian Programs, Washington, D.C.

State of Rhode Island Special Adjudication for Enforcement - technical summary. Final report.

National Highway Traffic Safety Administration, Office of Driver and Pedestrian Programs, Washington, D.C.

Penalties for traffic offenses.

National Highway Traffic Safety Administration, Washington, D.C.

Nonresident violator compact of 1977.

National Highway Traffic Safety Administration, Washington, D.C.