Interactions gène-environnement dans l'obésité associée à l'hypertension chez le rat : rôle du locus génique du TNF-[alpha] trouvé sur le chromosome-20

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Amélioration des propriétés pharmacocinétiques de peptides par différentes alkylations N-terminales

Modélisations moléculaires réalisés avec le logiciel HyperChem 8.

Valeur pronostique de CD73 et des lymphocytes T CD8 et optimisation de la vaccination de type GVAX dans le cancer de la prostate

CD73 est un ecto-enzyme qui a été associé à la suppression de l'immunité anti-tumorale. Ses valeurs pronostiques et thérapeutiques ont été mises de l'avant dans plusieurs types de cancer. La première hypothèse du projet est que l'expression de CD73 dans la tumeur prédit le pronostic des patients atteints du cancer de la prostate. L'expression de CD73 a été étudiée par immunofluorescence dans des échantillons de tumeur. Puis, des analyses univariées et multivariées ont été conduites pour déterminer si l'expression de CD73 permet de prédire la récidive biochimique des patients. Nous avons déterminé que CD73 prédit indépendamment le pronostic des patients atteints du cancer de la prostate. De plus, nous avons déterminé que son expression dans le tissu normal adjacent ou dans la tumeur prédit différemment la survenue de la récidive biochimique. La deuxième hypothèse est que l'inhibition de CD73 permet d'améliorer l'efficacité d'un vaccin thérapeutique contre le cancer de la prostate. L'effet d'un vaccin de type GVAX a été étudié dans des souris CD73KO ou en combinaison avec un anticorps ciblant CD73. Nous avons observé que l'efficacité du vaccin était augmentée dans les souris où CD73 était absent. Cependant, la combinaison avec l'anti-CD73 n'a pas permis d'améliorer l'efficacité.

Les contraintes sociales agissant sur la critique musicale journalistique à Montréal en contexte de compétition marchande

Exploration empirique et théorique des diverses contraintes sociales agissant sur la pratique de la critique musicale dans les médias montréalais en contexte de compétition marchande. Pour ce faire, une enquête sociologique qualitative fut menée auprès d’un échantillon de dix animateurs et journalistes musicaux de Montréal. L’auteur développe une théorie selon laquelle critiquer esthétiquement consiste à trier et à choisir en fonction du goût au moyen d’un concept appelé « dynamique EGC », soit le processus par lequel les expériences esthétiques sont filtrées par le goût, qui commande une réponse actée sous forme de critique d’art. Sa recherche s’intéresse d’abord aux impératifs (obstacles) du métier d’animateur et de journaliste musical et montre que c’est la compétition marchande qui prédomine dans un tel travail parce qu’elle surplombe tout le reste. Le mémoire s’attarde ensuite à étudier les déterminismes sociaux poussant certains individus à vouloir pratiquer ce métier. Il est montré que les déterminismes particuliers incitant à la pratique du métier d’animateur musical ne sont pas les mêmes que ceux incitant à la pratique du journalisme musical. Les animateurs sont des « conservateurs esthétiques » qui aiment constamment partager implicitement leur passion, tandis que les journalistes sont des « progressistes esthétiques » préférant donner leur avis explicitement lorsque nécessaire, mais pas nécessairement tout le temps. Dans tous les cas, animateurs et journalistes musicaux sont à comprendre comme des « militants esthétiques », des gens qui tentent de convaincre en même temps qu’ils tentent d’acquérir de la notoriété critique.

