214 resultados para Ajustement structurel
Resumo:
La ejecución de un instrumento musical es un procedimiento complejo que, con un fin de expresión artística, conjuga habilidades provenientes de una diversidad de campos que exceden lo estrictamente musical. El individuo que se inicia en el estudio de un instrumento puede reducir la complejidad de la situación aprovechando su experiencia personal en los diferentes dominios involucrados. Tomando como marco teórico estudios cognitivistas que analizan los mecanismos de apropiación de conocimiento nuevo a partir de la reposición de conocimiento previo, las autoras trabajan sobre su adaptación al campo de la enseñanza inicial de los instrumentos musicales.
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Cette thèse a pour objectif l’investigation du circuit des récompenses, sur les plans comportementaux et neuronaux, chez des adolescents à risque parental élevé de dépression majeure et de trouble bipolaire, en comparaison à des jeunes à risque parental peu élevé. Plus précisément, le but est d’identifier des marqueurs comportementaux et neuronaux du risque de développer une dépression majeure ou un trouble bipolaire, afin d’être en mesure de détecter et de prévenir ces troubles le plus tôt possible pour éviter, ou du moins retarder, leur émergence. Pour ce faire, nous avons réalisé deux études, présentées ici dans deux articles empiriques. Dans le premier article, le fonctionnement comportemental et neuronal du circuit des récompenses a été investigué au moyen d’une tâche d’anticipation et d’obtention de gains et de pertes monétaires, chez des adolescents à risque parental de dépression majeure (i.e., jeunes asymptomatiques dont un des parents souffre de dépression majeure), des adolescents à risque parental de trouble bipolaire (i.e., jeunes asymptomatiques dont un des parents souffre de trouble bipolaire) et des adolescents contrôles (i.e., jeunes asymptomatiques dont les deux parents sont en bonne santé mentale). Au niveau comportemental, les résultats ont révélé une meilleure performance chez les jeunes à risque de dépression majeure lorsqu’ils devaient éviter d’obtenir des pertes monétaires de magnitude variée (0,20$, 1$ ou 5$), ainsi qu’une meilleure performance chez les jeunes à risque de trouble bipolaire sur les essais impliquant d’éviter des pertes monétaires de magnitude nulle (0$). Au niveau neuronal, les jeunes à risque de dépression majeure démontraient une diminution de l’activation du cortex préfrontal dorsolatéral lors de l’anticipation de potentielles pertes monétaires de magnitude variée, tandis que les jeunes à risque de trouble bipolaire démontraient une diminution de l’activation du cortex préfrontal dorsolatéral lors de l’anticipation de potentielles pertes monétaires de magnitude nulle. De plus, les jeunes à risque de dépression majeure tendaient à démontrer une augmentation de l’activité du cortex orbitofrontal durant l’évitement réussi de pertes monétaires, tandis que les jeunes à risque de trouble bipolaire tendaient à démontrer une augmentation de l’activité du cortex orbitofrontal lors de l’obtention de pertes monétaires. Dans le deuxième article, l’intégrité structurelle des régions fronto-limbiques a été investiguée, au moyen de mesures du volume, de l’épaisseur corticale et de la superficie corticale. Les résultats ont mis en évidence, chez les jeunes à risque de trouble bipolaire, un volume plus élevé du cortex préfrontal dorsolatéral, par rapport aux jeunes à risque de dépression majeure et contrôles. De plus, les jeunes à risque de trouble bipolaire présentaient un volume plus élevé du cortex cingulaire postérieur, en comparaison aux jeunes à risque de dépression majeure. Enfin, une diminution de l’épaisseur corticale du cortex orbitofrontal et du gyrus frontal moyen a été observée chez les adolescents à risque de trouble bipolaire, en comparaison au groupe contrôle. L’ensemble de ces résultats démontre ainsi l’existence de particularités comportementales et d’altérations neuronales sur les plans fonctionnel et structurel, chez des jeunes à risque élevé de troubles de l’humeur, et ce, avant même l’émergence des premiers symptômes thymiques. Plus particulièrement, ces caractéristiques pourraient constituer des marqueurs du risque de développer un trouble de l’humeur. Par conséquent, ces marqueurs pourraient aider à mieux identifier les jeunes qui sont le plus à risque de développer un trouble de l’humeur, et ainsi permettre la mise en place précoce de stratégies préventives adaptées, afin d’éviter des trajectoires développementales psychopathologiques.
