La société de l'amélioration : le renversement de la perfectibilité humaine, de l'humanisme des Lumières à l'humain augmenté

Thèse réalisée en cotutelle, entre l'Université de Montréal, au Département de Sociologie, et l'Université de Rennes 1, à la Faculté de Droit et de Science Politique

La torsion des métatarses : étude de sa plasticité chez l'humain

Il a été démontré que la torsion des têtes métatarsiennes est influencée par le mode de locomotion chez les primates et peut être utilisée pour déterminer la présence ou non d’une arche longitudinale chez les ancêtres hominines. Chez l’humain moderne, l’arche longitudinale rend le pied plus inversé que chez les grands singes, provoquant un léger basculement de l’axe dorsoplantaire de l’articulation proximale des métatarses. Ainsi, les têtes métatarsiennes subissent une torsion par rapport à l’axe de la diaphyse pour que leur surface plantaire reste parallèle au sol. Comme les femmes ont une arche longitudinale plus haute que les hommes et comme le port du soulier à semelles rigides provoque des changements morphologiques au niveau du pied, rendant l’arche longitudinale plus haute et l’hallux moins divergeant, il est attendu que la torsion métatarsienne soit différente selon le sexe et le type de soulier porté. Ce mémoire examine donc l’effet du contexte environnemental du pied et de la plasticité de la torsion des têtes métatarsiennes en comparant différentes populations humaines. L’échantillon disponible pour cette étude est constitué de 166 individus provenant de 18 sites archéologiques différents comprenant 57 hommes, 35 femmes et 74 individus de sexe indéterminé qui ont été divisés en quatre grands groupes : Amérindiens, Inuits, Militaires et Euro-canadiens. Il n’y a aucune différence de torsion entre les hommes et les femmes, ce qui suggère que la différence de hauteur de l’arche longitudinale entre les hommes et les femmes n’est pas assez importante pour être perçues au niveau de la torsion des têtes métatarsiennes. La topographie ne semble pas provoquer assez de modifications au niveau du pied pour provoquer une torsion différentielle des têtes métatarsiennes. Cependant, la surface du sol, plat ou accidenté, pourrait être un facteur modifiant ce trait. Finalement, le port de souliers constrictif à semelles dures comparativement aux souliers souples, tels les mocassins, provoque une torsion différentielle des têtes métatarsiennes. Les individus chaussant des souliers à semelles souples ont un premier métatarsien présentant une plus grande éversion et un troisième, quatrième et cinquième métatarsien présentant une plus petite éversion comparativement aux individus chaussant des souliers constrictifs. Ces résultats viennent appuyer l’hypothèse de la capacité plastique de la torsion des têtes métatarsiennes.

Caractérisation pharmacologique et moléculaire des dyskinésies tardives chez un modèle de primate non humain

