Évaluation de la densité osseuse péri acétabulaire après resurfaçage versus prothèse totale de la hanche métal-métal non cimentée

Ce mémoire présente l’évaluation du remodelage osseux autour des composantes acétabulaires non cimentées press-fit d’une arthroplastie de resurfaçage (RH) et d’une prothèse totale de hanche (PTH) après un minimum de 21 mois d’implantation. Nous avons mesuré par l’absorptiométrie à rayons X en double énergie (DEXA) la densité minérale osseuse (DMO) supra acétabulaire chez 60 patients (44 RH, 16 PTH). Aucune différence significative de la moyenne des DMO au niveau de la zone globale et de la zone centrale de l’acétabulum n’a été trouvée entre la hanche opérée et la hanche controlatérale, dans les deux groupes de traitement. Cependant, la DMO des zones corticospongieuses médiale et latérale est plus élevée du côté opéré par rapport au côté non opéré avec la cupule en chrome cobalt de la RH; (p=0,014 et 0,031 respectivement). Alors que pour la PTH avec une cupule en titane, la différence de la DMO au niveau de ces zones n’est pas significative; (p=0,130 et 0,733). Ces données semblent démontrer qu’avec des cupules plus rigides, il y a transfert des contraintes de charges vers la périphérie corticale. C’est la première étude à évaluer le remodelage osseux péri acétabulaire avec un RH. Cela montre que la DMO est relativement préservée et que le transfert des contraintes vers la périphérie peut être favorable au maintien de la stabilité de l’implant primaire et aux éventuelles révisions de la cupule press-fit du RH.

Étude multimodale de la consolidation d’habiletés motrices à ‎l’aide de l’IRMf et de l’EEG

La consolidation est le processus qui transforme une nouvelle trace mnésique labile en ‎une autre plus stable et plus solide. Une des tâches utilisées en laboratoire pour ‎l’exploration de la consolidation motrice dans ses dimensions comportementale et ‎cérébrale est la tâche d’apprentissage de séquences motrices. Celle-ci consiste à ‎reproduire une même série de mouvements des doigts, apprise de manière implicite ou ‎explicite, tout en mesurant l’amélioration dans l’exécution. Les études récentes ont ‎montré que, dans le cas de l’apprentissage explicite de cette tâche, la consolidation de la ‎trace mnésique associée à cette nouvelle habileté dépendrait du sommeil, et plus ‎particulièrement des fuseaux en sommeil lent. Et bien que deux types de fuseaux aient ‎été décrits (lents et rapides), le rôle de chacun d’eux dans la consolidation d’une ‎séquence motrice est encore mal exploré. En effet, seule une étude s’est intéressée à ce ‎rôle, montrant alors une implication des fuseaux rapides dans ce processus mnésique ‎suite à une nuit artificiellement altérée. D’autre part, les études utilisant l’imagerie ‎fonctionnelle (IRMf et PET scan) menées par différentes équipes dont la notre, ont ‎montré des changements au niveau de l’activité du système cortico-striatal suite à la ‎consolidation motrice. Cependant, aucune corrélation n’a été faite à ce jour entre ces ‎changements et les caractéristiques des fuseaux du sommeil survenant au cours de la nuit ‎suivant un apprentissage moteur. Les objectifs de cette thèse étaient donc: 1) de ‎déterminer, à travers des enregistrements polysomnographiques et des analyses ‎corrélationnelles, les caractéristiques des deux types de fuseaux (i.e. lents et rapides) ‎associées à la consolidation d’une séquence motrice suite à une nuit de sommeil non ‎altérée, et 2) d’explorer, à travers des analyses corrélationnelles entre les données ‎polysomnographiques et le signal BOLD (« Blood Oxygenated Level Dependent »), ‎acquis à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), ‎l’association entre les fuseaux du sommeil et les activations cérébrales suite à la ‎consolidation de la séquence motrice. Les résultats de notre première étude ont montré ‎une implication des fuseaux rapides, et non des fuseaux lents, dans la consolidation ‎d’une séquence motrice apprise de manière explicite après une nuit de sommeil non ‎altérée, corroborant ainsi les résultats des études antérieures utilisant des nuits de ‎sommeil altérées. En effet, les analyses statistiques ont mis en évidence une ‎augmentation significative de la densité des fuseaux rapides durant la nuit suivant ‎l’apprentissage moteur par comparaison à la nuit contrôle. De plus, cette augmentation ‎corrélait avec les gains spontanés de performance suivant la nuit. Par ailleurs, les ‎résultats de notre seconde étude ont mis en évidence des corrélations significatives entre ‎l’amplitude des fuseaux de la nuit expérimentale d’une part et les gains spontanés de ‎performance ainsi que les changements du signal BOLD au niveau du système cortico-‎striatal d’autre part. Nos résultats suggèrent donc un lien fonctionnel entre les fuseaux ‎du sommeil, les gains de performance ainsi que les changements neuronaux au niveau ‎du système cortico-striatal liés à la consolidation d’une séquence motrice explicite. Par ‎ailleurs, ils supportent l’implication des fuseaux rapides dans ce type de consolidation ; ‎ceux-ci aideraient à l’activation des circuits neuronaux impliqués dans ce processus ‎mnésique et amélioreraient par la même occasion la consolidation motrice liée au ‎sommeil.‎