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L’insuffisance cardiaque (IC) est associée à un taux de mortalité et d’hospitalisations élevé causant un fardeau économique important. Les deux causes majeures de décès de l’IC sont les arythmies ventriculaires létales et les sidérations myocardiques. Il est maintenant reconnu que l’angiotensine II (ANGII) est l'un des principaux médiateurs de l’IC. Ses effets délétères découlent de l’activation du récepteur de type 1 de l’ANGII (AT1) et entraînent le développement d’hypertrophie. Toutefois, son rôle dans la genèse d’arythmies demeure incompris. De ce fait, l'étude des mécanismes électriques et contractiles sous-jacents aux effets pathologiques de l’ANGII s’avère essentielle afin de mieux comprendre et soigner cette pathologie. Il est souvent perçu que les femmes sont protégées envers les maladies cardiovasculaires. Cependant, le nombre total de femmes décédant d’IC est plus grand que le nombre d’hommes. Également, l’impact des facteurs de risque diffère entre chaque sexe. Ces différences existent, mais les mécanismes sous-jacents sont encore peu connus. De plus, les femmes reçoivent fréquemment un diagnostic ou un traitement inapproprié en raison d’un manque d’information sur les différences entre les sexes dans la manifestation d’une pathologie. Ce manque de données peut découler du fait que les sujets de sexe féminin sont souvent sous-représentés dans les essais cliniques ou la recherche fondamentale ce qui a grandement limité l’avancement de nos connaissances sur ~50 % de la population. Ainsi, il semble plus que nécessaire d’approfondir notre compréhension des différences entre les sexes, notamment dans la progression de l’IC. L’utilisation d’un modèle de souris transgénique surexprimant le récepteur AT1 (souris AT1R) a permis d’étudier les changements électriques, structurels et contractiles avant et après le développement d’hypertrophie. Premièrement, chez les souris AT1R mâles, un ralentissement de la conduction ventriculaire a été observé indépendamment de l’hypertrophie. Ce résultat était expliqué par une réduction de la densité du courant Na+, mais pas de l’expression du canal. Ensuite, le rôle des protéines kinases C (PKC) dans la régulation du canal Na+ par l’ANGII a été exploré. Les évidences ont suggéré que la PKCα était responsable de la modulation de la diminution du courant Na+ chez les souris AT1R mâles et dans les cardiomyocytes humains dérivés de cellules souches induites pluripotentes (hiPSC-CM) en réponse à un traitement chronique à l’ANGII. Ensuite, les différences entre les sexes ont été comparées chez la souris AT1R. Une plus grande mortalité a été constatée chez les femelles AT1R suggérant qu’elles sont plus sensibles à la surexpression de AT1R. Le remodelage électrique ventriculaire a donc été comparé entre les souris AT1R des deux sexes. Les courants ioniques étaient altérés de façon similaire entre les sexes excluant ainsi leur implication dans la mortalité plus élevée chez les femelles. Ensuite, l’homéostasie calcique et la fonction cardiaque ont été étudiées. Il a été démontré que les femelles développaient une hypertrophie et une dilatation ventriculaire plus sévère que les mâles. De plus, les femelles AT1R avaient de petits transitoires calciques, une extrusion du Ca2+ plus lente ainsi qu’une augmentation de la fréquence des étincelles Ca2+ pouvant participer à des troubles contractiles et à la venue de post-dépolarisations précoces. En conclusion, l’ANGII est impliquée dans le remodelage électrique, structurel et calcique associé à l'émergence de l’IC. De surcroît, ces altérations affectent plus sévèrement les femelles soulignant la présence de différences entre les sexes dans le développement de l’IC.
