Melatonin improves glucose homeostasis and endothelial vascular function in high-fat diet-fed insulin-resistant mice.

Obesity and insulin resistance represent a problem of utmost clinical significance worldwide. Insulin-resistant states are characterized by the inability of insulin to induce proper signal transduction leading to defective glucose uptake in skeletal muscle tissue and impaired insulin-induced vasodilation. In various pathophysiological models, melatonin interacts with crucial molecules of the insulin signaling pathway, but its effects on glucose homeostasis are not known. In a diet-induced mouse model of insulin resistance and normal chow-fed control mice, we sought to assess the effects of an 8-wk oral treatment with melatonin on insulin and glucose tolerance and to understand underlying mechanisms. In high-fat diet-fed mice, but not in normal chow-fed control mice, melatonin significantly improved insulin sensitivity and glucose tolerance, as evidenced by a higher rate of glucose infusion to maintain euglycemia during hyperinsulinemic clamp studies and an attenuated hyperglycemic response to an ip glucose challenge. Regarding underlying mechanisms, we found that melatonin restored insulin-induced vasodilation to skeletal muscle, a major site of glucose utilization. This was due, at least in part, to the improvement of insulin signal transduction in the vasculature, as evidenced by increased insulin-induced phosphorylation of Akt and endoethelial nitric oxide synthase in aortas harvested from melatonin-treated high-fat diet-fed mice. In contrast, melatonin had no effect on the ability of insulin to promote glucose uptake in skeletal muscle tissue in vitro. These data demonstrate for the first time that in a diet-induced rodent model of insulin resistance, melatonin improves glucose homeostasis by restoring the vascular action of insulin.

A new highly penetrant form of obesity due to deletions on chromosome 16p11.2.

Obesity has become a major worldwide challenge to public health, owing to an interaction between the Western 'obesogenic' environment and a strong genetic contribution. Recent extensive genome-wide association studies (GWASs) have identified numerous single nucleotide polymorphisms associated with obesity, but these loci together account for only a small fraction of the known heritable component. Thus, the 'common disease, common variant' hypothesis is increasingly coming under challenge. Here we report a highly penetrant form of obesity, initially observed in 31 subjects who were heterozygous for deletions of at least 593 kilobases at 16p11.2 and whose ascertainment included cognitive deficits. Nineteen similar deletions were identified from GWAS data in 16,053 individuals from eight European cohorts. These deletions were absent from healthy non-obese controls and accounted for 0.7% of our morbid obesity cases (body mass index (BMI) >or= 40 kg m(-2) or BMI standard deviation score >or= 4; P = 6.4 x 10(-8), odds ratio 43.0), demonstrating the potential importance in common disease of rare variants with strong effects. This highlights a promising strategy for identifying missing heritability in obesity and other complex traits: cohorts with extreme phenotypes are likely to be enriched for rare variants, thereby improving power for their discovery. Subsequent analysis of the loci so identified may well reveal additional rare variants that further contribute to the missing heritability, as recently reported for SIM1 (ref. 3). The most productive approach may therefore be to combine the 'power of the extreme' in small, well-phenotyped cohorts, with targeted follow-up in case-control and population cohorts.

Quand Jésus fait le procès des juifs: Matthieu 23 et l'antijudaïsme

(Résumé de l'ouvrage) Les 23 et 24 novembre 1996, s'est déroulé à la Faculté de théologie de Toulouse, à l'occasion de la remise d'un volume d'hommages à Simon Légasse, un colloque intitulé « Procès de Jésus, procès des Juifs ? » Le titre du colloque mérite une explication. Le point d'interrogation exprime tout à la fois le questionnement et l'incrédulité devant la possibilité de s'appuyer sur les récits rapportant le procès de Jésus pour mettre en accusation les Juifs. L'association des deux expressions rappelle que l'histoire des chrétiens n'a que trop souvent démontré que le procès de Jésus pouvait servir à justifier des pratiques antijudaïques et antisémites. Au terme du colloque, deux enseignements se dégagent avec force : d'abord que l'ignorance est toujours coupable. Les chrétiens doivent connaître leur dette envers le peuple juif et cesser de caricaturer leur interprétation de la Bible ou de faire comme si le judaïsme s'était éteint à l'avènement du christianisme. Ensuite, que la médiation de la critique historique est essentielle, car les Écritures, Parole de Dieu, sont aussi parole humaine et l'on s'expose à de dangereuses dérives si l'on oublie de tenir compte de leur historicité.

