Pièces relatives à l'histoire de la ville de TULLE. IV

Contient : Extrait de l'inventaire des archives de l'église de Tulle ; Extrait du cartulaire de l'église de Tulle ; Extrait du cartulaire de Saint-Martin de Tulle ; « Libellus apologetico-supplex » pour les Recollets de Tulle, par le P. Victorin Tarneau ; Extrait d'un cartulaire de Saint-Martin de Tulle ; Accord entre les chanoines de Tulle et ceux de Notre-Dame de Rocamadour, pour le règlement des droits de ces derniers (15 mars 1423) ; Extrait des statuts de l'église de Tulle ; Extraits de l'obituaire de l'église de Tulle (Molinier, Obituaires, n° 503 bis) ; Note sur diverses pièces conservées aux archives de l'évêché de Tulle ; Extrait des Decisiones Burdegalenses, de Nicolas Bohier (Lyon, 1579, in-fol.) ; Extrait des registres du Parlement de Bordeaux concernant la ville de Tulle (1555-1581) ; Rôle des noms des présidents et conseillers du Parlement de Bordeaux (décembre 1564) ; original ; Extrait des registres du Parlement de Bordeaux (1555-1563) ; Procès-verbal d'une assemblée du chapitre de Tulle, autorisant l'engagement d'une cloche pour le soulagement des pauvres (23 mai 1691) ; Mandement de Humbert [Ancelin], évêque de Tulle, pour l'usage de la viande et des oeufs durant le carême (16 février 1691) ; Autobiographie de Mascaron ; Lettres de provision de l'évêché de Tulle en faveur de Jules Mascaron (5 janvier 1671) ; Billet mortuaire du même (5 décembre 1703) ; Deux lettres du même, évêque d'Agen (19 février et 10 mars, s. d.) ; Lettre anonyme écrite de Tulle, le 19 avril 1666 ; Lettre de Louis de Guron, évêque de Comminges (8 juin 1688) à A. de Fes ; Lettre de M. de Fes à Baluze (Daux, 16 juin 1688) ; Deux lettres de [Louis de] Guron, évêque-nommé de Tulle, à Mazarin (10 décembre et 23 septembre 1652) ; Lettre de M. de Fes à Baluze (Toulouse, 5 novembre 1681) ; Notes sur les familles Guron et de Rechignevoisin ; Lettre de M. de Fes à Baluze (Toulouse, 18 mars 1688) ; Lettres de Louis de Guron, évêque de Tulle, puis de Comminges ; « Bref de N. S. Père le pape Innocent X, » envoyé à l'évêque de Tulle touchant la question du Jansénisme (21 mars 1654) ; imprimé ; Lettre de Richelieu au cardinal Antoine Barberini (25 juin 1634) ; Liste des événements notables de l'histoire de Tulle de 1545 à 1685 ; « Catalogus abbatum et episcoporum Tutellensium, » par Baluze ; placard imprimé avec nombreuses corrections de la main de l'auteur ; Diplômes de Raoul et de Louis IV pour le monastère de Tulle ; Fragments d'un traité, en latin, sur la vision en Dieu ; Lettres d'Harduin [de Péréfixe], archevêque de Paris, authentiquant des reliques rapportées par Baluze (s. d.) ; Certificat d'authenticité de ces mêmes reliques, délivré par Gaspard, cardinal prêtre du titre de San Silvestro in capite (8 novembre 1681) ; placard imprimé ; Lettres adressées à Baluze ; Copies par Baluze de diverses pièces relatives aux reliques rapportées par lui de Rome (1683-1685) ; Extrait d'un rouleau des morts du monastère d'Obazine ; « Ex epigrammatis Joannis Vulteii Remensis » (Lyon, 1537, in-8°), et extraits divers concernant Pierre du Chastel, évêque de Tulle ; Notes relatives aux Privilegia regularium, du P. Bruno Chassaing (Paris, 1648, in-fol.)

Pièces relatives à l'histoire de la ville de TULLE. I

Contient : Copies de bulles, lettres royaux, etc., concernant l'histoire de la ville de Tulle (1372-1547), extraites des archives et de la Bibliothèque du Roi, des archives de l'église de Tulle et d'originaux en la possession de Baluze ; Accord entre l'évêque et le chapitre de Tulle (1429), extrait du « Codex magnorum statutorum » ; Accords entre Louis d'Aubusson, évêque de Tulle, et Guichard de Comborn, abbé d'Uzerche (1456-1465) ; Hommage fait par Charles de Malemont à Clément de Brillac, évêque de Tulle (18 avril 1503) ; « Acta primi ingressus Hugonis de Albuconia, episcopi Tutellensis » (1451) ; « Acta primi ingressus Dionysii de Barro, episcopi Tutelensis » (1472) ; Serments prêtés par les évêques de Tulle de respecter les libertés de la ville (1495-1561) ; Description de l'église cathédrale de Tulle ; Copie figurée d'une inscription de l'église de Moissac, relative à la dédicace de cette église en 1063 (Cf. Gall. christ., t. I, col. 158) ; Pièces relatives à l'envoi du comte de Ventadour comme gouverneur du Limousin (1634) ; originaux ; Catalogus abbatum et episcoporum Tullensium, par Et. Baluze (placard imprimé ; Tulle, 1669) ; Procès-verbaux « touchant l'argent que la ville a prins des coffres du Roi » (31 octobre 1685) ; copies contemporaines ; Lettres royaux portant convocation de l'assemblée des trois ordres à Tulle pour l'envoi de députés aux Etats généraux (août 1614) ; placard imprimé ; Confirmation par Louis XIII du droit, pour les habitants de Tulle, de percevoir un octroi aux portes de la ville (16 mars 1611-22 novembre 1612) ; Défense faite aux curés de Saint-Pierre et de Saint-Jacques de Tulle de marier des étrangers sans autorisation du maire et des consuls (10 mars 1586) ; Extrait des registres de la Maison de ville de Tulle (1587-1588) ; « Estat de la recette que j'ay fait durant mon quartier, qui a commencé le 1er de septembre 1599 et finy le dernier de novembre audit an ; » original, sans indication de provenance ; Etat de sommes à percevoir dans les diverses parroisses de l'évêché de Tulle (1589) ; original ; Inventaire de titres concernant les vicomtes de Comborn (1441-1489) ; Accensement des revenus de la prévôté de Clergoux (21 janvier 1531-1532 n. st.) ; copie contemporaine ; Pièces relatives au différend entre le vicaire général et le chapitre de Tulle au sujet de l'ouverture du jubilé (avril 1656) ; Lettre du vicaire général, Guillaume Dumas, à M. Javel, sénéchal de Turenne (21 juillet 1655) ; Bulletins de service pour la garde des portes de la ville de Tulle (1586) ; originaux ; Lettre écrite de Tulle [à Baluze ?] par M. Collier (13 mars 1679) ; Mémoires sur la ville de Tulle, par M. Brivazat, vissenéchal de Tulle ; Procès-verbal d'une assemblée de conseillers de ladite ville (20 mars 1586) ; Lettre de G. de Juré aux consuls de la ville de Tulle (s. d.) ; original ; Requête présentée à « nossieurs des Comptes » par Bertrand Fagerdie (s. d.) ; original ; Mémoire sur la gestion du même au siège royal de Tulle (1551) ; Accord entre les habitants de Tulle et ceux de Brive pour le rétablissement du siège royal (1553) ; copie contemporaine ; Lettre d'Etienne de l'Estang à [Antoine] de Noailles, lieutenant du roi en Guyenne, relative à la même affaire (1551) ; copie donnée à Baluze par vyon d'Herouval en 1684 ; Accord entre B. Fagerdie et Antoine de La Tour, chanoine de Tulle (1561) ; original ; Enquête faite au sujet de l'anoblissement de Guillaume de Marne, lieutenant-général au siège de Tulle (1597) ; original ; Anoblissement de Pierre Geneste et de divers autres jurats de la ville de Bordeaux (juin 1589) ; Rôle de taille et taillon de la ville de Tulle (février 1595) ; original ; Factum pour le syndic du clergé du diocèse de Tulle contre les prétendus reformez d'Argentat ; imprimé de 4 p. in-4°, s. d., avec une note relative à la destruction du temple d'Argentat en 1682 ; Mandements et ordonnances des évêques et des vicaires généraux de Tulle (1668-1696) ; placards imprimés