Prédiction de boucles de régulation associant microARN et gènes régulés par le récepteur de l'acide rétinoïque dans le cancer du sein

Le récepteur de l'acide rétinoïque RAR est une protéine de la superfamille des récepteurs nucléaires liant le ligand acide rétinoïque (AR). En présence de son ligand, RAR induit la transcription de ses gènes cibles alors qu'en son absence la transcription est inhibée. Le mécanisme de régulation de RAR est altéré dans les lignées cellulaires humaines de carcinome mammaire dû à une baisse de capacité de synthèse de l'AR. Aussi, l'expression des microARN (miR) est perturbée dans le cancer du sein et un grand nombre de gènes ont été identifiés, après une analyse in-silico, comme des cibles prédites des miRs. Ces derniers peuvent être régulés pas des facteurs de transcription et ils sont capables d'inhiber la prolifération cellulaire et d'induire l'apoptose via la régulation de leurs cibles. Ainsi, les miRs peuvent jouer un rôle dans le mécanisme de régulation de RAR et être impliqués dans des boucles de régulation avec ce récepteur. Dans le cadre de ce travail, nous décrivons une approche développée pour prédire et caractériser des circuits de régulation au niveau transcriptionnel et post-transcriptionnel dans le cancer du sein. Nous nous sommes intéressés aux boucles de régulation de type feed-forward où RAR régule un miR et en commun ils régulent un ensemble de gènes codants pour des protéines dans les cellules tumorales mammaires MCF7 et SKBR3. Ces circuits ont été construits en combinant des données de ChIP-chip de RAR et des données de micro-puces d'ADN tout en utilisant des outils in-silico de prédiction des gènes cibles de miRs. Afin de proposer le modèle approprié de régulation, une analyse in-silico des éléments de réponse de l'AR (RARE) dans les promoteurs des miRs est réalisée. Cette étape permet de prédire si la régulation par RAR est directe ou indirecte. Les boucles ainsi prédites sont filtrées en se basant sur des données d'expression de miR existantes dans des bases de données et dans différentes lignées cellulaires, en vue d'éliminer les faux positifs. De plus, seuls les circuits pertinents sur le plan biologique et trouvés enrichis dans Gene Ontology sont retenus. Nous proposons également d'inférer l'activité des miRs afin d'orienter leur régulation par RAR. L'approche a réussi à identifier des boucles validées expérimentalement. Plusieurs circuits de régulation prédits semblent être impliqués dans divers aspects du développement de l'organisme, de la prolifération et de la différenciation cellulaire. De plus, nous avons pu valider que let-7a peut être induit par l'AR dans les MCF7.

