Modèle de l’engagement et de l’abandon de traitement de l’adolescent avec trouble de personnalité limite

Plus de la moitié des adolescents suicidaires dont une large proportion présente un trouble de personnalité limite (TPL) abandonnent leur traitement. Les conséquences de leur défection sont préoccupantes considérant la récurrence de leurs conduites suicidaires et le fait que cette pathologie augmente le risque d’une évolution défavorable à l’âge adulte. À partir d’une méthode de théorisation ancrée constructiviste, cette étude visait à comprendre les processus associés à l’instabilité du mode de consultation des adolescents avec TPL. Elle a permis de spécifier les vulnérabilités à l’abandon des adolescents avec TPL et celles de leurs parents et mis au jour que l’atténuation des problèmes d’accessibilité, la préparation au traitement, l’adaptation des soins aux particularités du TPL et finalement la prise en compte de la disposition à traiter des soignants constituent des réponses déterminantes pour leur engagement. Les processus de désengagement ont également été spécifiés. Des perceptions négatives à l’égard du traitement, du soignant ou du fait d’être en traitement génèrent une activation émotionnelle. Celle-ci induit ensuite des attitudes contre-productives qui évoluent vers des comportements francs de désengagement. Dans ce contexte, des réponses du dispositif de soins telles une régulation insuffisante de l’engagement, des impairs thérapeutiques et des demandes paradoxales précipitent l’abandon de traitement. Finalement, les processus impliqués dans l’abandon de traitement ont été formalisés dans le Modèle de l’engagement et de l’abandon de traitement des adolescents avec TPL. Celui-ci illustre que des processus distincts caractériseraient les abandons précoces et les abandons tardifs des adolescents avec TPL. L’abandon précoce résulterait de l’échec du dispositif de soins à profiter de l’impulsion de la demande d’aide pour engager l’adolescent et le parent lors de ce premier moment critique de sa trajectoire de soins. En contrepartie, les abandons tardifs traduiraient les défaillances du dispositif de soins à adopter des mesures correctives pour les maintenir en traitement lors d’un deuxième moment critique marqué par leur désengagement. Les taux d’abandon de traitement de ces jeunes pourraient être diminués par un dispositif de soins qui reconnaît les périls inhérents au traitement de cette clientèle, se montre proactif pour résoudre les problèmes de désengagement, intègre des mécanismes de soutien aux soignants et favorise une pratique réflexive.

Effect of exercise training on preeclampsia superimposed on chronic hypertension in a mouse model

Preeclampsia is among the leading causes of perinatal mortality and morbidity, affecting 2-7% of pregnancies. Its incidence increases to 10-25% in already hypertensive women. To date, no treatment, aside from delivery, is known. Interestingly, several studies have reported that exercise training (ExT) can reduce preeclampsia prevalence although the available studies are considered insufficient. Therefore, the aim of this study is to determine the impact of ExT when practiced before and during gestation on pregnancy outcome in a mouse model of preeclampsia superimposed on chronic hypertension (SPE). To do so, mice overexpressing both human angiotensinogen and renin (R+A+) were used because they are hypertensive at baseline and they develop many hallmark features of SPE. Mice were trained by placing them in a cage with access to a running wheel 4 weeks before and during gestation. ExT in this study prevented the rise in blood pressure at term observed in the sedentary transgenic mothers. This may be realized through an increased activity of the angiotensin-(1-7) axis in the aorta. In addition, ExT prevented the increase in albumin/creatinine ratio. Moreover, placental alterations were prevented with training in transgenic mice, leading to improvements in placental and fetal development. Placental mRNA and circulating levels of sFlt-1 were normalized with training. Additionally, the increase in angiotensin II type I receptor and the decrease in Mas receptor protein were reversed with training. ExT appears to prevent many SPE-like features that develop in this animal model and may be of use in the prevention of preeclampsia in women.