Etude de mentions manuscrites apposées dans des conditions non conventionnelles (dans le cadre des articles 322-1 à 322-4 du nouveau code pénal français)

Résumé Les experts forensiques en documents peuvent être confrontés à des écritures réalisées en conditions non conventionnelles. Ces circonstances atypiques pourraient être à l'origine d'une plus grande variabilité de la forme de l'écriture, en particulier lorsque des positions à priori inhabituelles du corps et / ou du support sont impliquées. En effet, en dépit de son aspect stéréotypé /standardisé évident, résultat d'un apprentissage par un modèle, notre écriture est caractérisée par une variabilité intrinsèque de la forme, qui évolue au cours du temps et qui, dans sa dimension qualitative, confère à l'écriture son caractère individuel. En d'autres termes, nous n'écrivons jamais deux fois de la même façon. Cette variabilité intraindividuelle (ou intra-variabilité) observée en condition conventionnelle, c'est-à-dire assis devant un support horizontal, pourrait augmenter en conditions non conventionnelles, par exemple dans une position inconfortable. Cela pourrait rendre plus difficile l'identification d'écrits apposés dans une condition non conventionnelle ou inconnue. Ne pas connaître les circonstances d'apposition d'une mention manuscrite ou ne pas s'interroger sur ces dernières, pourrait conduire l'expert à faire des erreurs d'appréciation. Et le simple fait d'étudier une trace sur laquelle le corps peut exercer une influence fait de l'expertise en écriture une spécialité qui se distingue des autres disciplines forensiques. En cela, la trace écrite diffère des autres types de traces "inanimées" (physiques, chimiques, bigchimiques) considérées comme invariables (mais potentiellement sensibles à d'autres phénomènes tels que la température, la pression atmosphérique...). En effet, le mouvement d'écriture étant commandé et contrôlé par le cerveau, cela lui confère une certaine variabilité. Il est donc assez logique de penser que la connaissance des mécanismes neuroscientifiques à l'origine de ce mouvement facilitera la compréhension des phénomènes observés d'un point de vue forensique. Deux expériences ont été menées afin de comparer les performances de sujets écrivant dans différentes conditions (conventionnelle vs. non conventionnelles). Les résultats ont montré que cinq des sept conditions non conventionnelles n'avaient pas d'impact significatif sur la variabilité d'écriture. L'ensemble des résultats fournit aux experts forensiques des pistes leur permettant de mieux appréhender les écritures rédigées dans des conditions inhabituelles.

Se vivre entre les langues : la biographie langagière :approches discursives et didactiques

Ce volume explore la notion de biographie langagière, en tant que mise en discours (monologale ou interactionnelle, orale ou écrite) par un sujet d'expériences liées à son parcours d'apprentissage d'une (ou de plusieurs) langue(s) étrangère(s). Il prolonge une journée d'études consacrée à l'exploitation didactique de cette notion organisée au sein de l'Ecole de français langue étrangère (EFLE) de l'Université de Lausanne en avril 2010. Ce volume regroupe des contributions d'enseignantes et enseignants de ce département dans lesquelles sont présentées des activités langagières à proposer aux étudiantes et étudiants non francophones pour les engager à évoquer leur biographie langagière, les accès au français - à ses différentes variétés - qu'ils s'aménagent, les apprentissages qu'ils réalisent, les objectifs qu'ils poursuivent, les représentations du fonctionnement de la langue qu'ils sont amenés à se construire, etc. Bien que centré sur l'appropriation du français, ce volume offre à des enseignants de toute langue étrangère une grande diversité d'activités à réaliser en classe permettant de développer chez les étudiants une posture réflexive par rapport à leur appropriation de la langue étrangère dans ses aspects langagiers et culturels. De nombreux exemples de réalisations des activités sont présentés et analysés, illustrant la manière dont les étudiants expérimentent leur séjour de mobilité ou leur migration, les réflexions que cela suscite chez eux, les réaménagements identitaires que cela peut provoquer et les rôles de l'ensemble de ces changements en cours dans la définition de leurs objectifs d'apprentissage.