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Le récit de la Pentecôte (Actes des Apôtres 2) présente au lecteur un élément particulier qui se retrouve rarement dans le canon biblique : les « langues comme de feu ». Seuls les passages d’Isaïe 5,24 et Actes 2,3 utilisent cette expression; pourtant, leurs contextes diffèrent largement. Nous trouvons certains commentaires rabbiniques et fragments de rouleaux de la Mer Morte qui emploient cette même expression, et la littérature gréco-romaine utilise une image similaire où un feu divin se pose sur la tête de certains personnages. Puisque la fonction de cet élément diffère d’un ouvrage littéraire à un autre, comment devons-nous interpréter les langues de feu dans le récit de la Pentecôte? Les commentaires bibliques qui examinent cet élément proposent différentes hypothèses sur la symbolique des langues de feu. Afin de répondre à cette problématique, nous commencerons notre étude avec une présentation sur l’état de la question et des approches synchroniques utilisées. Nous présenterons ensuite l’analyse structurelle du récit de la Pentecôte afin de percevoir la place que notre expression occupe dans cette péricope. Au chapitre trois, nous ferons une analyse grammaticale de notre segment afin de voir la fonction grammaticale de l’expression, et présenter une recension des ouvrages hébraïques et gréco-romains qui utilisent cette expression ou une image similaire. Enfin, l’analyse philologique des termes γλῶσσα et πῦρ sera élaborée et comparée à l’utilisation retrouvée dans le livre des Actes des Apôtres. Subséquemment, nous serons en mesure de porter un regard critique sur quelques interprétations proposées afin de percevoir que la mise en réseau structurel du membre γλῶσσαι ὡσεὶ πυρός, avec les termes répétitifs et synonymiques du récit, nous orientent à percevoir l’accomplissement de la promesse du Saint-Esprit, qui à son tour habilite le croyant à réaliser la mission donnée : la proclamation du message christologique à toutes les ethnies.
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Cette thèse a pour objectif l’investigation du circuit des récompenses, sur les plans comportementaux et neuronaux, chez des adolescents à risque parental élevé de dépression majeure et de trouble bipolaire, en comparaison à des jeunes à risque parental peu élevé. Plus précisément, le but est d’identifier des marqueurs comportementaux et neuronaux du risque de développer une dépression majeure ou un trouble bipolaire, afin d’être en mesure de détecter et de prévenir ces troubles le plus tôt possible pour éviter, ou du moins retarder, leur émergence. Pour ce faire, nous avons réalisé deux études, présentées ici dans deux articles empiriques. Dans le premier article, le fonctionnement comportemental et neuronal du circuit des récompenses a été investigué au moyen d’une tâche d’anticipation et d’obtention de gains et de pertes monétaires, chez des adolescents à risque parental de dépression majeure (i.e., jeunes asymptomatiques dont un des parents souffre de dépression majeure), des adolescents à risque parental de trouble bipolaire (i.e., jeunes asymptomatiques dont un des parents souffre de trouble bipolaire) et des adolescents contrôles (i.e., jeunes asymptomatiques dont les deux parents sont en bonne santé mentale). Au niveau comportemental, les résultats ont révélé une meilleure performance chez les jeunes à risque de dépression majeure lorsqu’ils devaient éviter d’obtenir des pertes monétaires de magnitude variée (0,20$, 1$ ou 5$), ainsi qu’une meilleure performance chez les jeunes à risque de trouble bipolaire sur les essais impliquant d’éviter des pertes monétaires de magnitude nulle (0$). Au niveau neuronal, les jeunes à risque de dépression majeure démontraient une diminution de l’activation du cortex préfrontal dorsolatéral lors de l’anticipation de potentielles pertes monétaires de magnitude variée, tandis que les jeunes à risque de trouble bipolaire démontraient une diminution de l’activation du cortex préfrontal dorsolatéral lors de l’anticipation de potentielles pertes monétaires de magnitude nulle. De plus, les jeunes à risque de dépression majeure tendaient à démontrer une augmentation de l’activité du cortex orbitofrontal durant l’évitement réussi de pertes monétaires, tandis que les jeunes à risque de trouble bipolaire tendaient à démontrer une augmentation de l’activité du cortex orbitofrontal lors de l’obtention de pertes monétaires. Dans le deuxième article, l’intégrité structurelle des régions fronto-limbiques a été investiguée, au moyen de mesures du volume, de l’épaisseur corticale et de la superficie corticale. Les résultats ont mis en évidence, chez les jeunes à risque de trouble bipolaire, un volume plus élevé du cortex préfrontal dorsolatéral, par rapport aux jeunes à risque de dépression majeure et contrôles. De plus, les jeunes à risque de trouble bipolaire présentaient un volume plus élevé du cortex cingulaire postérieur, en comparaison aux jeunes à risque de dépression majeure. Enfin, une diminution de l’épaisseur corticale du cortex orbitofrontal et du gyrus frontal moyen a été observée chez les adolescents à risque de trouble bipolaire, en comparaison au groupe contrôle. L’ensemble de ces résultats démontre ainsi l’existence de particularités comportementales et d’altérations neuronales sur les plans fonctionnel et structurel, chez des jeunes à risque élevé de troubles de l’humeur, et ce, avant même l’émergence des premiers symptômes thymiques. Plus particulièrement, ces caractéristiques pourraient constituer des marqueurs du risque de développer un trouble de l’humeur. Par conséquent, ces marqueurs pourraient aider à mieux identifier les jeunes qui sont le plus à risque de développer un trouble de l’humeur, et ainsi permettre la mise en place précoce de stratégies préventives adaptées, afin d’éviter des trajectoires développementales psychopathologiques.