Les dyskinésies tardives (DT) sont des troubles moteurs associés à l’utilisation chronique des antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2 tels que les antipsychotiques et le métoclopramide. Ces dyskinésies correspondent à une incoordination motrice portant préférentiellement sur la musculature oro-faciale. La gestion des DT s'est imposée comme défi de santé publique surtout en l’absence d’une alternative thérapeutique efficace et abordable. L’hypothèse classiquement avancée pour expliquer la physiopathologie des DT inhérente au traitement par les antipsychotiques s’articule autour de l’hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques D2, cibles principales de ces molécules. Néanmoins, plusieurs données remettent la véracité de cette hypothèse en question. Hypothèse: nous proposons que le blocage chronique des récepteurs dopaminergiques soit effectivement responsable d’un phénomène d’hypersensibilisation mais contrairement à l’hypothèse classique, cette hypersensibilisation porterait sur des paramètres de la transmission dopaminergique autres que les récepteurs D2. De même nous postulons que cette hypersensibilisation se traduirait par des altérations des cascades signalétiques au niveau des cellules du striatum. Ces altérations aboutissent à des changements portant sur le récepteur nucléaire (Nur77), qui est hautement associé au système dopaminergique; l’induction de ces récepteurs déclencherait des cascades associées à la compensation ou à la genèse des DT. Matériels et méthodes: 23 femelles Cebus apella, réparties en 3 groupes: groupe halopéridol, groupe clozapine, et groupe contrôle, ont été exposées aux traitements respectifs pendant 6-36 mois. Après l’analyse comportementale, les animaux ont été décapités et leurs cerveaux isolés pour fin d’analyse. Hybridation in situ: nous avons fait appel à cette technique pour mesurer l’expression de l’ARNm de Nur77 et du neuropeptide enképhaline. Hybridation in situ double: nous avons exploités cette technique pour identifier les populations neuronales exprimant les récepteurs dopaminergiques D3 et localiser leur éventuelle induction. Autoradiographies des récepteurs dopaminergiques D1, D2 et D3 et autoradiographies des récepteurs i glutamatergiques mGluR5. Ces autoradiographies avaient pour objectif d’évaluer l’expression de ces différents récepteurs. Mutagenèse dirigée et transfection cellulaire: nous faisons appel à ces techniques pour reproduire le polymorphisme identifié au niveau de la région 3’UTR de l’ARNm Nur77 et évaluer l’impact que pourrait avoir ce polymorphisme sur la stabilité de l’ARNm Nur77 sinon sur l’expression de la protèine Nur77. Western Blot des kinases ERK 1 et 2: cette technique nous a servi comme moyen pour quantifier l’expression globale de ces kinases. Analyses statistiques: l’expression de l’ARNm Nur77 a été évaluée en utilisant l’analyse de la variance à un seul facteur (One way ANOVA). Nous avons procédé de la même façon pour mesurer l’expression des récepteurs D2, D3 et mGluR5. Résultats: le groupe des animaux traités par l’halopéridol montre une plus forte expression des récepteurs D3 par rapport aux sujets des autres groupes. Cette expression se produit au niveau des neurones de la voie directe. De plus, cette augmentation corrèle positivement avec la sévérité des DT. L’expression des récepteurs D2 et mGluR5 reste relativement inchangée entre les différents groupes, alors qu’un gradient d’expression a été observé pour le récepteur D1. Par ailleurs, Nur77 est induit par l’halopéridol, alors que son expression semble baisser chez les animaux traités par la clozapine. L’induction de l’expression de Nur77 par l’halopéridol est plus accrue chez les animaux non dyskinétiques. Les animaux traités par la clozapine démontrent une expression amoindrie de l’ARNm de Nur77 qui tend à être plus faible que l’expression de base. D’autre part, la présence du polymorphisme au niveau de la région 3’UTR semble affecter l’expression cellulaire de Nur77. Conclusion: ces résultats confortent notre hypothèse concernant l’existence d’un phénomène d’hypersensibilisation prenant place suite un traitement chronique par les antipsychotiques. Ce phénomène s’est traduit par une augmentation de l’expression des récepteurs D3 sans porter sur les récepteurs D2 tel que prôné classiquement. Cette hypersensibilisation des récepteurs D3 implique également l’existence d’un débalancement des voies striatales pouvant ainsi sous tendre l’apparition des DT. Ces résultats dévoilent ainsi un nouveau mécanisme qui pourrait contribuer à l’apparition des DT et pourraient permettre une meilleure gestion, nous l’espérons, des DT à l’échelle clinique.

L’exploration de l’aspect humain du transfert de connaissances pour l’amélioration de l’utilisation des données probantes en milieu clinique

Travail dirigé présenté à la Faculté des sciences infirmières en vue de l’obtention du grade de M.S. ès sciences (M.Sc.) en sciences infirmières option formation des sciences infirmières

Caractérisation de la fonction de la protéine cellulaire p80/UAF1 dans la réplication du génome du virus du papillome humain