L'argument d'autorité : de sa structure à ses effets

L'argument d'autorité, schème argumentatif fréquent et occupant une place de choix dans toutes les typologies de types d'argument, est ici revu à l'aune des définitions qu'on lui donne. Partant d'une définition classique articulant une proposition P, un locuteur expert X et la conclusion Q «P est vrai», notre analyse suggère que la conclusion de l'argument d'autorité est moins une question de vérité que d'indubitabilité postulée. Cette force rhétorique de l'argument présenté, qui agit comme si toute mise en doute était exclue, est d'autant plus prégnante que la structure même de l'argument d'autorité ne permet pas de mettre en discussion le propos autorisé. En effet, l'immense majorité des exemples d'argument d'autorité dans les manuels d'argumentation montre que l'autorité est assurée au niveau d'une prémisse au sein d'une argumentation d'un autre type, ce qui sert la tentative d'imposer P à l'allocutaire comme allant de soi. Sans considérer le schème comme un sophisme, nous observerons s'il reste un schème identifiable en tant qu'argument d'autorité quand on lui retire les constituants classiques de ce type d'argumentation. Que se passe-t-il si l'expert cité n'est pas présenté comme tel ? Si le locuteur ne prend pas en charge le contenu référentiel de P ? Si P est un fait attesté par un expert et non une opinion ? Si, enfin, le locuteur compte sur sa propre autorité ou présuppose son autorité sans recourir à un tiers expert ou témoin ? Nous interrogeons ces différentes perspectives sur la base d'exemples tirés de la presse écrite, en insistant sur les effets rhétoriques de ce schème plutôt atypique dans son fonctionnement et en montrant l'importance de la modalité épistémique dans l'assertion autoritaire dont le schème de l'argument d'autorité serait une sous-catégorie.

Thomas de Akîno, super eosdem libros.

En tête, formule de confession écrite en 1389.

Parent-offspring similarity for childhood behaviorial inhibition and associations between inhibition and parental care

L'article constituant le présent travail de thèse décrit une recherche évaluant les similarités entre l'inhibition comportementale chez des enfants et leurs parents respectifs durant l'enfance, ainsi que l'association éventuelle entre l'inhibition et les attitudes parentales. L'inhibition comportementale - définie comme une prédisposition de l'enfant à réagir avec réticence et angoisse à des situations inhabituelles - est une caractéristique de tempérament qui apparaît tôt dans la vie et est relativement stable dans le temps. L'intérêt qui y est associé repose sur son association avec des conséquences développementales négatives pour l'individu: risque accentué chez les enfants d'inadaptation scolaire, de dysfonctionnement social et de sentiments de détresse; facteur de risque en ce qui concerne le développement ultérieur de troubles psychiatriques de l'adulte, dont les troubles anxieux en particulier. Nous avons dès lors investigué dans cette recherche 1) la présence d'une association entre l'inhibition comportementale actuelle des enfants et celle rétrospective de leurs parents, dans ses deux dimensions spécifiques, soit sociale (« peurs à l'école ») et non-sociale (« peurs générales »), et 2) si ces dimensions d'inhibition étaient associées au niveau de chaleur, d'affectivité et de soutien prodigués par les parents. C'est à partir de la récolte d'auto-questionnaires remplis dans le contexte d'une vaste étude initiée à Lausanne en 1994, que nous avons extrait un échantillon de 453 enfants scolarisés en 6/7ème années et 741 de leurs parents biologiques respectifs. Les analyses ont porté sur les auto-questionnaires évaluant, chez les enfants, leurs degrés d'inhibition comportementale, de symptomatologie psychiatrique actuelle et de perception de chaleur, d'affectivité et de soutien reçu de la part des parents, et, en ce qui concerne les parents, des auto¬questionnaires évaluant rétrospectivement leurs degrés d'inhibition comportementale durant l'enfance et de symptomatologie psychiatrique actuelle. La comparaison des scores des enfants avec ceux de leurs parents sur les échelles de l'inhibition comportementale (CSRCI-Child version of the Self-Report of Child Inhibition - et RSRI - Retrospective Self- Report of Inhibition -), montre la présence d'une similarité significative pour chacune des dimensions spécifiques, suggérant que les enfants de parents ayant présenté une inhibition comportementale dans l'enfance sont plus à risque d'en développer une à leur tour. Nous avons par ailleurs pu établir, au cours d'analyses complémentaires, que cette association se maintenait après l'ajustement des degrés de symptomatologie psychiatrique respectifs des enfants et de leurs parents, ce qui a permis d'écarter ce facteur confondant potentiel. Bien que la nature de cette association ne puisse être élucidée par cette recherche, le fait que la taille de l'effet soit modeste suggère qu'un rôle important dans le développement de l'inhibition soit joué par des facteurs environnementaux non partagés dans une famille. Un de ceux-ci semble suggéré par l'association négative qui apparaît dans cette étude entre le degré d'inhibition dans sa dimension « peurs à l'école » et l'attitude parentale: un bas niveau de chaleur, d'affectivité et de soutien perçu par l'enfant de la part de ses parents aurait ainsi une influence sur le développement de peurs en situations sociales en particulier. Alternativement, cette association négative pourrait suggérer que les peurs de l'enfant aient une influence négative sur le développement d'une attitude parentale de soutien ou, du moins, sur la perception de celle-ci par l'enfant. Il est aussi bien évidemment envisageable que ces processus interagissent dans une boucle de rétroaction. Seules des études longitudinales pourraient nous éclairer sur la nature de cette association. Quoi qu'il en soit, ce résultat présente un intérêt clinique pour orienter des interventions de prévention du développement de troubles psychiatriques chez des enfants inhibés, en proposant d'agir, soit directement sur les attitudes parentales, soit sur les peurs de l'enfant ainsi que sur les caractéristiques perçues par l'enfant de l'attitude parentale. Des études longitudinales sur les ressemblances entre les parents et leurs enfants concernant l'inhibition comportementale, incluant des études de jumeaux, d'enfants adoptés et de familles, sont nécessaires pour mieux comprendre les interactions entre les facteurs génétiques, familiaux et environnementaux dans le développement de l'inhibition comportementale des enfants.