Utilisation de la tomodensitométrie à deux énergies pour le calcul de dose en curiethérapie à bas débit

Dans la pratique actuelle de la curiethérapie à bas débit, l'évaluation de la dose dans la prostate est régie par le protocole défini dans le groupe de travail 43 (TG-43) de l'American Association of Physicists in Medicine. Ce groupe de travail suppose un patient homogène à base d'eau de même densité et néglige les changements dans l'atténuation des photons par les sources de curiethérapie. En considérant ces simplifications, les calculs de dose se font facilement à l'aide d'une équation, indiquée dans le protocole. Bien que ce groupe de travail ait contribué à l'uniformisation des traitements en curiethérapie entre les hôpitaux, il ne décrit pas adéquatement la distribution réelle de la dose dans le patient. La publication actuelle du TG-186 donne des recommandations pour étudier des distributions de dose plus réalistes. Le but de ce mémoire est d'appliquer ces recommandations à partir du TG-186 pour obtenir une description plus réaliste de la dose dans la prostate. Pour ce faire, deux ensembles d'images du patient sont acquis simultanément avec un tomodensitomètre à double énergie (DECT). Les artéfacts métalliques présents dans ces images, causés par les sources d’iode, sont corrigés à l'aide d’un algorithme de réduction d'artefacts métalliques pour DECT qui a été développé dans ce travail. Ensuite, une étude Monte Carlo peut être effectuée correctement lorsque l'image est segmentée selon les différents tissus humains. Cette segmentation est effectuée en évaluant le numéro atomique effectif et la densité électronique de chaque voxel, par étalonnage stoechiométrique propre au DECT, et en y associant le tissu ayant des paramètres physiques similaires. Les résultats montrent des différences dans la distribution de la dose lorsqu'on compare la dose du protocole TG-43 avec celle retrouvée avec les recommandations du TG-186.

Dysfonctions mitochondriales associées à l’acidose lactique du Saguenay-Lac-Saint-Jean révélées par l’étude d’un nouveau modèle murin de la maladie

Le syndrome de Leigh version canadienne-française (LSFC) est une maladie autosomale récessive causée par une mutation du gène LRPPRC, encodant une protéine du même nom. LRPPRC est impliquée dans la traduction des gènes mitochondriaux qui encodent certains complexes de la chaine respiratoire. Les répercussions biochimiques incluent un déficit tissu spécifique de la cytochrome c oxydase (COX), principalement dans le foie et le cerveau, et la survenue de crises d’acidose fatales chez 80 % des enfants atteints avant l’âge de 3-4 ans. L’identification d’options thérapeutiques demeure encore un défi de taille et ceci est en partie relié au manque de connaissances des fonctions biologiques de LRPPRC et des mécanismes impliqués dans la pathogenèse du LSFC, au niveau des dysfonctions mitochondriales résultantes. Afin d’étudier ces mécanismes, le consortium de l’acidose lactique, dont fait partie notre laboratoire, a récemment développé un modèle murin portant une ablation de LRPPRC spécifique au foie (souris H-Lrpprc-/-). L’objectif principal est de déterminer si ce modèle reproduit le phénotype pathologique observé dans les cultures de fibroblastes humains issus de biopsies de peau de patients LSFC. Dans le cadre des travaux de ce mémoire, nous avons amorcé la caractérisation de ce nouveau modèle, en examinant le phénotype général, l’histopathologie hépatique et les fonctions mitochondriales, et en nous focalisant principalement sur les fonctions respiratoires et la capacité à oxyder divers types de substrats. Nous avons observé un retard de croissance, une hépatomégalie ainsi que plusieurs anomalies histologiques du foie chez la souris HLrpprc-/-. De plus, l’ablation de LRPPRC induit un déficit du complexe IV, mais aussi de l’ATP synthase, et affecte l’oxydation des acides gras à longues chaines. À la lumière de ces résultats, nous croyons que le modèle murin H-Lrpprc-/- contribuera à l’avancement des connaissances générales sur LRPPRC, nous permettant de mieux comprendre l’influence de la protéine sur les fonctions mitochondriales.