Caractérisation neuro-immunitaire d'un modèle d'encéphalomyélite auto-immune expérimentale spontanée

La sclérose en plaques est une maladie neuroinflammatoire idiopathique caractérisée par la formation de lésions focales de démyélinisation, qui apparaissent suite à l’infiltration périvasculaire de cellules immunitaires et à l’augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. L’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) est le modèle animal de cette maladie. Cependant, ce modèle présente des différences importantes avec la sclérose en plaques. L’objectif de ce projet de maîtrise était d’approfondir la caractérisation d’un nouveau modèle transgénique d’encéphalomyélite auto-immune expérimentale spontanée, le modèle TCR1640, afin de valider celui-ci pour l’étude des phénomènes physiopathologiques qui surviennent à différents stades de la sclérose en plaques, ainsi que pour le développement de nouveaux traitements de la maladie. La souris TCR1640 porte un récepteur des cellules T (TCR) transgénique autoréactif, qui reconnaît un peptide de la myéline et déclenche une réaction auto-immune contre la myéline endogène au sein du système nerveux central (SNC). Des observations faites in situ et in vitro ont permis d’identifier des changements qui surviennent de façon très précoce dans l’unité neurovasculaire chez les animaux TCR1640 présymptomatiques, et qui sont liés à la présence d’un profil immunitaire périphérique proinflammatoire. Lors des phases actives de l’EAE spontanée, les animaux TCR1640 au stade chronique présentent une inflammation accrue du système nerveux central associée à une infiltration leucocytaire massive, par rapport aux animaux au stade aigu de la maladie. Une étude in vivo a également permis de moduler la maladie développée par des animaux ayant subi une immunisation passive avec des cellules T auxiliaires en provenance de souris TCR1640. Enfin, l’implication de nouvelles molécules d’adhésion cellulaire dans le développement et le maintien de l’EAE spontanée a été suggérée par des observations in vitro. L’ensemble de ces résultats suggère que le modèle TCR1640 présente plusieurs avantages pour l’étude de la physiopathologie de maladies neuroinflammatoires telles que la sclérose en plaques, et servira d’outil afin de valider de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Sensibilité des cellules leucémiques aux immunoconjugués anti-CD33

La leucémie myéloïde aigue (LMA), cancer du sang causé par une prolifération excessive des précurseurs myéloïdes à un stade précoce de maturation, est associée à une survie variant entre 20 et 30% à cinq ans en dépit des traitements de chimiothérapie les plus intensifs. L’antigène CD33 est exprimé chez les cellules malignes dans 90% des LMA ce qui en fait une cible de choix pour le développement d’immunoconjugué (IC). Trois IC composés d’un anticorps monoclonal anti-CD33 couplé à la maytansine, une toxine s’attaquant aux fuseaux mitotiques, ont été créés. Nous avons étudié l’effet de ces IC sur des cellules primaires et des lignées cellulaires LMA et étudier les mécanismes pouvant expliquer différents niveaux de sensibilité. Les études effectuées ont permis de déterminer que le niveau d’expression du CD33 n’explique pas la variation de sensibilité face aux IC. Il a été démontré que les IC anti-CD33 sont internalisés rapidement par la cellule et que le conjugué est retrouvé au niveau de l’endosome en premier lieu. Il a été confirmé que le lysosome est essentiel à l’effet anti-mitotique induit par le conjugué. Aussi, il est proposé que la protéine SOCS3 pourrait jouer un rôle dans la résistance aux IC anti-CD33 en dirigeant le complexe IC-CD33-SOCS3 vers le protéasome et ainsi empêcher la libération du composé toxique par le lysosome. Nous avons aussi conclu que les variations d’agent de liaison et l’augmentation du nombre de molécules toxiques entre les 3 IC n’ont pas été suffisantes pour augmenter leur efficacité à éliminer les cellules LMA. L’évaluation de ces IC ainsi que l’identification des mécanismes de résistance permettra de cibler les patients les plus susceptibles de bénéficier de ce type de traitement et potentiellement d’identifier de nouvelles voies pour améliorer l’efficacité des traitements.

Rôle du facteur de transcription PITX1 dans la pathogenèse de l'arthrose.