Role of lymph node fibroblasts in T cell priming

SummarySecondary lymphoid organs, such as lymph nodes or spleen, are the only places in our body where primary adaptive immune responses are efficiently elicited. These organs have distinct Β and Τ cell rich zones and Τ lymphocytes constantly migrate from the bloodstream into Τ zones to scan dendritic cells (DCs) for antigens they present. Specialized fibroblasts, the Τ zone reticular cells (HR.Cs), span the Τ zone in the form a three-dimensional network. lK.Cs guide incoming Τ cells in their migration, both chemically, by the secretion of the chemokines CCL19 and CCL21, and physically, by construction of a road system to which also DCs adhere. In this way TRCs are thought to facilitate encounters of Τ cells with antigen-bearing DCs and thereby accelerate the selection of rare antigen-specific Τ cells. The resulting Τ cell activation, proliferation and differentiation all take place within the TRC network. However, the influence of TRCs on Τ cell activation has so fer not been elucidated with the possible reasons being that TRCs represent a relative rare cell population and that mice devoid of TRCs have not been described.To circumvent these technical limitations, we established TRC clones and lines to have an abundant source to functionally characterize TRCs. Both the clones and lines show a fibroblastic phenotype, express a surface marker profile comparable to ex vivo TRCs and produce extracellular matrix molecules. However, expression of Ccl19, Ccl21 and ZL-7 is lost and could not be restored by cytokine stimulation. When these TRC clones or lines were cultured in a three-dimensional cell culture system, their morphology changed and resembled that of in vivo TRCs as they formed networks. By adding Τ cells and antigen-loaded DCs to these cultures we successfully reconstructed lymphoid Τ zones that allowed antigen-specific Τ cell activation.To characterize the role of TRCs in Τ cell priming, TRCs were co-cultured with antigen-specific Τ cells in the presence antigen-loaded DCs. Surprisingly, the presence of TRC lines and ex vivo TRCs inhibited rather than enhanced CD8+ Τ cell activation, proliferation and effector cell differentiation. TRCs shared this feature with fibroblasts from non-lymphoid tissues as well as mesenchymal stromal cells. TRCs were identified as a strong source of nitric oxide (NO) thereby directly dampening Τ cell expansion as well as reducing the Τ cell priming capacity of DCs. The expression of inducible NO synthase (iNOS) was up- regulated in a subset of TRCs by both DC-signals as well as interferon-γ produced by primed CD8+ Τ cells. Importantly, iNOS expression was induced during viral infection in vivo in both lymph node TRCs and DCs. Consistent with a role for NO as a negative regulator, the primary Τ cell response was exaggerated in iNOS-/- mice. Our findings highlight that in addition to their established positive roles in Τ cell responses TRCs and DCs cooperate in a negative feedback loop to attenuate Τ cell expansion during acute inflammation.RésuméLes organes lymphoïdes secondaires, comme les ganglions lymphoïdes ou la rate, sont les seuls sites dans notre corps où la réponse primaire des lymphocytes Β et Τ est initiée efficacement. Ces organes ont des zones différentes, riches en cellules Β ou T. Des lymphocytes Τ circulent constamment du sang vers les zones T, où ils échantillonent la surface des cellules dendritiques (DCs) pour identifier les antigènes qu'ils présentent. Des fibroblastes spécialisés - nommés Τ zone reticular cells (TRCs)' forment un réseau tridimensionnel dans la zone T. Les TRCs guident la migration des cellules Τ par deux moyens: chimiquement, par la sécrétion des chimiokines CCL19 et CCL21 et physiquement, par la construction d'un réseau routier en trois dimensions, auquel adhèrent aussi des DCs. Dans ce? cas, on pense que la présence des TRCs facilite les rencontres entre les cellules Τ et les DCs chargées de l'antigène et accélère la sélection des rares cellules Τ spécifiques. Ensuite, l'activation de cellules T, ainsi que la prolifération et la différenciation se produisent toutes à l'intérieur du réseau des TRCs. L'influence des TRCs sur l'activation des cellules T n'est que très peu caractérisée, en partie parce que les TRCs représentent une population rare et que les souris déficientes dans les TRCs n'ont pas encore été découvertes.Pour contourner ces limitations techniques, nous avons établi des clones et des lignées cellulaires de TRC pour obtenir une source indéfinie de ces cellules permettant leur caractérisation fonctionnelle. Les clones et lignées établis ont un phénotype de fibroblaste, ils expriment des molécules de surface similaires aux TRCs ex vivo et produisent de la matrice extracellulaire. Mais l'expression de Ccl19, Ccl21 et 11-7 est perdue et ne peut pas être rétablie par stimulation avec différentes cytokines. Les clones TRC ou les lignées cultivées en un système tridimensionnel de culture cellulaire, montrent une morphologie changée, qui ressemble à celle de TRC ex vivo inclus la construction de réseaux tridimensionnels.Pour caractériser le rôle des TRC dans l'activation des cellules T, nous avons cultivé des TRCs avec des cellules T spécifiques et des DCs chargées avec l'antigène. Etonnamment, la présence des TRC (lignées et ex vivo) inhibait plutôt qu'elle améliorait l'activation, la prolifération et la différenciation des lymphocytes T CDS+. Les TRCs partageaient cette fonction avec des fibr-oblastes des organes non lymphoïdes et des cellules souches du type mésenchymateux. Dans ces conditions, les TRCs sont une source importante d'oxyde nitrique (NO) et par ce fait limitent directement l'expansion des cellules T et réduisent aussi la capacité des DCs à activer les cellules T. L'expression de l'enzyme NO synthase inductible (ïNOS) est régulée à la hausse par des signaux dérivés des DCs et par l'interféron-γ produit par des cellules T de type CD8+ activées. Plus important, l'expression d'iNOS est induite pendant une infection virale in vivo, dans les TRCs et dans les DCs. Par conséquent, la réponse primaire de cellules T est exagérée dans des souris iNOS-/-. Nos résultats mettent en évidence qu'en plus de leur rôle positif bien établi dans la réponse immunitaire, les TRCs et les DCs coopèrent dans une boucle de rétroaction négative pour atténuer l'expansion des cellules T pendant l'inflammation aigiie pour protéger l'intégrité et la fonctionnalité des organes lymphoïdes secondaires.