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L’insuffisance cardiaque (IC) est associée à un taux de mortalité et d’hospitalisations élevé causant un fardeau économique important. Les deux causes majeures de décès de l’IC sont les arythmies ventriculaires létales et les sidérations myocardiques. Il est maintenant reconnu que l’angiotensine II (ANGII) est l'un des principaux médiateurs de l’IC. Ses effets délétères découlent de l’activation du récepteur de type 1 de l’ANGII (AT1) et entraînent le développement d’hypertrophie. Toutefois, son rôle dans la genèse d’arythmies demeure incompris. De ce fait, l'étude des mécanismes électriques et contractiles sous-jacents aux effets pathologiques de l’ANGII s’avère essentielle afin de mieux comprendre et soigner cette pathologie. Il est souvent perçu que les femmes sont protégées envers les maladies cardiovasculaires. Cependant, le nombre total de femmes décédant d’IC est plus grand que le nombre d’hommes. Également, l’impact des facteurs de risque diffère entre chaque sexe. Ces différences existent, mais les mécanismes sous-jacents sont encore peu connus. De plus, les femmes reçoivent fréquemment un diagnostic ou un traitement inapproprié en raison d’un manque d’information sur les différences entre les sexes dans la manifestation d’une pathologie. Ce manque de données peut découler du fait que les sujets de sexe féminin sont souvent sous-représentés dans les essais cliniques ou la recherche fondamentale ce qui a grandement limité l’avancement de nos connaissances sur ~50 % de la population. Ainsi, il semble plus que nécessaire d’approfondir notre compréhension des différences entre les sexes, notamment dans la progression de l’IC. L’utilisation d’un modèle de souris transgénique surexprimant le récepteur AT1 (souris AT1R) a permis d’étudier les changements électriques, structurels et contractiles avant et après le développement d’hypertrophie. Premièrement, chez les souris AT1R mâles, un ralentissement de la conduction ventriculaire a été observé indépendamment de l’hypertrophie. Ce résultat était expliqué par une réduction de la densité du courant Na+, mais pas de l’expression du canal. Ensuite, le rôle des protéines kinases C (PKC) dans la régulation du canal Na+ par l’ANGII a été exploré. Les évidences ont suggéré que la PKCα était responsable de la modulation de la diminution du courant Na+ chez les souris AT1R mâles et dans les cardiomyocytes humains dérivés de cellules souches induites pluripotentes (hiPSC-CM) en réponse à un traitement chronique à l’ANGII. Ensuite, les différences entre les sexes ont été comparées chez la souris AT1R. Une plus grande mortalité a été constatée chez les femelles AT1R suggérant qu’elles sont plus sensibles à la surexpression de AT1R. Le remodelage électrique ventriculaire a donc été comparé entre les souris AT1R des deux sexes. Les courants ioniques étaient altérés de façon similaire entre les sexes excluant ainsi leur implication dans la mortalité plus élevée chez les femelles. Ensuite, l’homéostasie calcique et la fonction cardiaque ont été étudiées. Il a été démontré que les femelles développaient une hypertrophie et une dilatation ventriculaire plus sévère que les mâles. De plus, les femelles AT1R avaient de petits transitoires calciques, une extrusion du Ca2+ plus lente ainsi qu’une augmentation de la fréquence des étincelles Ca2+ pouvant participer à des troubles contractiles et à la venue de post-dépolarisations précoces. En conclusion, l’ANGII est impliquée dans le remodelage électrique, structurel et calcique associé à l'émergence de l’IC. De surcroît, ces altérations affectent plus sévèrement les femelles soulignant la présence de différences entre les sexes dans le développement de l’IC.