L'arthrose ou ostéoarthrite (OA) est la plus commune des maladies chroniques associées au vieillissement. La multiplicité des loci et des polymorphismes associés à l'OA suggère l'implication de nombreuses voies de signalisation. La plupart des voies empruntées partagent des points en commun avec le processus d'ossification endochondrale. Dans l'arthrose, la réinitiation de ce processus pourrait être responsable de la dégradation du cartilage et de la présence d'ostéophytes. Un des gènes ayant fait surface autant dans l'OA que dans le développement musculosquelettique est PITX1. Contrairement à ce que son nom l'indique, PITX1 n'est pas seulement exprimé dans la glande pituitaire mais également dans l'os, le cartilage, les muscles et les fibroblastes. Pitx1 joue un rôle clé dans l'identité des membres inférieurs et son inactivation complète chez la souris mène à un phénotype ressemblant aux membres supérieurs. Moins sévère, son inactivation partielle provoque des symptômes apparentés à l'arthrose précoce chez la souris vieillissante. Chez l'humain, une perte d'expression de PITX1 est observée dans le cartilage OA de concert avec une augmentation des protéines EXTL3, REG1 et PARP1. Ces dernières pourraient favoriser la phase initiale de régénération associée à l'arthrose. Pour induire la prolifération des chondrocytes, de bas niveaux de PITX1 sont nécessaires. À l'inverse, de hauts niveaux de PITX1 pourraient prévenir la prolifération et être responsables du statut différencié des chondrocytes articulaires normaux. L'étude des mécanismes de régulation du gène PITX1 a mené à l'identification d'un co-répresseur, nommé prohibitine (PHB1), lié sur une région promotrice distale. PHB1 est normalement retrouvé au niveau des mitochondries mais son accumulation nucléaire semble corréler avec la perte de PITX1 et l'initiation de l'OA. Cette découverte pourrait avoir un impact sur le diagnostic et d'éventuels traitements visant à prévenir l'apparition de l'arthrose.

Impact du stress hyperoxique en période néonatale sur la structure vasculaire : implication des phénomènes de sénescence et rôle possible dans la programmation développementale de l'hypertension artérielle

Réalisé en cotutelle avec l'Université de Lorraine (France)

Étude de la négativité de discordance dans l'amusie congénitale

L’amusie congénitale est un trouble neuro-développemental qui s’exprime par un déficit de discrimination tonale fine. Le cerveau des amusiques ne répond pas aux petites différences de hauteur, tel que révélé par l’absence de la composante de potentiel évoqué P3b, qui est associée aux processus de discrimination tonale tardifs et conscients. Peu d’études se sont penchées sur les mécanismes précoces et préconscients de discrimination tonale chez les amusiques, qui peuvent être étudiés par l’entremise d’une composante de potentiel évoqué appelée la négativité de discordance (MMN). Certaines études ont démontré qu’il est possible d’enregistrer la MMN pendant la présentation d’un film avec la trame sonore en simultané aux sons visant à évoquer la composante. Toutefois, une étude a démontré que la présentation de la trame sonore réduisait l’amplitude de la MMN, sans néanmoins clarifier la nature de l’effet d’interférence en cause. Les objectifs du présent projet sont d’abord, d’investiguer les effets à l’origine de la réduction d’amplitude de la MMN observée lors de la présentation d’un film avec la trame sonore, puis d’évaluer cette même composante chez les amusiques. La première étude visait à déterminer si un effet d’interférence attentionnelle ou acoustique était en cause dans la réduction d’amplitude observée sur la MMN lors de la présentation de la trame sonore d’un film. Les résultats ont montré qu’un effet de masquage acoustique, attribuable à la trame sonore, était responsable de la réduction d’amplitude de la MMN, cette dernière augmentant au fur et à mesure que l’intensité sonore de la trame du film était réduite. La seconde étude a été conduite dans le but d’investiguer la MMN chez les amusiques et de vérifier si le complexe d’ondes anormales N2b-P3b, observé en réponse aux grandes différences tonales chez les amusiques, pouvait être attribuable à un effet de saillance des stimuli. Dans un premier temps, nous avons comparé la MMN des amusiques à celle des contrôles, puis nous avons modifié le paradigme expérimental visant à évoquer la N2b-P3b en ajustant les probabilités d’occurrence des sons présentés aux contrôles en fonction des sons perçus par les amusiques. Les résultats ont montré que le cerveau des amusiques parvient à discriminer les différences de hauteur à un niveau précoce et préconscient, tel que révélé par une MMN normale, mais que les réponses cérébrales plus tardives, associées au processus de discrimination des hauteurs conscient, sont anormales chez les amusiques, et ce, uniquement pour les petites différences de hauteur, tel que révélé par l’absence de la P3b. En conclusion, ces résultats démontrent que l’amplitude de la MMN est affectée de manière significative par la présentation de la trame sonore d’un film et que cela est attribuable à un effet d’interférence acoustique. Dans un deuxième temps, nous avons démontré que les mécanismes précoces et préconscients de discrimination tonale sont préservés chez les amusiques, et que le déficit sous-jacent à l’amusie congénitale est attribuable à une atteinte du processus de discrimination tonale fine associé à un niveau de traitement cérébral tardif et conscient, le complexe d’ondes anormales N2b-P3b étant pour sa part attribuable à un effet de saillance des stimuli.