Le virus du papillome humain (VPH) est l’agent étiologique du cancer du col utérin, ainsi que d’autre néoplasies anogénitales et des voies aérodigestives supérieures. La réplication de son génome d’ADN double brin est assurée par les protéines virales E1 et E2, de concert avec la machinerie cellulaire de réplication. E1 assure le déroulement de l’ADN en aval de la fourche de réplication, grâce à son activité hélicase, et orchestre la duplication du génome viral. Nos travaux antérieurs ont démontré que le domaine N-terminal de E1 contient un motif de liaison à la protéine cellulaire p80/UAF1 qui est hautement conservé chez tous les VPH anogénitaux. L’intégrité de ce motif est essentielle au maintien de l’épisome viral. Les travaux présentés dans cette thèse ont d’abord déterminé que le motif de liaison à UAF1 n’est pas requis pour l’assemblage du pré-réplisome viral, mais important pour la réplication subséquente de l’ADN du VPH. Nous avons constaté qu’en présence de E1 et E2, UAF1 est relocalisé dans des foyers nucléaires typiques de sites de réplication du virus et qu’en outre, UAF1 s’associe physiquement à l’origine de réplication du VPH. Nous avons aussi déterminé que l’inhibition du recrutement de UAF1 par la surexpression d’un peptide dérivé de E1 (N40) contenant le motif de liaison à UAF1 réduit la réplication de l’ADN viral. Cette observation soutient le modèle selon lequel UAF1 est relocalisé par E1 au réplisome pour promouvoir la réplication de l’ADN viral. UAF1 est une protéine à domaine WD40 n’encodant aucune activité enzymatique et présumée exploiter des interactions protéine-protéine pour accomplir sa fonction. Nous avons donc investigué les protéines associées à UAF1 dans des cellules du col utérin et avons détecté des interactions avec les enzymes de déubiquitination USP1, USP12 et USP46, ainsi qu’avec la phosphatase PHLPP1. Nous avons établi que E1 forme un complexe ternaire avec UAF1 et n’importe laquelle des USP associés : USP1, USP12 ou USP46. Ces USP sont relocalisés au noyau par E1 et s’associent à l’ADN viral. De plus, l’activité enzymatique des USP est essentielle à la réplication optimale du génome viral. Au contraire, PHLPP1 ne forme pas de complexe avec E1, puisque leurs interactions respectives avec UAF1 sont mutuellement exclusives. PHLPP1 contient un peptide de liaison à UAF1 homologue à celui de E1. Ce peptide dérivé de PHLPP1 (P1) interagit avec le complexe UAF1-USP et, similairement au peptide N40, antagonise l’interaction E1-UAF1. Incidemment, la surexpression du peptide P1 inhibe la réplication de l’ADN viral. La génération de protéines chimériques entre P1 et des variants de E1 (E1Δ) défectifs pour l’interaction avec UAF1 restaure la capacité de E1Δ à interagir avec UAF1 et USP46, ainsi qu’à relocaliser UAF1 dans les foyers nucléaires contenant E1 et E2. Ce recrutement artificiel de UAF1 et des USP promeut la réplication de l’ADN viral, un phénotype dépendant de l’activité déubiquitinase du complexe. Globalement, nos travaux suggèrent que la protéine E1 du VPH interagit avec UAF1 afin de recruter au réplisome un complexe de déubiquitination dont l’activité est importante pour la réplication de l’ADN viral.

L'expression de la protéine de l'hémochromatose HFE est modulée par les lymphocytes T activés et inhibe la présentation antigénique par MHC I