Localisation des récepteurs pour le TGF-β dans la peau saine et dans des plaies chez le cheval

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Interactions gène-environnement dans l'obésité associée à l'hypertension chez le rat : rôle du locus génique du TNF-[alpha] trouvé sur le chromosome-20

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Rôle du facteur de transcription PITX1 dans les pathogenèses de l'ostéoporose et des maladies parodontales

L’ostéoporose est une maladie caractérisée par une faible masse osseuse et une détérioration du tissu osseux. Cette condition entraîne une plus grande fragilité osseuse et des risques de fractures. Plusieurs études ont associé l’ostéoporose à la faible densité osseuse des mandibules, à la perte d’attache parodontale, à l’augmentation de la hauteur de la crête alvéolaire et à la chute des dents. Cette étude vise à comprendre les mécanismes sous-jacents cette perte osseuse. En effet, au cours du développement des souris, PITX1 joue un rôle clé dans l'identité des membres postérieurs et dans le bon développement des mandibules et des dents. Son inactivation complète chez la souris mène à un phénotype squelettique sévère. Tandis que, son inactivation partielle provoque des symptômes apparentés à l'arthrose avec une augmentation de la masse osseuse au niveau de l’os cortical et de l’os trabéculaire. Inversement, une étude antérieure chez des jumelles monozygotiques discordantes pour l’ostéoporose, montrent une augmentation d’environ 8.6 fois du niveau d’expression du gène Pitx1 chez la jumelle ostéoporotique. Collectivement, ces données nous ont poussés à investiguer sur le rôle du facteur de transcription PITX1 dans le métabolisme osseux normal et pathologique. Dans ce contexte, des souris transgéniques Col1α1-Pitx1 sur-exprimant Pitx1 spécifiquement dans le tissu osseux sous le promoteur du collagène de type-I (fragment 2.1kpb) ont été générées et phénotypiquement caractérisées. Ces résultats ont révelé que les souris transgéniques Col1α1-Pitx1 présentaient un phénotype similaire à celui des patients ostéoporotiques accompagné d'une perte de dents et des problèmes dentaires et parodontaux. De plus, cette étude a révélé que la surexpression de Pitx1 induit une altération de l’homéostasie osseuse via l’inactivation de la voie de signalisation Wnt/β-caténine canonique. Cette hypothèse a été appuyée par le fait que le traitement des souris transgéniques Col1α1-Pitx1 avec du chlorure de lithium, un activateur de la voie Wnt canonique, prévient le phénotype ostéoporotique chez ces souris. Finalement, cette étude établit un rôle crucial de PITX1 dans la régulation de la masse osseuse et une implication possible dans l’ostéoporose et les maladies parodontales via l’inactivation de la voie de signalisation Wnt/β-caténine canonique.

Les conditions d’émergence de la lutte contre l’obésité

Rendre compte des conditions d’émergence de la lutte contre l’obésité, c’est aussi rendre compte d’un corps socialement attendu. Ce corps socialement attendu, en Occident, prend racine à la Renaissance dans les discours du peintre Alberti et le corps de justes proportions, de l’éducateur Mercurialis et le corps transformable à volonté, et avec le médecin Vésale et le corps réparable : il s’agit là de trois constantes qui traverseront toutes les époques. Ce corps socialement attendu sera fédéré sous la contenance de soi et la gouvernance de soi issues de la Réforme. De là, une image sociale du corps émerge qui se doit d’être contenu et gouverné, d’où les jugements moraux de plus en plus en sévères portés sur le corps en excès de masse adipeuse. Au XVIIe siècle, dans la foulée des traités de civilités, c’est le passage de l’idée d’être un corps à celle d’avoir un corps dont l’individu est personnellement et socialement responsable, qui culminera, au milieu du XIXe siècle, avec l’introduction de l’indice de masse corporelle, du pèse-personne, du miroir et de la mode : l’individu est désormais maître et esclave de son image des pieds à la tête. Cette quantification de soi aura comme impact de confronter directement l’individu à son propre poids et à ses propres comportements, d’où la mise en place d’une batterie d’interventions à déployer sur le corps pour le maintenir dans une fourchette de poids idéal. Au milieu du XXe siècle, avec la montée du complexe agroalimentaire, de la montée de l’industrie de la restauration rapide, de la transformation profonde du tissu urbain, de l’arrivée massive de l’automobile, de la transformation des emplois de plus en plus orientées vers le secteur tertiaire, se met graduellement en place ce qu’il est convenu d’appeler l’infrastructure de la prise de poids qui entraînera dans son sillage tout un discours de la modération. Le XXIe siècle se donnera pour mission non pas de modifier l’infrastructure de la prise de poids mise en place au XXe siècle, mais de donner à l’individu les moyens de lutter contre la prise de poids à travers le discours de la saine alimentation et de la discipline personnelle. L’obèse ou la personne en simple surpoids est désormais totalement responsable de sa propre condition.