A study of the polycomb group complexes in the maintenance of heterochromatic genome stability and Alzheimer's disease.

La démence d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative caractérisée par une perte progressive et irreversible des fonctions cognitives et des compétences intellectuelles. La maladie d’Alzheimer se présente sous deux formes: la forme familiale ou précoce (EOAD) qui représente 5% des cas et elle est liée à des mutations génétiques affectant le métabolisme des peptides amyloïde; et la forme tardive ou sporadique (LOAD) qui représente 95% des cas mais son étiologie est encore mal définie. Cependant, le vieillissement reste le principal facteur de risque pour développer LOAD. Les changements épigénétiques impliquant des modifications des histones jouent un rôle crucial dans les maladies neurodégénératives et le vieillissement lié à l'âge. Des données récentes ont décrit LOAD comme un désordre de l'épigénome et ont associé ce trouble à l'instabilité génomique. Les protéines Polycomb sont des modificateurs épigénétiques qui induisent le remodelage de la chromatine et la répression des gènes à l'hétérochromatine facultative. Nous rapportons que les souris hétérozygotes pour une protéine Polycomb développent avec l'âge un trouble neurologique ressemblant à LOAD caractérisé par l’altération des fonctions cognitives, la phosphorylation de la protéine tau, l'accumulation des peptides amyloïde, et le dysfonctionnement synaptique. Ce phénotype pathologique est précédé par la décondensation de l’hétérochromatine neuronale et l'activation de la réponse aux dommages à l'ADN. Parallèlement, une réduction d’expression de polycomb, malformations de l'hétérochromatine neuronale, et l'accumulation de dommages à l'ADN étaient également présents dans les cerveaux de patients LOAD. Remarquablement, les dommages de l'ADN ne sont pas distribués de façon aléatoire sur le génome mais sont enrichis au niveau des séquences répétitives. Les conclusions présentées dans cette thèse ont identifié des modifications épigénétiques spécifiques qui conduisent à une instabilité génomique aberrante menant à la formation de LOAD. Ces résultats vont aider au développement de nouveaux traitements qui peuvent potentiellement ralentir la neurodégénérescence.