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Le récit de la Pentecôte (Actes des Apôtres 2) présente au lecteur un élément particulier qui se retrouve rarement dans le canon biblique : les « langues comme de feu ». Seuls les passages d’Isaïe 5,24 et Actes 2,3 utilisent cette expression; pourtant, leurs contextes diffèrent largement. Nous trouvons certains commentaires rabbiniques et fragments de rouleaux de la Mer Morte qui emploient cette même expression, et la littérature gréco-romaine utilise une image similaire où un feu divin se pose sur la tête de certains personnages. Puisque la fonction de cet élément diffère d’un ouvrage littéraire à un autre, comment devons-nous interpréter les langues de feu dans le récit de la Pentecôte? Les commentaires bibliques qui examinent cet élément proposent différentes hypothèses sur la symbolique des langues de feu. Afin de répondre à cette problématique, nous commencerons notre étude avec une présentation sur l’état de la question et des approches synchroniques utilisées. Nous présenterons ensuite l’analyse structurelle du récit de la Pentecôte afin de percevoir la place que notre expression occupe dans cette péricope. Au chapitre trois, nous ferons une analyse grammaticale de notre segment afin de voir la fonction grammaticale de l’expression, et présenter une recension des ouvrages hébraïques et gréco-romains qui utilisent cette expression ou une image similaire. Enfin, l’analyse philologique des termes γλῶσσα et πῦρ sera élaborée et comparée à l’utilisation retrouvée dans le livre des Actes des Apôtres. Subséquemment, nous serons en mesure de porter un regard critique sur quelques interprétations proposées afin de percevoir que la mise en réseau structurel du membre γλῶσσαι ὡσεὶ πυρός, avec les termes répétitifs et synonymiques du récit, nous orientent à percevoir l’accomplissement de la promesse du Saint-Esprit, qui à son tour habilite le croyant à réaliser la mission donnée : la proclamation du message christologique à toutes les ethnies.
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L’intégration des technologies de l’information et de la communication (TIC) en contexte éducatif représente un moyen concret d’action et de réflexion en sciences de l’éducation. Les scientifiques et les acteurs de terrain se questionnent sur l’intégration des technologies et sur les moyens à mettre en place afin de réussir ce processus parfois complexe. De fait, la pénétration des outils technologiques dans les établissements scolaires a été exponentielle ces dernières années. Il est aujourd’hui nécessaire de comprendre selon quelles perspectives ces outils s’intègrent en salle de classe. Un exemple marquant est celui de la tablette tactile, récemment intégrée massivement dans les écoles d’Amérique du Nord et d’Europe. Cet outil, relativement récent dans la sphère scolaire, demande une réflexion précise vis-à-vis des pratiques pédagogiques des enseignants et des processus d’intégration inhérents. Afin de répondre à ces questionnements, nous avons élaboré une recherche en trois temps. Dans un premier temps, nous avons dressé un portrait exhaustif des pratiques pédagogiques des enseignants utilisant quotidiennement la tablette tactile en salle de classe. Ce portrait nous permet d’esquisser une synthèse des usages et réalités pédagogiques qui entourent cet outil. Dans un deuxième temps, nous avons répertorié, analysé et classifié les modèles d’intégration des TIC présents dans la littérature. L’analyse de ces modèles nous a permis d’en extraire les forces et les lacunes intrinsèques. Ensuite, nous avons créé un modèle synthèse rassemblant les réflexions issues de ces analyses. En parallèle, nous avons créé une typologie permettant d’identifier et de classifier ces modèles. Dans un troisième temps, nous sommes partis des pratiques pédagogiques des enseignants et du modèle général d’intégration des TIC que nous avons conçu afin de comprendre quel était le processus d’intégration de la tablette en salle de classe. Les résultats obtenus mettent en évidence que l’utilisation de la tablette induit des usages pédagogiques novateurs qui facilitent l’enseignement et qui favorisent l’apprentissage des élèves. Cependant, nous constatons que la tablette n’est pas utilisée à son plein potentiel et que certains usages devraient être envisagés selon une perspective plus efficiente et adaptée. En ce qui concerne les processus d’intégration, nous avons identifié plusieurs éléments indispensables: ces processus doivent être itératifs et constructifs, des facteurs internes et externes doivent être considérés et des niveaux d’intégration doivent être identifiés. Le modèle ainsi conçu spécifie le modèle à privilégier et les aboutissants à considérer. À la suite de cette étape, nous avons conçu un modèle d’intégration spécifiquement dédié à la tablette. Celui-ci met en évidence, au-delà des caractéristiques définies dans le modèle général, une nécessaire formation, une implication des acteurs, un ajustement constant des pratiques pédagogiques et une itération indispensable. À la suite de ces considérations, nous constatons que le processus d’appropriation de la tablette est en cours de construction et que les nouvelles implantations, comme les existantes, doivent procéder à une analyse minutieuse des tenants et aboutissants des pratiques médiées par l’intégration de l’outil. En fin de document, une synthèse des résultats et des recommandations est proposée afin de favoriser l’intégration de la tablette tactile - et des TIC en général – dans la salle de classe.