La présentation antigénique par le complexe majeur d’histocompatibilité (MHC) I est un processus ubiquitaire permettant la présentation de protéines endogènes qui reflètent l'état de la cellule à la surface cellulaire aux lymphocytes T CD8+ dans le contexte de la surveillance et la réponse immunitaires. Ainsi, l'expression des molécules du MHC I classiques est induite en réponse aux stimuli inflammatoires afin de favoriser la reconnaissance immunitaire et l'élimination des pathogènes. HFE est une molécule du MHC Ib non-classique qui sert de régulateur négatif de l'absorption du fer. HFE est associé au développement de l'hémochromatose héréditaire (HH), maladie associée au métabolisme du fer mais souvent accompagnée de défauts immunitaires. Ainsi, nous avons en premier lieu étudié l'impact de HFE sur la présentation antigénique par MHC I, afin d'expliquer en partie les défauts immunitaires liés à l'HH associée à HFEC282Y. Puis, compte tenu de l'impact de l'inflammation sur l'expression des molécules du MHC I classiques, nous avons étudié la régulation de l'expression de HFE en réponse aux stimuli inflammatoires induits par les cellules du sang périphérique mononucléées (PBMC). Nous avons mis au point un système d’expression antigénique dans lequel nous contrôlons l’expression de MHC I, de HFE et d’un antigène pour lequel nous avons généré des lymphocytes T CD8+ spécifiques. Nos résultats démontrent que la forme sauvage de HFE (HFEWT), contrairement à sa forme mutée (HFEC282Y), inhibe la reconnaissance de complexes MHC I/peptide (pMHC). Nous avons également démontré que l'inhibition de la reconnaissance est maintenue, indépendamment des niveaux d'expression de MHC I à la surface, d'une compétition pour la β2-microglobuline, de la capacité de HFE d'interagir avec le récepteur de la transferrine, de l'origine de l'antigène ou de l'affinité de celui-ci. Par ailleurs, nous avons identifié les domaines α1-2 de HFEWT comme étant responsables de l'inhibition de la reconnaissance antigénique. Par contre, la reconnaissance de peptides chargés de manière externe sur les molécules du MHC I présentes à la surface n'a démontré aucune inhibition en présence de HFEWT, suggérant que HFEWT pourrait affecter la reconnaissance en interférant avec le processus d'apprêtement antigénique intracellulaire. À l’inverse, nous avons souhaité déterminer si les lymphocytes T activés pouvaient influencer les niveaux d'expression de HFE. En termes de régulation de l'expression de HFE, nous avons établi que HFE est exprimé dans les tissus sains chez l'humain et induit chez les lignées de cancers du colon, du sein, du poumon, du rein et du mélanome. Par ailleurs, en co-cultivant des lymphocytes T activés avec ces lignées tumorales, nous avons démontré que l'expression de HFE est fortement inhibée dans toutes ces lignées tumorales lorsqu'exposées à des lymphocytes T activés. Finalement, la modulation de l'expression de HFE est indépendante du contact cellulaire et semble médiée en partie par le GM-CSF, l'IFN-γ et le TNF. En somme, ces résultats suggèrent que les lymphocytes T de l'hôte modulent l'expression de HFE dans le microenvironnement inflammatoire, ce qui pourrait promouvoir la reconnaissance des antigènes présentés sur les molécules du MHC I présentées aux lymphocytes T CD8+ antigène-spécifiques. De plus, ces études soulèvent la possibilité d'un nouveau rôle physiologique de HFEWT dans la voie de présentation antigénique par MHC I, qui pourrait moduler l'immunogénicité des antigènes et la réponse immunitaire cellulaire chez l'hôte.

De l’anthropos : se savoir humain, entre foi et savoir

Cotutelle de thèse réalisée en littérature comparée (option épistémologie) avec l'Université de Montréal sous la direction de Terry Cochran et en philosophie avec Paris X (Nanterre) sous la direction d'Alain Milon.