Dissection of hormone-responsive plasma membrane to nucleus signaling of Bravis Radix : its role in vascular differentiation and root meristem growth

AbstractPlants continuously grow during their complete life span and understanding the mechanisms that qualitatively regulate their traits remains a challenging topic in biology. The hormone auxin has been identified as a crucial molecule for shaping plant growth, as it has a role in most developmental processes. In the root, the directional, so-called polar transport of auxin generates a peak of concentration that specifies and maintains the stem cell niche and a subsequent gradient of decreasing concentration that also regulates cell proliferation and differentiation. For these reasons, auxin is considered the main morphogen of the root, as it is fundamental for its organization and maintenance. Recently, in Arabidopsis thaliana, a natural variation screen allowed the discovery of BREVIS RADIX (BRX) gene as a limiting factor for auxin responsive gene expression and thus for root growth.In this study, we discovered that BRX is a direct target of auxin that positively feeds back on auxin signaling, as a transcriptional co-regulator, through interaction with the Auxin Response Factor (ARF) MONOPTEROS (MP), modulating the auxin gene response magnitude during the transition between division and differentiation in the root meristem. Moreover, we provide evidence that BRX is activated at the plasma membrane level as an associated protein before moving into the nucleus to modulate cellular growth.To investigate the discrepancy between the auxin concentration and the expression pattern of its downstream targets, we combined experimental and computational approaches. Expression profiles deviating from the auxin gradient could only be modeled after intersection of auxin activity with the observed differential endocytosis pattern and with positive auto- regulatory feedback through plasma- membrane-to-nucleus transfer of BRX. Because BRX is required for expression of certain auxin response factor targets, our data suggest a cell-type-specific endocytosis-dependent input into transcriptional auxin perception. This input sustains expression of a subset of auxin-responsive genes across the root meristem's division and transition zones and is essential for meristem growth. Thus, the endocytosis pattern provides specific positional information to modulate auxin response. RésuméLes plantes croissent continuellement tout au long de leur cycle de vie. Comprendre et expliquer les mécanismes impliqués dans ce phénomène reste à l'heure actuelle, un défi. L'hormone auxine a été identifiée comme une molécule essentielle à la régulation de la croissance des plantes, car impliquée dans la plupart des processus développementaux. Dans la racine, le transport polaire de l'auxine, par la génération d'un pic de concentration, spécifie et maintient la niche de cellules souches, et par la génération d'un gradient de concentration, contrôle la prolifération et la différentiation cellulaire. Puisque l'auxine est essentielle pour l'organisation et la maintenance du système racinaire, il est considéré comme son principal morphogène. Récemment, dans la plante modèle, Arabidopsis thalinana, un criblage des variations génétique a permis d'identifier le gène Brevis radix (BRX) comme facteur limitant l'expression des gènes de réponse à l'auxine et par là même, la croissance de la racine.Dans ce travail, nous avons découvert que BRX est une cible direct de l'auxine qui rétroactive positivement le signalement de l'hormone, agissant ainsi comme un régulateur transcriptionnel à travers l'interaction avec la protéine Monopteros (MP) de la famille des facteurs de réponse à l'auxine (Auxin Responsive Factor, ARF), et modulant ainsi la magnitude de la réponse des gènes reliés à l'auxine durant la division et la différentiation cellulaire dans le méristème de la racine. De plus, nous fournissons des preuves que BRX est activées au niveau de la membrane plasmique, tel une protéine associée se déplaçant à l'intérieur du noyau et modulant la croissance cellulaire.Pour mener à bien l'investigation des divergences entre la concentration de l'auxine et les schémas d'expression de ses propres gènes cibles, nous avons combiné les approches expérimentales et computationnelles. Les profiles d'expressions déviant du gradient d'auxine pourraient seulement être modéliser après intersection de l'activité de l'auxine avec les schémas différentiels d'endocytose observés et les boucles de rétroaction positives et autorégulatrices par le transfert de BRX de la membrane plasmique au noyau. Puisque BRX est requis pour l'expression de certains gènes cibles des facteurs de réponse à l'auxine, nos données suggèrent une contribution dépendante d'une endocytose spécifique au type de cellule dans la perception transcriptionnelle à l'auxine Cette contribution soutient l'expression d'un sous-set de gène de réponse à l'auxine dans la division du méristème racinaire et la zone de transition, et par conséquent, est essentielle pour la croissance méristematique. Ainsi, le schéma d'endocytose fournit des informations positionnelles spécifiques à la modulation de la réponse à l'auxine.

Vincenzo Monti traduttore di Voltaire : lingua e stile della "Pulcella d'Orléans"