The impact of early life adversity on cortical structure in adolescent twins followed since birth

Des études animales ont montré que l’exposition du foetus à l’adversité affecte le développement cérébral et la régulation d’émotions plus tard. Cette régulation serait reliée aux changements structurels cérébraux, particulièrement au circuit fronto-limbique. Cependant, ces résultats n’ont pas été entièrement répliqués chez l’humain. Le but de cette étude était de tester si l'adversité précoce conduit à des altérations structurelles des régions (orbitofrontal, préfrontal, cingulaire) fronto-limbiques, identifiées comme régions-clés dans la (de)régulation d’émotions. Les mesures principales de l’adversité étaient un poids léger à la naissance et l’hostilité maternelle puisqu’ils étaient parmi les plus prédictifs des résultats développementaux et comportementaux chez l’humain. Les mesures secondaires, incluant le tempérament difficile d’enfant et l’impulsivité en adolescence, étaient utilisées du à leur lien avec le développement cérébral et émotionnel. Les participants étaient des jumeaux identiques, membres de l’Étude des Jumeaux Nouveau-nés du Québec (ÉJNQ, N = 650 paires) suivis depuis 5 mois à 15 ans, leur âge actuel. Ceci a permis de mieux contrôler le facteur génétique et ainsi mieux isoler les effets d’environnement. Trente-sept paires ont été recrutées. La structure cérébrale de chacun, obtenue avec l’imagerie par résonance magnétique, a été analysée avec la régression linéaire. Le poids à la naissance n’a eu aucun effet. L’hostilité maternelle a prédit une réduction de l’aire du gyrus cingulaire postérieur. Tempérament difficile a prédit une réduction de l’aire du cortex orbitofrontal. L’impulsivité était associée avec l’aire et volume du cortex préfrontal réduits. Ces résultats soulignent l’importance des interventions précoces afin d’empêcher des altérations menant à la psychopathologie.

Angiopoietine-like 2 : un facteur circulant pro-oxydant et pro-inflammatoire qui contribue au développement de l’athérosclérose

L’athérosclérose est une maladie vasculaire inflammatoire chronique qui se développe progressivement au cours de la vie. Les mécanismes impliqués sont complexes et la recherche de nouveaux candidats impliqués dans l'athérogénèse est toujours d'actualité. L’Angiopoietine-like 2 (Angptl2) est une protéine relativement peu connue, aux propriétés pro-angiogéniques et pro-inflammatoires, qui appartient par homologie à la grande famille des angiopoietines, mais dont le récepteur n'est pas encore clairement identifié. Les situations pathologiques dans lesquelles l’Angptl2 jouerait un rôle crucial sont diverses, mais sa contribution moléculaire dans le développement de l’athérosclérose est inconnue. Par differential display, nous avons initialement identifié l'Angptl2 comme étant surexprimée dans des cellules endothéliales sénescentes, isolées et cultivées à partir d'artères mammaires internes de patients athérosclérotiques ayant subi un pontage coronarien. Cette découverte a été la à base de mon projet, et mes objectifs ont été 1) de déterminer l'implication de l’Angptl2 vasculaire en présence de facteurs de risques tels que le tabagisme et la dyslipidémie, 2) de produire et de purifier une protéine recombinante fonctionnelle de l’Angptl2 afin d'identifier in vitro de nouvelles propriétés cellulaires de l'Angptl2 et 3) d'étudier in vivo le potentiel pro-athérogénique de l'Angptl2 recombinante dans un modèle murin de dyslipidémie sévère. Nous avons montré que l’Angptl2 est sécrétée préférentiellement dans des conditions pro-oxydantes et pro-inflammatoires, avec une augmentation de son expression endothéliale de l’ordre de 6 fois chez des patients coronariens fumeurs atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique. Suite à ces résultats, nous avons émis l’hypothèse que l’Angptl2, en plus de ses fonctions pro-inflammatoires connues, possède des propriétés pro-oxydantes. Nous avons démontré que l’Angptl2 recombinante stimule en effet la production de radicaux libres dans des HUVEC en culture, via l’inhibition partielle de la voie cytoprotectrice antioxydante Nrf2/HO-1 et potentiellement via l'activation de kinase intracellulaire de type p38. A l'aide de souris dyslipidémiques LDLr-/-; hApoB-100+/+, nous avons démontré que le niveau d’Angptl2 plasmatique, vasculaire et dans les plaques athéromateuses, augmente parallèlement avec le développement de l’athérosclérose. De plus, une stimulation avec l’Angptl2 recombinante engendre chez ces souris une réponse inflammatoire évaluée par l’expression endothéliale de cytokines et de molécules d'adhésion et par l’infiltration de leucocytes sur l’endothélium vasculaire. Finalement, l’administration intraveineuse de la protéine recombinante d’Angptl2 pendant quatre semaines à des souris LDLr-/-; hApoB-100+/+ augmente de 10 fois l'expansion de la plaque athérosclérotique et double leur taux de cholestérol circulant. Nous avons aussi montré que chez des patients athérosclérotiques, l'Angptl2 plasmatique est 6 fois plus élevée que chez des sujets sains du même âge. Nos études semblent donc définir l’Angptl2 comme un facteur contribuant directement au développement de l'athérosclérose en favorisant la sénescence, l’inflammation et l’oxydation des cellules endothéliales. Ces propriétés pourraient globalement définir l'Angptl2, non seulement comme un nouveau biomarqueur circulant de l’athérosclérose, mais également comme l'un de ses promoteurs.