Microstructural and metabolic changes in the brains of concussed athletes

Les commotions cérébrales ont longtemps été considérées comme une blessure ne comportant que peu ou pas de conséquences. Cependant, la mise à la retraite forcée de plusieurs athlètes de haut niveau, liée au fait d'avoir subi des commotions cérébrales multiples, a porté cette question au premier plan de la culture scientifique et sportive. Malgré la sensibilisation croissante du public et la compréhension scientifique accrue des commotions cérébrales, il reste encore beaucoup d’inconnus au sujet de ces blessures. En effet, il est difficile de comprendre comment cette atteinte peut avoir des effets si profonds malgré le fait qu’elle n’entraîne apparemment pas de conséquences physiques apparentes lorsque les techniques traditionnelles d’imagerie cérébrale sont utilisées. Les techniques de neuroimagerie fonctionnelle ont cependant contribué à répondre aux nombreuses questions entourant les conséquences des commotions cérébrales ainsi qu'à accroître la compréhension générale de la physiopathologie de commotions cérébrales. Bien que les techniques de base telles que l'imagerie structurelle comme les scans TC et IRM soient incapables de détecter des changements structurels dans la grande majorité des cas (Ellemberg, Henry, Macciocchi, Guskiewicz, & Broglio, 2009; Johnston, Ptito, Chankowsky, & Chen, 2001), d'autres techniques plus précises et plus sensibles ont été en mesure de détecter avec succès des changements dans le cerveau commotionné. Des études d’IRM fonctionelle ont entre autres établi une solide relation entre les altérations fonctionnelles et les symptômes post-commotionels (Chen, Johnston, Collie, McCrory, & Ptito, 2007; Chen et al., 2004; Chen, Johnston, Petrides, & Ptito, 2008; Fazio, Lovell, Pardini, & Collins, 2007). Les mesures électrophysiologiques telles que les potentiels évoqués cognitifs (ERP) (Gaetz, Goodman, & Weinberg, 2000; Gaetz & Weinberg, 2000; Theriault, De Beaumont, Gosselin, Filipinni, & Lassonde, 2009; Theriault, De Beaumont, Tremblay, Lassonde, & Jolicoeur, 2010) et la stimulation magnétique transcrânienne ou SMT (De Beaumont, Brisson, Lassonde, & Jolicoeur, 2007; De Beaumont, Lassonde, Leclerc, & Theoret, 2007; De Beaumont et al., 2009) ont systématiquement démontré des altérations fonctionnelles chez les athlètes commotionnés. Cependant, très peu de recherches ont tenté d'explorer davantage certaines conséquences spécifiques des commotions cérébrales, entre autres sur les plans structural et métabolique. La première étude de cette thèse a évalué les changements structurels chez les athlètes commotionnés à l’aide de l'imagerie en tenseur de diffusion (DTI) qui mesure la diffusion de l'eau dans la matière blanche, permettant ainsi de visualiser des altérations des fibres nerveuses. Nous avons comparé les athlètes commotionnés à des athlètes de contrôle non-commotionnés quelques jours après la commotion et de nouveau six mois plus tard. Nos résultats indiquent un patron constant de diffusion accrue le long des voies cortico-spinales et dans la partie du corps calleux reliant les régions motrices. De plus, ces changements étaient encore présents six mois après la commotion, ce qui suggère que les effets de la commotion cérébrale persistent bien après la phase aiguë. Les deuxième et troisième études ont employé la spectroscopie par résonance magnétique afin d'étudier les changements neurométaboliques qui se produisent dans le cerveau commotionné. La première de ces études a évalué les changements neurométaboliques, les aspects neuropsychologiques, et la symptomatologie dans la phase aiguë post-commotion. Bien que les tests neuropsychologiques aient été incapables de démontrer des différences entre les athlètes commotionnés et non-commotionnés, des altérations neurométaboliques ont été notées dans le cortex préfrontal dorsolatéral ainsi que dans le cortex moteur primaire, lesquelles se sont avérées corréler avec les symptômes rapportés. La deuxième de ces études a comparé les changements neurométaboliques immédiatement après une commotion cérébrale et de nouveau six mois après l’atteinte. Les résultats ont démontré des altérations dans le cortex préfrontal dorsolatéral et moteur primaire dans la phase aiguë post-traumatique, mais seules les altérations du cortex moteur primaire ont persisté six mois après la commotion. Ces résultats indiquent que les commotions cérébrales peuvent affecter les propriétés physiques du cerveau, spécialement au niveau moteur. Il importe donc de mener davantage de recherches afin de mieux caractériser les effets moteurs des commotions cérébrales sur le plan fonctionnel.