RESUME : Cette étude est une analyse métrique et stylistique de La Pulcella d'Orléans de Vincenzo Monti - traduction-réécriture de l'homonyme poème de Voltaire, La Pucelle d'Orléans - commencée à Milan en 1798 et terminée à Chambéry, en Savoie, en 1799. Le texte italien a été considéré comme une version autonome par rapport au texte français, étant donné le particulier choix de réduire la composante philosophique et idéologique d'origine, et de mettre en relation le modèle avec une littérature italienne spécifique, principalement par l'adoption d'une grille strophique fortement marquée. La Pulcella est traduite en octaves, un mètre chevaleresque qui possède au moins depuis trois siècles sa propre "grammaire" ainsi qu'une formidable tradition de référence. De plus, avec sa traduction, l'auteur a voulu mettre l'accent sur les aspects de l'histoire les plus amusantes et provocatrices de Jeanne d'Arc - déjà narrée par Voltaire avec un ton ironique et irrévérencieux - dans le but d'une grande expérimentation au niveau de la langue, de la métrique et de la syntaxe. La traduction de la Pucelle est en effet liée à une dimension hédonistique et livresque: elle n'est pas un prétexte pour connaitre une oeuvre étrangère, ni un texte conçu pour être publiée; il s'agit plutôt d'un exercice personnel, un divertissement privé, demeuré dans le tiroir de l'auteur. Alors que pour Voltaire le but principal du poème est la polémique idéologique du fond, exprimée par un registre fort satirique, pour Monti la réécriture est un jeu stylistique, une complaisance littéraire, qui repose autant sur les composantes désacralisantes et provocatrices que sur les éléments poétiques et idylliques. Le modèle français est donc retravaillé, en premier lieu, au niveau du ton: d'un côté la traduction réduit l'horizon idéologique et la perspective historique des événements; de l'autre elle accroît les aspects les plus hédonistiques et ludiques de Voltaire, par la mise en évidence de l'élément comique, plus coloré et ouvert. En raison de la dimension intime de cette traduction, de nos jours la tradition de la Pulcella italienne se fonde sur trois témoins manuscrits seulement, dont un retrouvé en 1984 et qui a rouvert le débat philologique. Pour ma thèse j'ai utilisé l'édition critique qu'on possède à présent, imprimée en 1982 sous la direction de M. Mari et G. Barbarisi, qui se fonde seulement sur deux témoins du texte; de toute façon mon travail a essayé de considérer aussi en compte le nouvel autographe découvert. Ce travail de thèse sur la Pulcella est organisé en plusieurs chapitres qui reflètent la structure de l'analyse, basée sur les différents niveaux d'élaboration du texte. Au début il y a une introduction générale, où j'ai encadré les deux versions, la française et l'italienne, dans l'histoire littéraire, tout en donnant des indications sur la question philologique relative au texte de Monti. Ensuite, les chapitres analysent quatre aspects différents de la traduction: d'abord, les hendécasyllabes du poème: c'est à dire le rythme des vers, la prosodie et la distribution des différents modules rythmiques par rapport aux positions de l'octave. La Pucelle de Voltaire est en effet écrite en décasyllabes, un vers traditionnellement assez rigide à cause de son rythme coupé par la césure; dans la traduction le vers français est rendu par la plus célèbre mesure de la tradition littéraire italienne, l'endécasyllabe, un vers qui correspond au décasyllabe seulement pour le nombre de syllabes, mais qui présente une majeure liberté rythmique pour la disposition des accents. Le deuxième chapitre considère le mètre de l'octave, en mettant l'accent sur l'organisation syntaxique interne des strophes et sur les liens entre elles ; il résulte que les strophes sont traitées de manière différente par rapport à Voltaire. En effet, au contraire des octaves de Monti, la narration française se développe dans chaque chant en une succession ininterrompue de vers, sans solutions de continuité, en délinéant donc des structures textuelles très unitaires et linéaires. Le troisième chapitre analyse les enjambements de la Pulcella dans le but de dévoiler les liaisons syntactiques entre les verses et les octaves, liaisons presque toujours absentes en Voltaire. Pour finir, j'ai étudié le vocabulaire du poème, en observant de près les mots les plus expressives quant à leur côté comique et parodique. En effet, Monti semble exaspérer le texte français en utilisant un vocabulaire très varié, qui embrasse tous les registres de la langue italienne: de la dimension la plus basse, triviale, populaire, jusqu'au niveau (moins exploité par Voltaire) lyrique et littéraire, en vue d'effets de pastiche comique et burlesque. D'après cette analyse stylistique de la traduction, surgit un aspect très intéressant et unique de la réécriture de Monti, qui concerne l'utilisation soit de l'endécasyllabe, soit de l'octave, soit du vocabulaire du texte. Il s'agit d'un jeu constant sur la voix - ou bien sur une variation continue des différents plans intonatives - et sur la parole, qui devient plus expressive, plus dense. En effet, la lecture du texte suppose une variation mélodique incessante entre la voix de l'auteur (sous forme de la narration et du commentaire) et la voix de personnages, qu'on entend dans les nombreux dialogues; mais aussi une variation de ton entre la dimension lexical littéraire et les registres les plus baissés de la langue populaire. Du point de vue de la syntaxe, par rapport au modèle français (qui est assez monotone et linéaire, basé sur un ordre syntactique normal, sur le rythme régulier du decasyllabe et sur un langage plutôt ordinaire), Monti varie et ennoblit le ton du discours à travers des mouvements syntaxiques raffinés, des constructions de la période plus ou moins réguliers et l'introduction de propositions à cheval des vers. Le discours italien est en effet compliquée par des interruptions continues (qui ne se réalisent pas dans des lieux canoniques, mais plutôt dans la première partie du vers ou en proximité de la pointe) qui marquent des changements de vitesse dans le texte (dialogues, narration, commentaires): ils se vérifient, en somme, des accélérations et des décélérations continues du récit ainsi qu'un jeu sur les ouvertures et fermetures de chaque verse. Tout se fait à travers une recherche d'expressivité qui, en travaillant sur la combinaison et le choc des différents niveaux, déstabilise la parole et rend l'écriture imprévisible.

Neurobiology of addiction: the role of transcription factors CREB and C/EBP as well as that of their coactivators

Résumé Le présent travail de thèse a fait face au défi de lier les changements transcriptionnels dans les neurones du système nerveux central au développement de l'addiction aux drogues. I1 est connu que l'apprentissage induit des modifications au niveau de la structure du cerveau, principalement en changeant la manière dont les neurones sont interconnectés par des synapses. De plus en plus d'évidences soutiennent un scénario selon lequel l'activité neuronale déclenche des cascades de signalisation intracellulaire qui ciblent des facteurs de transcription. Ces derniers peuvent activer la transcription de gènes spécifiques qui codent pour des protéines nécessaires au renforcement des synapses mémorisant ainsi la nouvelle information. Puisque l'addiction peut être considérée comme une forme aberrante d'apprentissage, et que les modifications synaptiques sont connues pour être impliquées dans le processus d'addiction, nous essayons de décrire des mécanismes transcriptionels étant à la base des changements synaptiques induits par les drogues. Comme modèle nous utilisons des cultures primaires des neurones de striatum, d'hippocampe et de cortex de souris ainsi que des tranches de cerveau de rat. Une des caractéristiques communes de quasiment toutes les substances addictives est de pouvoir activer le système mésolimbique dopaminergique provoquant la libération de dopamine sur les neurones du striatum (du noyau accumbens). Dans ce travail de thèse nous démontrons que dans des cultures du striatum, la dopamine induit le facteur de transcription C/EBPβ qui, à son tour, provoque l'expression du gène codant pour la substance P. Ce mécanisme pourrait potentiellement contribuer à la tolérance envers les drogues puisqu'il fait partie d'une rétroaction (feed-back) sur les cellules produisant la dopamine. Etant donné que ces résultats montrent l'importance de C/EBPβ dans la psychopathologie de l'addiction, nous avons également décidé d'étudier les mécanismes fondamentaux de l'activation de la transcription par C/EBPβ. Nos expériences démontrent que trois isoformes activatrices de la famille C/EBP recrutent le coactivateur CBP et provoquent en même temps sa phosphorylation. Enfin, nous montrons que les coactivateurs nommés TORC, nouvellement découverts et clonés, sont capables de détecter la coïncidence d'un signal cAMP et d'une entrée de calcium dans des neurones. Par conséquent les TORCs pourraient contribuer à détecter la coïncidence d'un signal glutamate et d'un signal dopamine dans les neurones de striatum, ce qui pourrait être important pour associer les effets hédonistes de la drogue à l'information contextuelle (par exemple à l'environnement où la drogue a été consommée). Nous sommes les premiers à observer que les TORCs sont nécessaires pour la potentiation à long terme dans l'hippocampe. Summary The present thesis work faced the challenge to link the development of drug addiction to transcriptional changes in the neurons of the central nervous system. Experience and learning are known to induce structural modifications in the brain, and these changes are thought to occur mainly in the way neurons are interconnected by synapses. More and more evidences point to a scenario in which neuronal activity would activate signalization cascades that impinge on transcription factors, which, in turn, would activate genes necessary for the reinforcement of synapses coding for new informations. Given that drug addiction can be considered as an aberrant form of learning and is thought to involve synaptic modifications, we try to elucidate some of the transcriptional mechanisms that could underlie drug-induced synaptic changes. As a model system, we use primary cultures of striatal, cortical and hippocampal neurons dissected from mouse embryos as well as brain slices from rats. One of the common features of virtually all drugs of abuse is to activate the mesocorticolimbic dopaminergic system that results in the release of dopamine onto the neurons of the striatum (nucleus accumbens). In this thesis work we show that in striatal cultures, dopamine induces the transcription factor C/EBPβ that in turn drives the expression of the gene coding for substance P. This mechanism is likely to be important for the drug-induced tolerance in the brain since it might be a part of a feedback acting on dopaminergic neurons. Given the suspected importance of C/EBPβ in drug addiction, we also try to elucidate some aspects of the basic mechanisms by which the C/EBP family activates transcription. We show that three activating members of the C/EBP family recruit the coactivator CBP and trigger its phosphorylation. Finally, we demonstrate that the newly discovered and cloned transcriptional coactivators, named TORCs (transducers of regulated CREB activity) are able to detect the coincidence of a calcium and a cAMP signal in the central nervous system. This way, TORCs could contribute to the detection of a coincidence between a glutamate and a dopamine signal in striatal neurons - a process that is suggested to be important for an association between the rewarding effect of a drug and contextual information (such as the environment where the drug had been taken). We demonstrate that TORCs are required for hippocampal LTP.