Resumo:
Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.
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Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.
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L’intégration des technologies de l’information et de la communication (TIC) en contexte éducatif représente un moyen concret d’action et de réflexion en sciences de l’éducation. Les scientifiques et les acteurs de terrain se questionnent sur l’intégration des technologies et sur les moyens à mettre en place afin de réussir ce processus parfois complexe. De fait, la pénétration des outils technologiques dans les établissements scolaires a été exponentielle ces dernières années. Il est aujourd’hui nécessaire de comprendre selon quelles perspectives ces outils s’intègrent en salle de classe. Un exemple marquant est celui de la tablette tactile, récemment intégrée massivement dans les écoles d’Amérique du Nord et d’Europe. Cet outil, relativement récent dans la sphère scolaire, demande une réflexion précise vis-à-vis des pratiques pédagogiques des enseignants et des processus d’intégration inhérents. Afin de répondre à ces questionnements, nous avons élaboré une recherche en trois temps. Dans un premier temps, nous avons dressé un portrait exhaustif des pratiques pédagogiques des enseignants utilisant quotidiennement la tablette tactile en salle de classe. Ce portrait nous permet d’esquisser une synthèse des usages et réalités pédagogiques qui entourent cet outil. Dans un deuxième temps, nous avons répertorié, analysé et classifié les modèles d’intégration des TIC présents dans la littérature. L’analyse de ces modèles nous a permis d’en extraire les forces et les lacunes intrinsèques. Ensuite, nous avons créé un modèle synthèse rassemblant les réflexions issues de ces analyses. En parallèle, nous avons créé une typologie permettant d’identifier et de classifier ces modèles. Dans un troisième temps, nous sommes partis des pratiques pédagogiques des enseignants et du modèle général d’intégration des TIC que nous avons conçu afin de comprendre quel était le processus d’intégration de la tablette en salle de classe. Les résultats obtenus mettent en évidence que l’utilisation de la tablette induit des usages pédagogiques novateurs qui facilitent l’enseignement et qui favorisent l’apprentissage des élèves. Cependant, nous constatons que la tablette n’est pas utilisée à son plein potentiel et que certains usages devraient être envisagés selon une perspective plus efficiente et adaptée. En ce qui concerne les processus d’intégration, nous avons identifié plusieurs éléments indispensables: ces processus doivent être itératifs et constructifs, des facteurs internes et externes doivent être considérés et des niveaux d’intégration doivent être identifiés. Le modèle ainsi conçu spécifie le modèle à privilégier et les aboutissants à considérer. À la suite de cette étape, nous avons conçu un modèle d’intégration spécifiquement dédié à la tablette. Celui-ci met en évidence, au-delà des caractéristiques définies dans le modèle général, une nécessaire formation, une implication des acteurs, un ajustement constant des pratiques pédagogiques et une itération indispensable. À la suite de ces considérations, nous constatons que le processus d’appropriation de la tablette est en cours de construction et que les nouvelles implantations, comme les existantes, doivent procéder à une analyse minutieuse des tenants et aboutissants des pratiques médiées par l’intégration de l’outil. En fin de document, une synthèse des résultats et des recommandations est proposée afin de favoriser l’intégration de la tablette tactile - et des TIC en général – dans la salle de classe.
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Cette version du mémoire a été tronquée des éléments de composition originale, ces éléments donnant des informations d'ordre structurel qui permettraient d'identifier le stage qui fait l'objet de la présente recherche. Une version plus complète est disponible en ligne pour les membres de la communauté de l’Université de Montréal et peut aussi être consultée dans une des bibliothèques UdeM.
