Ethopharmacological evaluation of the rat exposure test: A prey-predator interaction test

The rat exposure test (RET) is a prey (mouse)-predator (rat) situation that activates brain defensive areas and elicits hormonal and defensive behavior in the mouse. Here, we investigated possible correlations between the spatiotemporal [time spent in protected (home chamber and tunnel) and unprotected (surface) compartments and frequency of entries into the three compartments] and ethological [e.g., duration of protected and unprotected stretched-attend postures (SAP), duration of contact with the rat's compartment] measures (Experiment 1). Secondly, we investigated the effects of systemic treatment with pro- or anti-aversive drugs on the behavior that emerged from the factor analysis (Experiment 2). The effects of chronic (21 days) imipramine and fluoxetine on defensive behavior were also investigated (Experiment 3). Exp. 1 revealed that the time in the protected compartment, protected SAP and rat contacts loaded on factor 1 (defensive behavior), while the total entries and unprotected SAP loaded on factor 2 (locomotor activity). Exp. 2 showed that alprazolam (but not diazepam) selectively changed the defensive factor. Caffeine produced a mild proaversive-like effect, whereas yohimbine only decreased locomotor activity (total entries). Fluoxetine (but not imipramine) produced a weak proaversive-like effect. 5-HT1A/5-HT2 receptor ligands did not change any behavioral measure. In Exp. 3, chronic fluoxetine (but not imipramine) attenuated the defensive behavior factor without changing locomotion. Given that the defensive factor was sensitive to drugs known to attenuate (alprazolam and chronic fluoxetine) and induce (caffeine) panic attack, we suggest the RET as a useful test to assess the effects of panicolytic and panicogenic drugs. © 2012 Elsevier B.V.

Enhanced nicotine-seeking behavior following pre-exposure to repeated cocaine is accompanied by changes in BDNF in the nucleus accumbens of rats

We investigated the behavioral and molecular interactions between cocaine and nicotine, through evaluating locomotor activity, nicotine intravenous self-administration and gene expression. Locomotor sensitization was induced in male Wistar rats by repeated cocaine (20 mg/kg; i.p.) or saline injections once a day over 7 days. Three days after the last injection, rats were challenged with either saline or cocaine (15 mg/kg; i.p.) and the locomotor activity was measured. The very next day animals received either saline or nicotine (0.4 mg/kg; s.c.) and the locomotor cross-sensitization was tested. Animals were then prepared with intrajugular catheters for nicotine self-administration. Nicotine self-administration patterns were evaluated using fixed or progressive ratio schedules of reinforcement and a 24-h unlimited access binge. Immediately after the binge sessions animals were decapitated, the brains were removed and the nucleus accumbens was dissected. The dynorphin (DYN), μ-opioid receptor (mu opioid), neuropeptide Y (NPY), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), tropomyosin-related tyrosine kinase B receptor (TrkB) and corticotropin- releasing factor receptor type 1 (CRF-R1) gene expression were measured by the reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR). Pretreatment with cocaine caused sensitization of cocaine motor response and locomotor cross-sensitization with nicotine. In the self-administration experiments repeated cocaine administration caused an increase in the nicotine break point and nicotine intake during a 24 h binge session. © 2013 Elsevier Inc.

Behavioral and Antinociceptive Effects of Alfentanil, Butorphanol, and Flunixin in Horses

To determine the behavioral and antinociceptive effects of narcotic and non-narcotic analgesics administered by intravenous injection in horses, 10 thoroughbred mares weighing between 450 and 550 kg and ranging in age from 8 to 13 years old were analyzed. The effects of alfentanil, butorphanol, flunixin, and saline solution on the general activity of the horses were investigated by measuring spontaneous locomotor activity (SLA) and head height (HH) in two behavior stalls. The antinociceptive effects of alfentanil (0.02 mg kg-1), butorphanol (0.1 mg kg-1), flunixin meglumine (0.5 mg kg-1), and saline were determined by measuring skin twitch reflex latency (STRL) after thermal cutaneous nociceptive stimulation. A paired Student t-test was used to compare SLA and HH between the groups of horses receiving different doses of the same drug at various time points. The Tukey test was used to compare the antinociceptive effect of the treatments. Differences were considered significant when P value was <.05. Horses treated with opioid analgesics demonstrated excitation, as shown by a significant increase in SLA at all doses tested and by neighing and demonstrating attentive attitudes with movement of the ears, stereotypical walking, and ataxia in most of the animals. HH was elevated only in animals treated with alfentanil. Antinociception was observed at 5 and 30 minutes after administration of alfentanil and butorphanol, respectively. Increased SLA was observed at 30 and 90 minutes after administration of alfentanil and butorphanol, respectively. We observed no effect on antinociception in horses given flunixin. In conclusion, this study suggests that alfentanil has a faster onset and a shorter duration than butorphanol; however, both drugs are able to stimulate the central nervous system. © 2013 Elsevier Inc. All rights reserved.