Impact of T cell receptor affinity on the molecular mechanisms modulating CD8 T cell signalling and function against NY-ESO-1 tumour antigen

It is well established that cytotoxic T lymphocytes play a pivotal role in the protection against intracellular pathogens and tumour cells. Such protective immune responses rely on the specific T cell receptor (TCR)-mediated recognition by CD8 T cells of small antigenic peptides presented in the context of class-I Major Histocompatibility Complex molecules (pMHCs) on the surface of infected or malignant cells. The strength (affinity/avidity) of this interaction is a major correlate of protection. Although tumour-reactive CD8 T cells can be observed in cancer patients, anti-tumour immune responses are often ineffective in controlling or eradicating the disease due to the relative low TCR affinity of these cells. To overcome this limitation, tumour-specific CD8 T cells can be genetically modified to express TCRs of improved binding strength against a defined tumour antigen before adoptive cell transfer into cancer patients. We previously generated a panel of TCRs specific for the cancer-testis antigen NY-ESO-l,57.165 with progressively increased affinities for the pMHC complex, thus providing us with a unique tool to investigate the causal link between the surface expression of such TCRs and T cell activation and function. We recently demonstrated that anti-tumour CD8 T cell reactivity could only be improved within physiological affinity limits, beyond which drastic functional declines were observed, suggesting the presence of multiple regulatory mechanisms limiting T cell activation and function in a TCR affinity-dependent manner. The overarching goal of this thesis was (i) to assess the precise impact of TCR affinity on T cell activation and signalling at the molecular level and (ii) to gain further insights on the mechanisms that regulate and delimitate maximal/optimized CD8 T cell activation and signalling. Specifically, by combining several technical approaches we characterized the activation status of proximal (i.e. CD3Ç, Lek, and ZAP-70) and distal (i.e. ERK1/2) signalling molecules along the TCR affinity gradient. Moreover, we assessed the extent of TCR downmodulation, a critical step for initial T cell activation. CD8 T cells engineered with the optimal TCR affinity variants showed increased activation levels of both proximal and distal signalling molecules when compared to the wild-type T cells. Our analyses also highlighted the "paradoxical" status of tumour-reactive CD8 T cells bearing very high TCR affinities, which retained strong proximal signalling capacity and TCR downmodulation, but were unable to propagate signalling distally (i.e. pERKl/2), resulting in impaired cell-mediated functions. Importantly, these very high affinity T cells displayed maximal levels of SHP-1 and SHP-2 phosphatases, two negative regulatory molecules, and this correlated with a partial pERKl/2 signalling recovery upon pharmacological SHP-l/SHP-2 inhibition. These findings revealed the putative presence of inhibitory regulators of the TCR signalling cascade acting very rapidly following tumour-specific stimulation. Moreover, the very high affinity T cells were only able to transiently express enhanced proximal signalling molecules, suggesting the presence of an additional level of regulation that operates through the activation of negative feedback loops over time, limiting the duration of the TCR-mediated signalling. Overall, the determination of TCR-pMHC binding parameters eliciting optimal CD8 T cell activation, signalling, and effector function while guaranteeing high antigen specificity, together with the identification of critical regulatory mechanisms acting proximally in the TCR signalling cascade, will directly contribute to optimize and support the development of future TCR-based adoptive T cell strategies for the treatment of malignant diseases. -- Les lymphocytes T CD8 cytotoxiques jouent un rôle prédominant dans la protection contre les pathogènes intracellulaires et les cellules tumorales. Ces réponses immunitaires dépendent de la spécificité avec laquelle les récepteurs T (TCR) des lymphocytes CD8 reconnaissent les peptides antigéniques présentés par les molécules du complexe Majeur de Histocompatibilité de classe I (pCMH) à la surface des cellules infectées ou malignes. La force (ou affinité/avidité) de l'interaction du TCR-pCMH est un corrélat majeur de protection. Les réponses immunitaires sont cependant souvent inefficaces et ne permettent pas de contrôler ou d'éliminer les cellules tumorales chez les patients atteint du cancer, et ce à cause de la relative faible reconnaissance des TCRs exprimés par les lymphocytes T CD8 envers les antigènes tumoraux. Afin de surmonter cette limitation, les cellules T anti-tumorales peuvent être génétiquement modifiées en les dotant de TCRs préalablement optimisés afin d'augmenter leur reconnaissance ou affinité contre les antigènes tumoraux, avant leur ré¬infusion dans le patient. Nous avons récemment généré des cellules T CD8 exprimant un panel de TCRs spécifiques pour l'antigène tumoral NY-ESO-l157.16J avec des affinités croissantes, permettant ainsi d'investiguer la causalité directe entre l'affinité du TCR-pCMH et la fonction des cellules T CD8. Nous avons démontré que la réactivité anti-tumorale pouvait être améliorée en augmentant l'affinité du TCR dans une intervalle physiologique, mais au delà duquel nous observons un important déclin fonctionnel. Ces résultats suggèrent la présence de mécanismes de régulation limitant l'activation des cellules T de manière dépendante de l'affinité du TCR. Le but de cette thèse a été (i) de définir l'impact précis de l'affinité du TCR sur l'activation et la signalisation des cellules T CD8 au niveau moléculaire et (ii) d'acquérir de nouvelles connaissances sur les mécanismes qui régulent et délimitent l'activation et la signalisation maximale des cellules T CD8 optimisées. Spécifiquement, en combinant plusieurs approches technologiques, nous avons caractérisé l'état d'activation de différentes protéines de la voie de signalisation proximale (CD3Ç, Lek et ZAP-70) et distale (ERK1/2) le long du gradient d'affinité du TCR, ainsi que l'internalisation du TCR, une étape clef dans l'activation initiale des cellules T. Les lymphocytes T CD8 exprimant des TCRs d'affinité optimale ont montré des niveaux d'activation augmentés des molécules proximales et distales par rapport aux cellules de type sauvage (wild-type). Nos analyses ont également mis en évidence un paradoxe chez les cellules T CD8 équipées avec des TCRs de très haute affinité. En effet, ces cellules anti-tumorales sont capables d'activer leurs circuits biochimiques au niveau proximal et d'internaliser efficacement leur TCR, mais ne parviennent pas à propager les signaux biochimiques dépendants du TCR jusqu'au niveau distal (via phospho-ERKl/2), avec pour conséquence une limitation de leur capacité fonctionnelle. Finalement, nous avons démontré que SHP-1 et SHP-2, deux phosphatases avec des propriétés régulatrices négatives, étaient majoritairement exprimées dans les cellules T CD8 de très hautes affinités. Une récupération partielle des niveaux d'activation de ERK1/2 a pu être observée après l'inhibition pharmacologique de ces phosphatases. Ces découvertes révèlent la présence de régulateurs moléculaires qui inhibent le complexe de signalisation du TCR très rapidement après la stimulation anti-tumorale. De plus, les cellules T de très hautes affinités ne sont capables d'activer les molécules de la cascade de signalisation proximale que de manière transitoire, suggérant ainsi un second niveau de régulation via l'activation de mécanismes de rétroaction prenant place progressivement au cours du temps et limitant la durée de la signalisation dépendante du TCR. En résumé, la détermination des paramètres impliqués dans l'interaction du TCR-pCMH permettant l'activation de voies de signalisation et des fonctions effectrices optimales ainsi que l'identification des mécanismes de régulation au niveau proximal de la cascade de signalisation du TCR contribuent directement à l'optimisation et au développement de stratégies anti-tumorales basées sur l'ingénierie des TCRs pour le traitement des maladies malignes.