Capital humain et différentiel de revenu chez les artistes canadiens

L’essence de la théorie du capital humain (Becker, 1964) prédit que l’investissement dans les activités visant à renforcer le potentiel productif des individus se traduit par une augmentation de leurs revenus tout au long de leur carrière (Benjamin, Gunderson et Riddell, 2002 : 245). Pour le groupe occupationnel constitué par les artistes, la littérature s’accorde pourtant pour dire que l’investissement en capital humain demeure rentable financièrement, mais à un niveau sensiblement moindre que pour les autres professions (Snooks, 1983; Filer, 1990; Rengers, 2002; Alper et Wassall, 2006). Nous exposons les théories du capital humain, des différences de salaire compensatoires (Smith, 1776) ainsi que la théorie hédonique des salaires (Rosen, 1974; Rosen et Thaler, 1975) afin d’atteindre deux objectifs. Premièrement, nous cherchons à vérifier empiriquement l’impact de l’acquisition de capital humain sur le revenu d’emploi autonome des artistes canadiens . Dans une autre perspective, nous souhaitons également évaluer la nature et la taille du différentiel de revenu d’emploi par rapport aux autres professions et investiguer les facteurs sur lesquels il repose. Le projet comble un vide dans la littérature portant sur les déterminants du revenu d’emploi des artistes canadiens et permet de réfléchir à l’orientation des politiques publiques culturelles entourant la formation académique de ceux-ci. Nous employons une analyse de régression multivariée sur des variables de capital humain en ayant recours aux données du recensement canadien de 2006 . Plus précisément, nous tentons de mesurer la relation associative entre le revenu de travail autonome exprimé sous forme de logarithme du salaire hebdomaire des artistes canadiens et la scolarité, l’expérience de travail, le sexe, le statut marital légal, la profession/spécialité artistique (classification selon la CNP-S, en vigueur en 2006), le statut d’immigrant, le statut de minorité visible, le fait d’être le principal soutien de la famille ainsi que la zone de résidence. Les résultats nous apprennent que la scolarité demeure rentable financièrement pour la majorité des spécialités artistiques, mais que des profils de scolarité précis ont avantage à être privilégiés selon la spécialité artistique. L’expérience de travail s’avère quant à elle moins rentable au niveau de la rémunération que chez les autres professions, tout comme elle est moins avantageuse financière pour les artistes issus des arts performatifs chez qui la carrière se termine habituellement assez tôt. En ce qui concerne l’effet des variables sociodémographiques, soulignons seulement que le fait d’être de sexe masculin est associé à de plus hauts revenus chez les artistes, mais dans une proportion moindre que chez les autres professions. Quant aux effets des statuts d’immigrant et de minorité visible sur le revenu d’emploi, ceux-ci varient mais demeurent moins pénalisants chez les artistes, ce qui suggère que le marché du travail culturel serait moins discriminant que le marché du travail traditionnel.

Le blocage de la consolidation et de la reconsolidation des souvenirs émotionnels chez l'humain à l'aide du propranolol

Une récente théorie de la mémoire a proposé que lorsqu'un souvenir déjà bien consolidé est réactivé, il redevient labile et susceptible aux modifications avant d'être restabilisé (reconsolidé) en mémoire à long terme. Ce nouveau modèle réfute le modèle classique de la consolidation qui propose qu'une fois consolidés, les souvenirs soient permanents et donc résistants aux effets des agents amnésiques. Les études validant la théorie de la reconsolidation abondent chez les animaux, mais encore peu d'études ont été réalisées chez les humains. L'objectif de cette thèse est de vérifier, dans une population de sujets sains et de sujets souffrant de trouble de stress post-traumatique (TSPT), l'efficacité d'un agent pharmacologique, le propranolol (un β-bloquant noradrénergique) à atténuer des souvenirs émotionnels nouvellement acquis ou déjà bien consolidés. Plus spécifiquement, nous avons mené un essai clinique contrôlé à double insu chez des sujets sains en leur administrant du propranolol (vs du placebo) lors de l'acquisition d'un nouveau souvenir et une semaine plus tard, lors de sa réactivation. L'objectif du premier article était d'évaluer l'efficacité du propranolol à diminuer la consolidation et la reconsolidation d'un souvenir émotionnel. Par ailleurs, puisque les études chez les animaux ont démontré que ces deux processus mnésiques s'effectuent à l'intérieur d'une fenêtre temporelle précise, le moment de l'administration du propranolol fut pris en considération. Les résultats ont démontré que le propranolol est en mesure de diminuer la consolidation et la reconsolidation d'une histoire émotionnelle tel que démontré par un pourcentage de bonnes réponses plus faible que le groupe contrôle lors des rappels. Toutefois, pour que cet effet soit observé, le propranolol doit être administré une heure avant la présentation des stimuli, pour la consolidation et une heure avant leur réactivation, pour la reconsolidation. En outre, les études portant sur la consolidation et la reconsolidation chez les animaux et chez les humains obtiennent parfois des résultats contradictoires. Ceci pourrait s'expliquer par le type de stimuli utilisé. Ainsi, l'objectif du second article était de préciser quel type d'information est le plus susceptible d'être affecté par le propranolol lors de son acquisition (consolidation) et lors de sa réactivation (reconsolidation). Pour ce faire, les éléments de l'histoire émotionnelle ont été divisés en fonction de leur valence (émotionnel ou neutre) et de leur centralité (central ou périphérique). Les résultats ont démontré le propranolol affecte l'ensemble des informations centrales lors du blocage de la consolidation, mais qu'il affecte plus spécifiquement les éléments émotionnels centraux lors de la reconsolidation. Notre groupe ayant précédemment démontré que le traitement avec le propranolol est en mesure de réduire les symptômes de TSPT chez une population clinique, nous nous sommes interrogés sur son efficacité à diminuer la mémoire implicite d'un événement traumatique. Le propranolol a été administré aux participants à 6 reprises (une fois par semaine sur une période de 6 semaines) lors de la réactivation de leur trauma. Les résultats ont révélé que le traitement avec le propranolol est en mesure de diminuer la réponse psychophysiologique des participants à l'écoute du compte rendu de leur trauma une semaine et 4 mois suivant la fin du traitement. En somme, cette thèse démontre que le propranolol est en mesure de bloquer la consolidation et la reconsolidation de souvenirs émotionnels chez l'humain lorsqu'il est administré une heure avant l'acquisition ou la réactivation des souvenirs. Il arrive en outre à atténuer un souvenir déclaratif émotionnel chez des sujets sains, mais également un souvenir implicite chez des sujets souffrant de TSPT. Ainsi, ces résultats ouvrent la voie à la création de nouveaux traitements pour les psychopathologies ayant comme étiologie un souvenir émotionnel intense.