Valves cardiaques par génie tissulaire - Simplification des essais et concept tubulaire

Les substituts valvulaires disponibles actuellement comportent encore plusieurs lacunes. La disponibilité restreinte des allogreffes, les risques de coagulation associés aux valves mécaniques et la durabilité limitée des bioprothèses en tissu animal sont toutes des problématiques que le génie tissulaire a le potentiel de surmonter. Avec la méthode d’auto-assemblage, le seul support des cellules consiste en leur propre matrice extracellulaire, permettant la fabrication d’un tissu entièrement libre de matériau exogène. Ce projet a été précédé par ceux des doctorantes Catherine Tremblay et Véronique Laterreur, ayant respectivement développé une méthode de fabrication de valves moulées par auto-assemblage et une nouvelle version de bioréacteur. Au cours de cette maîtrise, le nouveau bioréacteur a été adapté à une utilisation stérile avec des tissus vivants et la méthode de fabrication de valves moulées a été modifiée puis éprouvée avec la production de 4 prototypes. Ces derniers n’ont pas permis d’obtenir des performances satisfaisantes en bioréacteur, motivant la conception d’une nouvelle méthode. Plutôt que de tenter de répliquer la forme native des valves cardiaques, des études récentes ont suggéré une géométrie tubulaire. Cela permettrait une fabrication simplifiée, une implantation rapide, et un encombrement minimal en vue d’opérations percutanées. Cette approche minimaliste s’accorde bien avec la méthode d’auto-assemblage, qui a déjà été utilisée pour la production de vaisseaux de petits diamètres. Un total de 11 tubes ont été produits par l’enroulement de feuillets fibroblastiques auto-assemblés, puis ont été transférés sur des mandrins de diamètre inférieur, leur permettant de se contracter librement. La caractérisation de deux tubes contrôles a démontré que cette phase de précontraction était bénéfique pour les propriétés du tissu en plus de prévenir la contraction en bioréacteur. Les prototypes finaux pouvaient supporter un écoulement physiologique pulmonaire. Cette nouvelle méthode montre que le procédé d’auto-assemblage a le potentiel d’être utilisé pour fabriquer des valves cardiaques tubulaires.

Diffusion de la lumière dans les milieux complexes à base de cristaux liquides

Cette thèse présente les étapes de fabrication et les résultats de la caractérisation des modèles de tissu biologique fabriqués en utilisant des cristaux liquides et des polymères qui permettent de contrôler la diffusion et la transmission de la lumière par un champ électrique. Ce champ électrique entraîne un changement d’orientation des molécules de cristaux liquides, ce qui induit des variations locales de l’indice de réfraction dans ces matériaux. Nous avons utilisé ce contrôle de l’indice de réfraction pour contrôler le niveau de diffusion et de transmission dans différents types d’échantillons. Les échantillons utilisés sont faits a) de cristaux liquides purs, b) de sphères de polymère dans un environnement de cristaux liquides, c) de cristaux liquides ou de gouttelettes de cristaux liquides dans un environnement de polymère. Les travaux réalisés nous ont permis de proposer une méthode électro-optique pour simuler, à l’aide de cristaux liquides, des milieux diffusants tels que les tissus biologiques. Dans la recherche de modèles, nous avons montré qu’il est possible de contrôler, par la fréquence du champ électrique, des gouttelettes de cristaux liquides dispersées dans une matrice de polymère contenant des ions lithium. Une sensibilité sélective à la fréquence de la tension électrique appliquée en fonction de la taille des gouttelettes est observée. Par la suite, nous avons démontré l’effet de « quenching » interférentiel de la diffusion pour une sonde optique cohérente en étudiant des modèles non alignés (clustérisés) de cristaux liquides. Nous avons aussi démontré des applications potentielles de ce phénomène tel le filtrage en longueur d’onde par l’ajustement d’un champ électrique. Nous avons ensuite démontré que l’utilisation des cristaux liquides - dits « dual-frequency » - permet une modulation rapide des états ou des structures du matériau ainsi que de la transmission et de la diffusion de lumière de ce dernier. Enfin, nous avons aussi découvert que ces modèles peuvent être contrôlés pour retrouver le degré de polarisation de la lumière diffusée.