[3 phot. de Bologne par Deroche, don Brossé en 1887]

Donateur : Brossé (18..-19..?)

« Recueil de [pièces et de] mémoires servans à l'histoire de Bourgogne ».

Contient : « Institution de l'Ordre de la Toison d'or, le 10 de janvier 1429 » ; « Extrait de quelques articles des comptes de Mathieu Regnaut pour les années 1432, 1433, 1434 et 1437 concernant l'Ordre de la Toison d'or » ; Autres pièces relatives à la Toison d'or ; « Obsèques du duc Philippe le Bon, l'an 1467 » ; Sentences du concile de Bâle, en faveur du duc de Bourgogne, 1433 ; « Des personnaiges et moralités posées à la joyeuse venue de monseigneur le duc Charles, en sa ville de Dijon, » 1469 ; Extraits de comptes de dépenses faites à la Chartreuse de Dijon ; Pièces relatives à la sainte hostie de la Sainte-Chapelle de Bijou. — A la suite sont des notes chronologiques sur l'histoire de Dijon, etc ; « Discours historique de la véritable origine des Bourguignons, de leur vray nom et de leur conversion à foy chrestienne et catholique, » attribué au P. François de La Vie, de la Compagnie de Jésus, 1643 ; Vue de Dijon ; dessin à la gouache ; Armoiries coloriées des chevaliers de la Toison d'or

Effets du cannabis oral et du dronabinol sur la capacité à conduire [Effects of oral cannabis and dronabinol on driving capacity]

Two retrospective epidemiologic studies have shown that cannabis is the main psychoactive substance detected in the blood of drivers suspected of driving under the influence of psychotropic drugs. An oral administration double-blind crossover study was carried out with eight healthy male subjects, aged 22 to 30 years, all occasional cannabis smokers. Three treatments and one placebo were administered to all participants at a two week interval: 20 mg dronabinol, 16.5 mg D9-tétrahydrocannabinol (THC) and 45.7 mg THC as a cannabis milk decoction. Participants were asked to report the subjective drug effects and their willingness to drive under various circumstances on a visual analog scale. Clinical observations, a psychomotor test and a tracking test on a driving simulator were also carried out. Compared to cannabis smoking, THC, 11-OH-THC and THC-COOH blood concentrations remained low through the whole study (<13.1 ng THC/mL,<24.7 ng 11-OH-THC/mL and<99.9 ng THC-COOH/mL). Two subjects experienced deep anxiety symptoms suggesting that this unwanted side-effect may occur when driving under the influence of cannabis or when driving and smoking a joint. No clear association could be found between these adverse reactions and a susceptibility gene to propensity to anxiety and psychotic symptoms (genetic polymorphism of the catechol-O-methyltransferase). The questionnaires have shown that the willingness to drive was lower when the drivers were assigned an insignificant task and was higher when the mission was of crucial importance. The subjects were aware of the effects of cannabis and their performances on the road sign and tracking test were greatly impaired, especially after ingestion of the strongest dose. The Cannabis Influence Factor (CIF) which relies on the molar ratio of active and inactive cannabinoids in blood provided a good estimate of the fitness to drive.

TESTAMENTS. — Pièces diverses. — POESIES françaises et latines.