L’ontologie du non-humain en Amazonie selon les écrits de Philippe Descola et d’Eduardo Viveiros de Castro

Le non-humain et son ontologie sont définis dans ce mémoire en fonction des écrits de Philippe Descola et d’Eduardo Viveiros de Castro, deux figures-clés en anthropologie contemporaine sur l’Amazonie. L’animisme de Descola prête aux non-humains une intériorité humaine et les différencie par leur corps. Le perspectivisme de Viveiros de Castro, quant à lui, suppose que les points de vue différents créent des mondes et établissent ce qui est humain ou non. L’humain correspond au sujet cosmologique à la position pronominale de la première personne du singulier, ou « I », au sein d’une relation. De la sorte, un non-humain se perçoit comme un humain à cette position pronominale « I » et voit l’Autre à la position pronominale « it », position du non-humain. Dans ces deux ontologies, le non-humain est conçu comme une personne capable d’agir dans les mondes. La diversité des êtres inclus dans cette ontologie relationnelle est démontrée par des illustrations provenant de l’ethnographie achuar et araweté de ces deux auteurs. Puis, les relations de parenté, d’alliance et de prédation que les non-humains tissent entre eux et avec les humains exposent l’homologie des rapports non-humains avec les rapports humains. Finalement, l’analyse des méthodes de communication entre le non-humain et l’humain élucide comment la reconnaissance du non-humain dans une communication permet le traitement de ces êtres en tant qu’humains. Le non-humain ne serait donc pas un sujet permanent, mais temporaire le moment de l’interaction.

Le corps humain converti en gisement de ressources économiques – À propos de Le Corps-Marché, de Céline Lafontaine

Commentaire / Commentary

Campylobacter dans différents environnements aquatiques : quantification et génotypage afin de mieux évaluer les risques potentiels d’infection pour l’être humain