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La diminution des doses administrées ou même la cessation complète d'un traitement chimiothérapeutique est souvent la conséquence de la réduction du nombre de neutrophiles, qui sont les globules blancs les plus fréquents dans le sang. Cette réduction dans le nombre absolu des neutrophiles, aussi connue sous le nom de myélosuppression, est précipitée par les effets létaux non spécifiques des médicaments anti-cancéreux, qui, parallèlement à leur effet thérapeutique, produisent aussi des effets toxiques sur les cellules saines. Dans le but d'atténuer cet impact myélosuppresseur, on administre aux patients un facteur de stimulation des colonies de granulocytes recombinant humain (rhG-CSF), une forme exogène du G-CSF, l'hormone responsable de la stimulation de la production des neutrophiles et de leurs libération dans la circulation sanguine. Bien que les bienfaits d'un traitement prophylactique avec le G-CSF pendant la chimiothérapie soient bien établis, les protocoles d'administration demeurent mal définis et sont fréquemment déterminés ad libitum par les cliniciens. Avec l'optique d'améliorer le dosage thérapeutique et rationaliser l'utilisation du rhG-CSF pendant le traitement chimiothérapeutique, nous avons développé un modèle physiologique du processus de granulopoïèse, qui incorpore les connaissances actuelles de pointe relatives à la production des neutrophiles des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse. À ce modèle physiologique, nous avons intégré des modèles pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) de deux médicaments: le PM00104 (Zalypsis®), un médicament anti-cancéreux, et le rhG-CSF (filgrastim). En se servant des principes fondamentaux sous-jacents à la physiologie, nous avons estimé les paramètres de manière exhaustive sans devoir recourir à l'ajustement des données, ce qui nous a permis de prédire des données cliniques provenant de 172 patients soumis au protocol CHOP14 (6 cycles de chimiothérapie avec une période de 14 jours où l'administration du rhG-CSF se fait du jour 4 au jour 13 post-chimiothérapie). En utilisant ce modèle physio-PK/PD, nous avons démontré que le nombre d'administrations du rhG-CSF pourrait être réduit de dix (pratique actuelle) à quatre ou même trois administrations, à condition de retarder le début du traitement prophylactique par le rhG-CSF. Dans un souci d'applicabilité clinique de notre approche de modélisation, nous avons investigué l'impact de la variabilité PK présente dans une population de patients, sur les prédictions du modèle, en intégrant des modèles PK de population (Pop-PK) des deux médicaments. En considérant des cohortes de 500 patients in silico pour chacun des cinq scénarios de variabilité plausibles et en utilisant trois marqueurs cliniques, soient le temps au nadir des neutrophiles, la valeur du nadir, ainsi que l'aire sous la courbe concentration-effet, nous avons établi qu'il n'y avait aucune différence significative dans les prédictions du modèle entre le patient-type et la population. Ceci démontre la robustesse de l'approche que nous avons développée et qui s'apparente à une approche de pharmacologie quantitative des systèmes (QSP). Motivés par l'utilisation du rhG-CSF dans le traitement d'autres maladies, comme des pathologies périodiques telles que la neutropénie cyclique, nous avons ensuite soumis l'étude du modèle au contexte des maladies dynamiques. En mettant en évidence la non validité du paradigme de la rétroaction des cytokines pour l'administration exogène des mimétiques du G-CSF, nous avons développé un modèle physiologique PK/PD novateur comprenant les concentrations libres et liées du G-CSF. Ce nouveau modèle PK a aussi nécessité des changements dans le modèle PD puisqu’il nous a permis de retracer les concentrations du G-CSF lié aux neutrophiles. Nous avons démontré que l'hypothèse sous-jacente de l'équilibre entre la concentration libre et liée, selon la loi d'action de masse, n'est plus valide pour le G-CSF aux concentrations endogènes et mènerait en fait à la surestimation de la clairance rénale du médicament. En procédant ainsi, nous avons réussi à reproduire des données cliniques obtenues dans diverses conditions (l'administration exogène du G-CSF, l'administration du PM00104, CHOP14). Nous avons aussi fourni une explication logique des mécanismes responsables de la réponse physiologique aux deux médicaments. Finalement, afin de mettre en exergue l’approche intégrative en pharmacologie adoptée dans cette thèse, nous avons démontré sa valeur inestimable pour la mise en lumière et la reconstruction des systèmes vivants complexes, en faisant le parallèle avec d’autres disciplines scientifiques telles que la paléontologie et la forensique, où une approche semblable a largement fait ses preuves. Nous avons aussi discuté du potentiel de la pharmacologie quantitative des systèmes appliquées au développement du médicament et à la médecine translationnelle, en se servant du modèle physio-PK/PD que nous avons mis au point.
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Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.