Rôle du cortex pariétal postérieur dans le processus d'intégration visuomotrice - connexions anatomiques avec le cortex moteur et activité cellulaire lors de la locomotion chez le chat

La progression d’un individu au travers d’un environnement diversifié dépend des informations visuelles qui lui permettent d’évaluer la taille, la forme ou même la distance et le temps de contact avec les obstacles dans son chemin. Il peut ainsi planifier en avance les modifications nécessaires de son patron locomoteur afin d’éviter ou enjamber ces entraves. Ce concept est aussi applicable lorsque le sujet doit atteindre une cible, comme un prédateur tentant d’attraper sa proie en pleine course. Les structures neurales impliquées dans la genèse des modifications volontaires de mouvements locomoteurs ont été largement étudiées, mais relativement peu d’information est présentement disponible sur les processus intégrant l’information visuelle afin de planifier ces mouvements. De nombreux travaux chez le primate suggèrent que le cortex pariétal postérieur (CPP) semble jouer un rôle important dans la préparation et l’exécution de mouvements d’atteinte visuellement guidés. Dans cette thèse, nous avons investigué la proposition que le CPP participe similairement dans la planification et le contrôle de la locomotion sous guidage visuel chez le chat. Dans notre première étude, nous avons examiné l’étendue des connexions cortico-corticales entre le CPP et les aires motrices plus frontales, particulièrement le cortex moteur, à l’aide d’injections de traceurs fluorescents rétrogrades. Nous avons cartographié la surface du cortex moteur de chats anesthésiés afin d’identifier les représentations somatotopiques distales et proximales du membre antérieur dans la partie rostrale du cortex moteur, la représentation du membre antérieur située dans la partie caudale de l’aire motrice, et enfin la représentation du membre postérieur. L’injection de différents traceurs rétrogrades dans deux régions motrices sélectionnées par chat nous a permis de visualiser la densité des projections divergentes et convergentes pariétales, dirigées vers ces sites moteurs. Notre analyse a révélé une organisation topographique distincte de connexions du CPP avec toutes les régions motrices identifiées. En particulier, nous avons noté que la représentation caudale du membre antérieur reçoit majoritairement des projections du côté rostral du sillon pariétal, tandis que la partie caudale du CPP projette fortement vers la représentation rostrale du membre antérieur. Cette dernière observation est particulièrement intéressante, parce que le côté caudal du sillon pariétal reçoit de nombreux inputs visuels et sa cible principale, la région motrice rostrale, est bien connue pour être impliquée dans les fonctions motrices volontaires. Ainsi, cette étude anatomique suggère que le CPP, au travers de connexions étendues avec les différentes régions somatotopiques du cortex moteur, pourrait participer à l’élaboration d’un substrat neural idéal pour des processus tels que la coordination inter-membre, intra-membre et aussi la modulation de mouvements volontaires sous guidage visuel. Notre deuxième étude a testé l’hypothèse que le CPP participe dans la modulation et la planification de la locomotion visuellement guidée chez le chat. En nous référant à la cartographie corticale obtenue dans nos travaux anatomiques, nous avons enregistré l’activité de neurones pariétaux, situés dans les portions des aires 5a et 5b qui ont de fortes connexions avec les régions motrices impliquées dans les mouvements de la patte antérieure. Ces enregistrements ont été effectués pendant une tâche de locomotion qui requiert l’enjambement d’obstacles de différentes tailles. En dissociant la vitesse des obstacles de celle du tapis sur lequel le chat marche, notre protocole expérimental nous a aussi permit de mettre plus d’emphase sur l’importance de l’information visuelle et de la séparer de l’influx proprioceptif généré pendant la locomotion. Nos enregistrements ont révélé deux groupes de cellules pariétales activées en relation avec l’enjambement de l’obstacle: une population, principalement située dans l’aire 5a, qui décharge seulement pendant le passage du membre au dessus del’entrave (cellules spécifiques au mouvement) et une autre, surtout localisée dans l’aire 5b, qui est activée au moins un cycle de marche avant l’enjambement (cellules anticipatrices). De plus, nous avons observé que l’activité de ces groupes neuronaux, particulièrement les cellules anticipatrices, était amplifiée lorsque la vitesse des obstacles était dissociée de celle du tapis roulant, démontrant l’importance grandissante de la vision lorsque la tâche devient plus difficile. Enfin, un grand nombre des cellules activées spécifiquement pendant l’enjambement démontraient une corrélation soutenue de leur activité avec le membre controlatéral, même s’il ne menait pas dans le mouvement (cellules unilatérales). Inversement, nous avons noté que la majorité des cellules anticipatrices avaient plutôt tendance à maintenir leur décharge en phase avec l’activité musculaire du premier membre à enjamber l’obstacle, indépendamment de sa position par rapport au site d’enregistrement (cellules bilatérales). Nous suggérons que cette disparité additionnelle démontre une fonction diversifiée de l’activité du CPP. Par exemple, les cellules unilatérales pourraient moduler le mouvement du membre controlatéral au-dessus de l’obstacle, qu’il mène ou suive dans l’ordre d’enjambement, tandis que les neurones bilatéraux sembleraient plutôt spécifier le type de mouvement volontaire requis pour éviter l’entrave. Ensembles, nos observations indiquent que le CPP a le potentiel de moduler l’activité des centres moteurs au travers de réseaux corticaux étendus et contribue à différents aspects de la locomotion sous guidage visuel, notamment l’initiation et l’ajustement de mouvements volontaires des membres antérieurs, mais aussi la planification de ces actions afin d’adapter la progression de l’individu au travers d’un environnement complexe.