Contient : Lettre de M. Le Camus, avocat au Parlement (Rouen, 22 août 1628) ; Lettres écrites à Mathieu Molé, procureur général, par un de ses cousins (s. d.) ; Testament de Hugues, comte de Rodez (8 octobre 1176) ; Charte de Hugues, comte de Rodez, extraite du cartulaire de l'abbaye de Conques (1195) ; Note de Madame de la Reynie, annonçant à Baluze l'envoi de la pièce suivante (22 avril 1711) ; Testament de Jean de Pins, évêque de Rieux (27 avril 1537) ; Testament de Gabriel de Chazeron, gentilhomme ordinaire de la chambre du roi (31 mars 1624) ; Testament d'Anne-Marie-Louise d'Orléans, duchesse de Montpensier (27 février 1685) ; Testament de Charlotte-Marguerite de Montmorency, princesse douairière de Condé (9 août 1659) ; Testament de Guillaume de Lamoignon (20 octobre 1676) ; Testament de Perrot d'Ablancourt (5 octobre 1664) ; Testament de Henri de Sponde, évêque de Pamiers (11 mai 1643) ; Testament du P. Maimbourg (28 décembre 1685), accompagné d'une note autographe du même (8 février [1686]) ; Accord entre Charles, comte de Ventadour, et les seigneurs de Soudeille (31 octobre 1429) ; Extrait de l'inventaire des titres de Ventadour ; Note sur la fondation d'une vicairie dans l'église de Saint-Exupery en 1442 ; Lettre de Dupuy, archiprêtre de Saint-Exupery, à Baluze (28 juillet 1692), et copie d'une lettre du curé dudit lieu ; « Les Muses françoises à la Reyne, » recueil de huit sonnets anonymes ; « Prière aux Muses en faveur de Monsieur l'abbé de Saint-Vincent » [de Senlis, J.-P. Berthier], sonnet, par G. Colletet (26 août 1658) ; autographe ; Recueil de pièces de vers latins en l'honneur du même J.-P. Berthier (1er janvier 1664) ; Anagrammes latines sur le même nom, signées T. Billon ; Extrait d'un arrêt de 1655 relatif aux droits des curés sur les dîmes inféodées ; « Carta de parabien a los señalados señores de la esplendida Camara de Justicia, » par le sieur Lagravete, suivie de la liste et de l'éloge des membres du Parlement, par le même ; Vie de l'impératrice Adelaïde, par saint Odilon de Cluny (Migne, Patr. lat., t. CXLII, col. 967) ; Lettre du P. L. Frizon à Baluze (Bordeaux, 18 septembre 1680), et distiques sur le Louvre, envoyés par le même à Colbert (Cf. Sommervogel, Biblioth. de la Compagnie de Jésus, t. III, col. 1012)

A template-assembled synthetic protein surface mimetic of the von Willebrand factor A1 domain inhibits botrocetin-induced platelet aggregation.

Platelet adhesion, the initial step of platelet activation, is mediated by the interaction of von Willebrand factor (VWF) with its platelet receptor, the GPIb-IX complex. The binding of VWF to GPIb-IX is induced either by increased shear stress or by exogenous modulators, such as botrocetin. At a molecular level, this interaction takes place between the A1 domain of VWF and the GPIb alpha chain of the GPIb-IX complex. We report here the design and functional characteristics of a VWF template-assembled synthetic protein (TASP), a chimeric four-helix-bundle TASP scaffold mimicking the surface of the A1 domain. Twelve residues located on helices alpha 3 and alpha 4 in the native A1 domain were grafted onto a surface formed by two neighboring helices of the TASP. VWF TASP was found to inhibit specifically botrocetin-induced platelet aggregation and to bind both botrocetin and GPIb alpha. However, in contrast to the native A1 domain, VWF TASP did not bind simultaneously to both ligands. Modeling studies revealed that the relative orientation of the alpha helices in VWF TASP led to a clash of bound botrocetin and GPIb alpha. These results demonstrate that a chimeric four-helix-bundle TASP as a scaffold offers a suitable surface for presenting crucial residues of the VWF A1 domain; the potential of the TASP approach for de novo protein design and mimicry is thereby illustrated.