Algorithme de reconstruction itératif pour tomographie optique diffuse avec mesures dans le domaine temporel

L'imagerie par tomographie optique diffuse requiert de modéliser la propagation de la lumière dans un tissu biologique pour une configuration optique et géométrique donnée. On appelle cela le problème direct. Une nouvelle approche basée sur la méthode des différences finies pour modéliser numériquement via l'équation de la diffusion (ED) la propagation de la lumière dans le domaine temporel dans un milieu inhomogène 3D avec frontières irrégulières est développée pour le cas de l'imagerie intrinsèque, c'est-à-dire l'imagerie des paramètres optiques d'absorption et de diffusion d'un tissu. Les éléments finis, lourds en calculs, car utilisant des maillages non structurés, sont généralement préférés, car les différences finies ne permettent pas de prendre en compte simplement des frontières irrégulières. L'utilisation de la méthode de blocking-off ainsi que d'un filtre de Sobel en 3D peuvent en principe permettre de surmonter ces difficultés et d'obtenir des équations rapides à résoudre numériquement avec les différences finies. Un algorithme est développé dans le présent ouvrage pour implanter cette approche et l'appliquer dans divers cas puis de la valider en comparant les résultats obtenus à ceux de simulations Monte-Carlo qui servent de référence. L'objectif ultime du projet est de pouvoir imager en trois dimensions un petit animal, c'est pourquoi le modèle de propagation est au coeur de l'algorithme de reconstruction d'images. L'obtention d'images requière la résolution d'un problème inverse de grandes dimensions et l'algorithme est basé sur une fonction objective que l'on minimise de façon itérative à l'aide d'une méthode basée sur le gradient. La fonction objective mesure l'écart entre les mesures expérimentales faites sur le sujet et les prédictions de celles-ci obtenues du modèle de propagation. Une des difficultés dans ce type d'algorithme est l'obtention du gradient. Ceci est fait à l'aide de variables auxiliaire (ou adjointes). Le but est de développer et de combiner des méthodes qui permettent à l'algorithme de converger le plus rapidement possible pour obtenir les propriétés optiques les plus fidèles possible à la réalité capable d'exploiter la dépendance temporelle des mesures résolues en temps, qui fournissent plus d'informations tout autre type de mesure en TOD. Des résultats illustrant la reconstruction d'un milieu complexe comme une souris sont présentés pour démontrer le potentiel de notre approche.

Mise en évidence de dysfonctions liées au développement de l'endométriose péritonérale Contributions angio-inflammatoires des cytokines et prostaglandines