Antinociceptive and Behavioral Effects of Methadone Alone or in Combination with Detomidine in Conscious Horses

The antinociceptive and behavioral effects of methadone (MET) alone or combined with detomidine (DET) were studied in horses. Intravenous treatments were randomly administered in a two-phase crossover study. In phase 1, six horses were treated with saline (control) or 0.2 or 0.5 mg/kg methadone (MET0.2; MET0.5, respectively). In phase 2, six horses were treated with 0.01 mg/kg DET alone or with DET combined with 0.2 mg/kg MET (DET/MET0.2). Thermal nociceptive threshold (TNT) and electrical nociceptive thresholds (ENT) were recorded by using a heat projection lamp and electrodes placed in the coronary band of the thoracic limbs, respectively. Spontaneous locomotor activity (SLA) was studied by movement sensors in the stall (phase 1). Chin-to-floor distance was assessed in phase 2. In phase 1, the TNT increased significantly for 30 minute after MET0.5 but not after saline or MET0.2. Hyperesthesia and ataxia were observed in 2 of 6 and 6 of 6 horses after MET0.2 and MET0.5, respectively. SLA increased significantly for 120 minutes after MET in a dose-dependent way, but not after placebo. In phase 2, DET and DET/MET0.2 significantly increased the TNT and ENT above baseline for 15 and 30 minutes, respectively; thresholds were significantly higher with DET/MET0.2 than with DET at the same times. Chin-to-floor distance decreased significantly from baseline for 30 minutes, and no excitatory behavior was observed in both treatments. Although the higher dose of MET induced short-acting antinociception, the associated adverse effects may contraindicate its clinical use. The lower dose of MET potentiated DET-induced antinociception without adverse effects, which might be useful under clinical circumstances. © 2013 Elsevier Inc. All rights reserved.

Adaptação voluntária do andar em idosos com doença de Parkinson sob dica visual dinâmica

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Efeito antinociceptivo, gastrointestinal e na atividade locomotora espontânea da administração intravenosa e metadona em equinos

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Modulação contexto-específica dos efeitos comportamentais e neuroquímicos decorrentes da cafeína

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Efeitos comportamentais e neuroquímicos agudos da cafeína em ratos adolescentes e adultos

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Avaliação neurocomportamental de ratos expostos agudamente ao fipronil: influência de diazepam e flumazenil

Pós-graduação em Medicina Veterinária - FMVZ

Efeitos comportamental, clínico e antinociceptivo da crotalfina em eqüinos: comparação com morfina, U50-488H e fenilbutazona

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)

Efeitos do tramadol isolado ou associado à xilazina em equinos

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Neurotoxicidade perinatal por cádmio em ratos wistar e interação com clorpirifós

Pós-graduação em Medicina Veterinária - FMVZ

Investigação dos efeitos protetores do selenito de sódio sobre a neurotoxicidade do metilmercúrio em diferentes períodos de desenvolvimento de ratos wistar

A exposição a compostos mercuriais resulta em danos oxidativos, afetando gravemente o sistema nervoso central, como observado em humanos e em modelos experimentais. Este trabalho utilizou ratos Wistar em diferentes períodos do neuro-desenvolvimento a fim de investigar possíveis efeitos protetores do selênio (selenito de sódio) em um modelo in vivo de exposição ao metilmercúrio (MeHg). Os sujeitos (grupos de idades P1 e P21) receberam por amamentação ou via oral: veículo, Selênio (5ppm), MeHg (10ppm) ou Selênio (5ppm) mais MeHg (10ppm) durante 20 e 10 dias respectivamente (n = 8 por grupo). Após o tratamento, os ratos foram submetidos aos testes de campo aberto e labirinto aquático a fim de analisar déficits motores e de memória/aprendizagem, respectivamente. Para fins de análise histológica, foi realizada perfusão e imunohistoquimica para Neu-N. Com o objetivo de aferir possíveis efeitos deletérios sobre populações neuronais, foi feita contagem estereológica dos neurônios do hipocampo (camada polimórfica do giro denteado). Como resultado, foi observada redução significativa na atividade locomotora de neonatos (P1) mediante exposição ao MeHg. Além disso, nos grupos expostos ao MeHg (isoladamente ou associado ao selênio) verificou-se déficits de aprendizagem e memória. Já os animais P21 expostos ao MeHg apresentaram aumento na atividade locomotora, efeito abolido pela administração concomitante de selênio. Quando submetidos ao labirinto aquático, observou-se redução do tempo de latência apenas no grupo controle e naqueles animais expostos ao selênio. Como resultado das contagens estereológicas, observou-se diminuição do número de neurônios no hipocampo somente nos animais P21 expostos ao mercúrio. Os resultados obtidos sob estas condições experimentais mostraram que a exposição ao MeHg resultou em efeitos comportamentais diversos dependentes da idade dos sujeitos. A administração de selênio só foi capaz de interferir positivamente nos déficits locomotores observados em animais mais velhos. Além disso, foi observado que a administração de selênio não interferiu nos distúrbios comportamentais de memória/aprendizagem, tampouco na morte neuronal induzida por MeHg. Possíveis mecanismos associados a este padrão de proteção parcial por selênio, especialmente em estágios mais avançados de desenvolvimento neural ainda necessitam ser elucidados.