Campylobacter est l’agent pathogène zoonotique responsable de la majorité des gastro-entérites d’origine bactérienne chez l’homme. Les produits de volaille représentent la principale source d’infection; toutefois, l’exposition peut également découler de contacts directs avec les animaux ou avec l’eau. Une forte variation saisonnière est présente dans les cas rapportés, qui n’est toujours pas élucidée : les eaux environnementales, sources d’infection connues, sont soupçonnées. Cette étude transversale a été réalisée dans la région Sud-Est du Québec (Canada) où Campylobacter fut quantifié et génotypé à partir de différentes sources d’eau (eaux de captage, récréatives et usées) et de cas cliniques afin d’évaluer les risques potentiels posé par l’eau environnementale. Différents essais PCR en temps réel furent appliqués à l’eau environnementale et comparés: 2 ont été sélectionnés pour leur spécificité et sensibilité de quantification. Les courbes standards ont été calibrées en utilisant la PCR digitale pour déterminer précisément les concentrations. Les isolats environnementaux et cliniques furent comparés génétiquement en utilisant le CGF (« comparative genomic fingerprinting »). Les eaux usées étaient plus contaminées que les eaux de captage et récréatives (3.9Log, 1.7Log et 1.0Log cellules/L en moyenne, respectivement). Six pour cent des isolats d’eaux environnementales étaient génétiquement similaires (100 % homologie) aux isolats cliniques. Les cas cliniques de campylobactériose d’été montraient des isolats avec davantage de similarités génétiques avec les isolats retrouvés dans l’eau environnementale comparativement aux autres saisons (p<0.01). Les faibles concentrations et similarités génétiques entre les isolats d’eau et cliniques suggèrent un risque de transmission possible, mais faible.

L'incidence de l'alternance des taches sur les processus de l'attention : indices électrophysiologiques chez l'humain.

Connue pour augmenter les temps de réponse et les erreurs, l’alternance des tâches est considérée par les industriels comme un point de friction humain depuis plusieurs décennies. Pourtant malgré l’important nombre d’études sur l’alternance des tâches, peu s'intéressent à l'électrophysiologie humaine et au déploiement de l’attention visuospatiale. Le travail qui suit décrit notre incursion destinée à approfondir les connaissances autant sur les paradigmes d’alternance de tâche que les composantes électrophysiologiques typiquement reliées au déploiement de l’attention visuospatiale telles la N2pc ou la Ppc récemment décrite par Corriveau et al. (2012). Afin d’examiner les modulations des composantes électrophysiologiques sus nommées en fonction des coûts d’alternance, un paradigme d’alternance des tâches regroupant des blocs mixtes (avec alternance) et des blocs purs (sans alternance) a été utilisé. Les résultats démontrent un impact du coût d’alternance sur la latence de la N2pc, ce qui reflète comme attendu d’un processus de contrôle cognitif descendant sur la sélection attentionnelle visospatiale. De manière plus surprenante, des modulations de Ppc ont été observées, tandis que cette composante était jusqu’alors comprise comme une composante principalement reliée à une activité ascendante de bas niveau de traitement. Cette modulation de Ppc suggère l'existence d’un autre mécanisme de modulation attentionnelle antérieur à la N2pc.

Développement et utilisation de modèles in vitro et de données précliniques pour augmenter la prédictibilité de la perméabilité et du métabolisme intestinal chez l'humain

Tout médicament administré par la voie orale doit être absorbé sans être métabolisé par l’intestin et le foie pour atteindre la circulation systémique. Malgré son impact majeur sur l’effet de premier passage de plusieurs médicaments, le métabolisme intestinal est souvent négligé comparativement au métabolisme hépatique. L’objectif de ces travaux de maîtrise est donc d’utiliser, caractériser et développer différents outils in vitro et in vivo pour mieux comprendre et prédire l’impact du métabolisme intestinal sur l’effet de premier passage des médicaments comparé au métabolisme hépatique. Pour se faire, différents substrats d’enzymes du métabolisme ont été incubés dans des microsomes intestinaux et hépatiques et des différences entre la vitesse de métabolisme et les métabolites produits ont été démontrés. Afin de mieux comprendre l’impact de ces différences in vivo, des études mécanistiques chez des animaux canulés et traités avec des inhibiteurs enzymatiques ont été conduites avec le substrat métoprolol. Ces études ont démontré l’impact du métabolisme intestinal sur le premier passage du métoprolol. De plus, elles ont révélé l’effet sur la vidange gastrique du 1-aminobenzotriazole, un inhibiteur des cytochromes p450, évitant ainsi une mauvaise utilisation de cet outil dans le futur. Ces travaux de maîtrise ont permis d’améliorer les connaissances des différents outils in vitro et in vivo pour étudier le métabolisme intestinal tout en permettant de mieux comprendre les différences entre le rôle de l’intestin et du foie sur l’effet de premier passage.