Le travail de l’orthopédagogue quant au dépistage, à la référence et à la prise en charge d’un trouble spécifique d’apprentissage en lecture

Les difficultés reliées à la lecture constituent 80% des motifs de référence en orthopédagogie. Parfois, ces difficultés sont les précurseurs du trouble d’apprentissage le plus commun soit le trouble spécifique d’apprentissage en lecture (TSAL). Cette recherche porte sur le travail des orthopédagogues en lien avec les trois grandes étapes reliées au TSAL : (1) son dépistage, (2) son évaluation orthopédagogique et sa référence en neuropsychologie et finalement (3) sa prise en charge ainsi que sa rééducation en lien avec les recommandations neuropsychologiques. La collecte de données a été réalisée grâce à des entrevues avec trois orthopédagogues travaillant au primaire et autour d’un cas d’élève atteint de TSAL. Chacune des trois orthopédagogues a présenté un cas d’élève et a décrit sa pratique. Lors des rencontres, chaque participante a également remis au chercheur le dossier de l’élève contenant le rapport neuropsychologique confirmant le diagnostic. Les résultats de cette recherche indiquent que les signes précurseurs observés par les trois orthopédagogues ainsi que leurs interventions rééducatives sont très semblables. Toutefois, les outils d’évaluation utilisés diffèrent de l’une à l’autre tant en ce qui a trait au choix qu’à la manière de les utiliser. Les trois orthopédagogues optent pour la référence en neuropsychologie dans le but ultime de dresser un portrait global de leur élève quant à leurs habiletés cognitives et déficitaires pouvant être attribuables à un TSAL. Le rapport du neuropsychologue sert alors à confirmer l’impression diagnostique des orthopédagogues. Les résultats de notre étude montrent que les orthopédagogues entament de façon précoce les interventions rééducatives et offrent simultanément les mesures adaptatives relatives aux difficultés observées chez l’élève. Avec l’arrivée du diagnostic de TSAL, et les recommandations proposées dans le rapport neuropsychologique, les orthopédagogues valident et peuvent à l’occasion bonifier leurs interventions ou mesures. De plus, elles les officialisent en les ajoutant, si ce n’est pas déjà fait, au plan d’intervention de l’élève. Les interventions rééducatives et les mesures adaptées mises en place par les trois orthopédagogues sont également comparées à celles proposées par les neuropsychologues et analysées à la lumière de celles reconnues comme étant efficaces et profitables selon la littérature. Nos résultats mettent en évidence la grande similitude qui existe entre les interventions appliquées par les orthopédagogues, celles proposées par les neuropsychologues ainsi que celles répertoriées dans la littérature.