Mise en place d'un registre de patients artériopathes (REPARMI)

Contexte: L'artériopathie périphérique des membres inférieurs (APMI) est une pathologie chronique qui touche les artères des membres inférieurs. Elle est caractérisée par un rétrécissement progressif de la lumière de l'artère, lié le plus souvent à l'athérosclérose. De multiples facteurs de risque cardiovasculaires participent à l'apparition et à l'évolution de l'APMI. Comme il s'agit des mêmes facteurs de risque que pour beaucoup d'autres maladies cardiovasculaires, l'APMI peut être considérée comme un marqueur du risque cardiovasculaire. Pour cette raison, en plus d'une baisse de la qualité de vie, les patients souffrant d'APMI ont un risque accru d'accidents cardiovasculaires. Bien que l'APMI soit une pathologie en pleine expansion (prévalence de 20% dans la population générale âgée de plus de 55 ans et de 30% chez les plus de 70 ans), la plupart des données disponibles ont été extrapolées à partir d'études sur d'autres populations à risque cardiovasculaire (patients avec ischémie cérébrale, infarctus, diabète, etc.). Objectifs: Le registre REPARMI naît suite à l'exigence d'étudier une pathologie qui sera de plus en plus fréquente dans le monde, mais dont l'histoire naturelle reste peu connue. Etudier l'épidémiologie, les facteurs de risque, la prise en charge de l'APMI ainsi que le devenir des patients par le biais d'un registre prospectif avec un suivi au long cours. De cette façon, le registre permettra de: ? Evaluer l'histoire naturelle des patients avec APMI. ? Identifier les facteurs de risque individuels de l'APMI et les différentes modalités de prise en charge médicale. ? Evaluer l'influence que l'APMI a sur la qualité de vie des patients et l'impact de l'APMI en termes de santé publique dans la population. Méthodes: Il s'agit d'une étude prospective, observationnelle avec inclusion non sélectionnée et consécutive des patients avec APMI. Tous les patients avec une APMI confirmée, qui satisfont les critères d'inclusion et qui n'ont pas de critères d'exclusion, peuvent entrer dans l'étude. Pour chaque patient, des informations épidémiologiques et cliniques de base sont recueillies et différentes analyses biologiques seront effectuées. Pendant les 5 ans du suivi tous les patients vont être soumis à des questionnaires et à des contrôles angiologiques périodiques. Puisqu'il s'agit d'une étude observationnelle, la prise en charge des patients recrutés ne sera pas modifiée par rapport à la norme. Résultats attendus: Mieux comprendre l'histoire naturelle de cette maladie et déterminer quels examens et quels éléments anamnestiques sont vraiment utiles pour améliorer la prise en charge. Trouver des marqueurs dans le sang qui pourraient prédire un événement plutôt qu'un autre. Importance: Cette étude permettra à l'avenir d'apprécier dès le début la sévérité de chaque cas et d'améliorer la prise en charge, en sachant que certaines co-morbidités, certains styles de vie, certaines valeurs dans le sang ou autre sont des facteurs de risque pour une mauvaise évolution de la maladie.