L’endométriose est une maladie gynécologique, touchant les femmes en âge de procréer. Cette pathologie est caractérisée par la présence de tissu endométrial ectopique, c’est-à-dire en dehors de la cavité utérine. Des dysfonctions du système immunitaire sont de plus en plus souvent suspectées comme étant un des éléments responsables de la pathogenèse de cette maladie. L’objectif général de ce projet a donc été d’étudier les mécanismes cellulaires de molécules pro-inflammatoires aux propriétés variées et à l’expression anormalement élevée dans cette pathologie, que sont MIF et les prostaglandines PGE2 et PGF2α, dans les anomalies inflammatoires et invasives en cause dans cette pathologie. La première partie de nos travaux a porté sur l’étude d’un modèle murin de l’endométriose déficient du gène MIF. Le nombre et le volume des lésions collectées à partir des souris déficientes pour le gène MIF sont significativement inférieurs à ceux mesurés dans des souris sauvages utilisées comme contrôle. L’analyse par PCR des cellules isolées des lésions de souris déficientes du gène MIF a révélé une expression réprimée des protéines d’adhésion, d’inflammation et d’angiogenèse. Ces données démontrent pour la première fois que le MIF agit directement sur la croissance et la progression de lésions d’endométriose in vivo. Une partie de nos travaux a porté sur les molécules nécessaires au métabolisme de PGE2 et PGF2α dans l’endomètre eutopique des femmes normales et l’endomètre eutopique et ectopique des femmes atteintes d’endométriose. Selon nos données, l’expression de certains de ces facteurs est perturbée durant cette maladie, ce qui peut avoir des effets délétères sur la physiologie de la procréation. La stimulation des cellules ectopiques par PGF2α entraîne une libération accrue de VEGF et CXCL-8, ceci via l’induction de COX-2 et des deux variants d’épissage du récepteur FP. De plus, la PKC joue un rôle dans ce phénomène, dépendamment et indépendamment de la PLC. Par son effet inducteur sur la libération de VEGF et CXCL-8, PGF2α pourrait favoriser l’aspect inflammatoire et le développement ectopique des lésions d’endométriose, notamment par des phénomènes d’angiogenèse et de prolifération cellulaire accrus. L’effet de PGF2α sur la libération de VEGF et CXCL-8 par les cellules endométriales ectopiques pourrait également expliquer les quantités élevées de ces cytokines dans le liquide péritonéal des femmes atteintes d’endométriose, un phénomène suspecté dans l’infertilité et les douleurs associées à cette maladie. Nos derniers résultats obtenus à partir du liquide péritonéal montrent un profil cytokinique en faveur de l’angiogenèse et la prolifération des lésions d’endométriose, avec une forte augmentation des facteurs suivants : EGF, FGF-2, IL-1α, MIP-1β, TGFα, PDGF-AA, PDGF-BB, MCP-3, sCD40L, Gro Pan, IL-17α, MDC et Rantes, confortant nos observations préalables redéfinissant la maladie comme étant d’origine angio-inflammatoire. L’endométriose et ses symptômes sont des phénomènes complexes ayant probablement plus qu’une seule origine. Parmi les nombreux facteurs à l’expression altérée dans l’endométriose, notre étude montre que MIF, PGE2 et PGF2α, ainsi qu’une pléthore de facteurs pro-angiogéniques pourraient être de ceux jouant un rôle dans l’infertilité et les douleurs reliées à cette maladie.

Effet du greffage de TiO2 à la surface de fibres de lin sur les propriétés mécaniques d'un composite PLA/fibre de lin longues unidirectionnelles

Les matériaux composites sont utilisés dans beaucoup de domaines pour leurs propriétés mécaniques spécifiques, leur mise en forme facile et leur bas coût. Cependant, lorsque les composites pétro-sourcées sont en fin de vie, le traitement des déchets a un fort impact environnemental. C’est pour cette raison que les industriels se tournent vers des matériaux bio-sourcés. Ils souhaitent ainsi abaisser le coût des matières premières mais aussi se donner une image plus « verte » grâce à l’utilisation de matériaux renouvelables et/ou compostables. Le projet présenté s’inscrit dans dans cette optique où il est question d’élaborer de nouveaux composites à renfort et matrices bio-sourcés et tout particulièrement des composites fibre de lin/acide polylactique (PLA). Ces derniers sont généralement appelés bio-composites. L’originalité de cette étude réside dans le traitement des fibres de lin afin de les compatibilité avec la matrice PLA. Le traitement consiste au greffage de dioxyde de titane sur la surface de fibres de lin fonctionnalisée par oxydation au TEMPO. Ces fibres longues sont ensuite utilisées comme renfort sous forme de tissu unidirectionnel dans la matrice PLA. Le comportement mécanique en traction, flexion et la résistance à l’impact de ces biocomposites sont étudiés afin d’analyser l’influence du traitement des fibres sur leur performances.