«Comment je suis devenu toxicomane» : le point de vue d’hommes ayant une dépendance aux drogues

La toxicomanie est un problème bien réel dans la société québécoise. Cette problématique touche autant les hommes que les femmes, de tous les âges et de toutes les sphères de la société. Toutefois, les hommes adultes étant plus nombreux à utiliser les services en réadaptation des toxicomanies, le but de ce mémoire est de donner une voix à ces hommes, afin de connaitre leurs visions sur les trajectoires qui les ont menées vers cette problématique. Les témoignages de six hommes adultes ayant une dépendance à l’alcool ou aux drogues ont donc été recueillis à l’aide d’entrevues de type récit de vie. Les résultats qui se dégagent de ces histoires de vie viennent, d’un côté, corroborer certaines données de la littérature, mais mettent aussi en lumière de nouveaux éléments. En effet, les facteurs de risque de la littérature tel que l’influence des pairs, des parents consommateurs et un début précoce de la consommation font partie intégrante de la trajectoire des répondants de cette recherche. Par contre, certains éléments dont l’impulsivité qui est fortement ressortie comme facteurs de risque de la toxicomanie dans la recension des écrits n’a pas été soulevée comme notion principale par ces hommes. Les similitudes de certains éléments entre chacun des récits de vie des participants lèvent toutefois le voile sur de nouveaux facteurs de risque. Les liens pauvres avec la figure paternelle doivent être pris en considération comme facteurs puisqu’ils font partie de la majorité des histoires de vie des répondants. De plus, le revenu est aussi un élément qui a grandement été relaté par les participants puisqu’il influence la quantité ainsi que la substance consommée. Cette recherche permet de prendre davantage conscience de la réalité des hommes toxicomanes ainsi que des particularités de leur trajectoire de vie.

Étude électrophysiologique de l’impact de la couleur dans le déploiement attentionnel

L’influence de la couleur dans les mécanismes perceptuels et attentionnels a été étudiée. Quatre couleurs (le rouge, le vert, le bleu et le jaune) ont été calibrées individuellement à travers la technique heterochromatic flicker photometry. Suivant cela, les participants ont déployé leur attention à une cible (un cercle de couleur avec une ligne orientée). Les données électrophysiologiques ont été enregistrées pendant que les sujets performaient la tâche de recherche visuelle, et les analyses ont été basées sur les potentiels évoqués (PÉs). Trois composantes des PÉs ont été examinées : la posterior contralateral positivity (Ppc); la N2pc, reflétant le déploiement de l’attention visuo-spatiale et la temporal and contralateral positivity (Ptc). Des conditions dans lesquelles la cible était bleu ou rouge, lorsque comparées à des conditions avec une cible jaune ou verte suscitaient une N2pc plus précoce. Une amplitude plus élevée est aussi observée pour les cibles rouges pour les composantes Ppc et Ptc, reflétant une sélectivité pré-attentionelle. Ces résultats suggèrent de la prudence dans l’interprétation de données comparant des cibles de différentes couleurs dans des tâches de PÉs, et ce même lorsque les couleurs sont équiluminantes.

Implanter et pérenniser un système de gestion de la performance des services infirmiers

Travail dirigé présenté à la Faculté des sciences infirmières en vue de l’obtention du grade de Maître ès sciences (M.Sc.) en sciences infirmières option administration en sciences infirmières