Validação farmacológica da preferência claro-escuro em Danio rerio

A ansiedade é uma desordem complexa e com grande relevância clínica, cujo estudo com modelos animais é importante para pesquisar sobre seus mecanismos e drogas para o seu tratamento. O zebrafish figura como um potencial modelo animal para pesquisas farmacológicas da ansiedade. Um modelo de ansiedade é a preferência claro-escuro, que já foi validado comportamentalmente em zebrafish, contudo necessita de uma validação farmacológica. Objetiva-se descrever a sensibilidade da preferência claro-escuro em zebrafish adultos para as drogas mais utilizadas na clínica da ansiedade, foram administradas pela imersão do animal na solução: Benzodiazepínicos (Clonazepam); Agonistas parciais 5-HT1A (Buspirona); Antidepressivo tricíclico (Imipramina); Antidepressivo ISRS (Fluoxetina e Paroxetina); Antipsicóticos (Haloperidol e Risperidona); Psicostimulante (Dietilpropiona); Beta bloqueadores (Propranolol) e Depressores do SNC (Etanol). Os parâmetros analisados foram o tempo despendido pelo animal no ambiente escuro, o tempo da primeira latência e número de alternâncias. O clonazepam administrado por 300s aumentou o tempo no escuro na menor concentração e reduziu a atividade locomotora, a administração durante 600s da concentração intermediária diminuiu o tempo no escuro e da primeira latência, assim como aumentou a atividade locomotora, indicando efeito ansiolítico. A buspirona aumentou o tempo de permanência no escuro provavelmente devido a redução da atividade motora. A imipramina e a fluoxetina aumentaram o tempo no escuro e da primeira latência e diminuíram o número de alternâncias, indicando ação ansiogênica. A paroxetina não alterou o tempo no escuro, entretanto aumentou o tempo da primeira latência e diminuiu a atividade locomotora. O haloperidol diminuiu a ansiedade na menor concentração, curiosamente aumentou a atividade motora na maior concentração, ao contrário da risperidona que diminuiu a atividade na maior concentração. A dietilpropriona não modificou o tempo no escuro, mas aumentou o tempo da primeira latência e diminuiu a atividade motora apenas na menor concentração. O propranolol reduziu somente o tempo no escuro. O etanol foi efetivo na redução da ansiedade com a concentração intermediária e diminuiu a atividade locomotora em uma concentração menor Os dados corroboram com relatos da literatura em Danio rerio tanto neste modelo em administração intraperitoneal como em outros modelos por administração hídrica e em roedores, quando foi possível a comparação.

Intoxicação crônica experimental com alumínio: padrões degenerativos, comportamentais e terapia experimental com magnésio após lesão hipocampal

Evidências experimentais sugerem que o alumínio é um agente neurotóxico com ações deletérias sobre os processos cognitivos. Neste estudo, investigou-se os efeitos comportamentais, histopatológicos e bioquímicos da intoxicação crônica com citrato de alumínio sobre o hipocampo de ratos adultos, e ao mesmo tempo aplicou-se uma terapia experimental de tratamento com magnésio para a reversão das alterações neuropatológicas encontradas. Utilizou-se 70 ratos Wistar machos de 200-250 g, divididos em grupos da seguinte maneira: controle, citrato de sódio (CNa), citrato de alumínio (CAl), citrato de alumínio + sulfato de magnésio (CAl+Mg), citrato de sódio + sulfato de magnésio (CNa+Mg). A dose usada de citrato de alumínio foi de 100 mg/kg e sulfato de magnésio 250 mg/kg durante 30 dias. Os animais foram submetidos aos testes comportamentais do campo aberto, Rota rod, Reconhecimento social e Labirinto em T elevado (LTE), análise bioquímica, histopatológica e imunoistoquímica para GFAP. Além disso, foram verificados os níveis de alumínio no plasma e no hipocampo dos animais em espectrômetro de absorção atômica em forno de grafite (GF AAS). Os resultados obtidos mostraram que o grupo CAl apresentou um aumento da atividade locomotora no teste do campo aberto em comparação ao grupo controle e já o grupo CAl+Mg apresentou uma diminuição (P<0.001). Nos testes de memória do LTE e de Reconhecimento social, os animais do grupo CAl apresentaram déficits no cognitivos em relação aos demais grupos enquanto os animais do grupo CAl+Mg apresentaram um bom desempenho nos teste (P<0.001). Os níveis de alumínio encontrados no hipocampo do grupo CAl foram consideravelmente elevados e nos demais grupos os níveis ficaram abaixo do limite de detecção. Na análise histopatológica e imunoistoquímica, os animais do grupo CAl apresentaram diminuição da densidade celular e reatividade astrocitária nas camadas CA1, CA3 e hilo do hipocampo. Estes resultados sugerem que a intoxicação experimental com citrato de alumínio induz déficits de aprendizado e memória e que a administração de sulfato de magnésio pode ter a capacidade de minimizar os danos causados pelo metal no hipocampo de animais intoxicados.