The roles of TL1A and Pno1 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune chronique. Elle est caractérisée par une inflammation persistante touchant de multiples petites articulations, causant douleurs, rougeurs, gonflements et déformations. Des études menées auprès de patients et d’animaux ont démontré que certains auto-anticorps, cytokines et enzymes tissue-déstructives sont des médiateurs importants dans le développement de la PR. Au cours des deux dernières décennies, les traitements de fond (DMARDs en anglais) ont été démontrés très efficaces pour traiter la PR. D'autre part, des effets secondaires ont été rapportés pour ces traitements, par exemple l'augmentation du risque d'infections opportunistes. L’objectif de ce travail est d’acquérir des connaissances sur le rôle du TL1A (TNF-like molécule 1 A; TNFSF15) et son partenaire Nob1 (Pno1 ; YOR145c) dans la pathogenèse de la PR afin de découvrir de nouveaux médicaments contre ces molécules dans l'avenir. TL1A est un membre de la famille du TNF. Il déclenche des signaux co-stimulateurs via le récepteur de mort 3 (DR3) et induit la prolifération ainsi que la production des cytokines pro inflammatoires par les lymphocytes. Des données multiples suggèrent l'implication de la cascade TL1A-DR3 dans plusieurs maladies auto-immunes. Donc, nous avons proposé les hypothèses suivantes:1) la production locale de TL1A dans les articulations est un composant d’un cercle vicieux qui aggrave la PR; 2) dans la PR, la production de TL1A dans les organes lymphoïde augmente la production d’auto-anticorps pathogénique. Au cours de ce travail, nous avons démontré que la TL1A aggrave la maladie chez les souris où l’arthrite a été induite par le collagène (AIC). Par ailleurs, nous avons constaté que l’expression de TL1A est élevée dans les tissus atteints de PR ainsi que dans les ganglions lymphatiques drainant de la souris AIC. Mécaniquement, nous avons découvert que la TL1A est induite par le TNF-α et IL-17 produits par les cellules T in vitro. Ces résultats montrent directement que les TL1A-DR3 jouent un rôle essentiel dans la pathogenèse de la PR. De plus, afin de poursuivre notre étude, la TL1A a été génétiquement supprimée dans les souris (TL1A KO). Nous avons montré que les souris TL1A KO n’ont aucune anomalie apparente et aucun dysfonctionnement du système immunitaire dans des conditions normales. Cependant, ces souris manifestent des AIC améliorées et une réduction significative des niveaux d'anticorps, anti-collagène du type II i dans le sérum. Nous avons trouvé que les ganglions lymphatiques de drainage (dLNs) de souris KO étaient plus petites avec une cellularité inférieure comparativement aux souris WT de 14 jours après l’immunisation. De plus, nous avons découvert que le DR3 a été exprimé par les cellules plasmatiques dans l’étape de la différenciation terminale et ces cellules surviennent mieux en présence de TL1A. La conclusion de cette étude apporte des nouvelles connaissances sur le rôle de TL1A qui amplifie les réponses humorales d’AIC. Nous avons suggéré que TL1A pourrait augmenter la réponse d’initiation d'anticorps contre collagène II (CII) ainsi que prolonger la survie des cellules plasmatiques. Une autre molécule qui nous intéresse est Pno1. Des études antérieures menées chez la levure ont suggéré que Pno1 est essentielle pour la néogénèse du protéasome et du ribosome Le protéasome étant crucial pour la différenciation terminale des cellules plasmatiques pendant les réponses humorales chez les mammifères, nous avons donc supposé que Pno1 joue un rôle dans la production d'anticorps pathogenique dans la PR via la voie du protéasome. Nous avons donc généré des souris génétiquement modifiées pour Pno1 afin d’étudier la fonction de Pno1 in vivo. Cependant, une mutation non-sens dans le Pno1 provoque une létalité embryonnaire à un stade très précoce chez les souris. D'autre part, une réduction de 50% de Pno1 ou une surexpression de Pno1 n’ont aucun effet ni sur le fonctionnent des cellules T et B, ni sur les activités du protéasome ainsi que sur la réponse humorale dans l’AIC. Ces résultats suggèrent que Pno1 est une molécule essentielle sans redondance. Par conséquent, il n’est pas une cible appropriée pour le développement de médicaments thérapeutiques. En conclusion, nos études ont révélé que la TL1A n’est pas essentielle pour maintenir les fonctions du système immunitaire dans des conditions normales. En revanche, il joue un rôle critique dans la pathogenèse de la PR en favorisant l'inflammation locale et la réponse humorale contre des auto-antigènes. Par conséquent, une inhibition de la TL1A pourrait être une stratégie thérapeutique pour le traitement de la PR. Au contraire, Pno1 est essentiel pour la fonction normale des cellules. Une délétion totale pourrait entraîner des conséquences graves. Il n’est pas une cible appropriée pour développer des médicaments de la PR.