Génomique fonctionnelle des cellules corticotropes hypophysaires : contrôle génétique de la gestion systémique des stress

L'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) permet de maintenir l'homéostasie de l'organisme face à divers stress. Qu'ils soient de nature psychologique, physique ou inflammatoire/infectieux, les stress provoquent la synthèse et la libération de CRH par l'hypothalamus. Les cellules corticotropes hypophysaires perçoivent ce signal et en réaction, produisent et sécrètent l'ACTH. Ceci induit la synthèse des glucocorticoïdes (Gc) par le cortex surrénalien; ces stéroïdes mettent le système métabolique en état d’alerte pour la réponse au stress et à l’agression. Les Gc ont le rôle essentiel de contrôler les défenses de l'organisme, en plus d'exercer une rétro-inhibition sur l'axe HPA. L'ACTH est une petite hormone peptidique produite par le clivage d'un précurseur: la pro-opiomélanocortine (POMC). À cause de sa position critique dans la normalisation de l'homéostasie, le contrôle transcriptionnel du gène Pomc a fait l'objet d'études approfondies au cours des dernières décennies. Nous savons maintenant que la région promotrice du gène Pomc permet une expression ciblée dans les cellules POMC hypophysaires. L'étude du locus Pomc par des technologies génomiques m'a permis de découvrir un nouvel élément de régulation qui est conservé à travers l'évolution des mammifères. La caractérisation de cet enhancer a démontré qu'il dirige une expression restreinte à l'hypophyse, et plus particulièrement dans les cellules corticotropes. De façon intéressante, l'activité de cet élément dépend d'un nouveau site de liaison recrutant un homodimère du facteur de transcription Tpit, dont l'expression est également limitée aux cellules POMC de l'hypophyse. La découverte de cet enhancer ajoute une toute nouvelle dimension à la régulation de l'expression de POMC. Les cytokines pro-inflammatoires IL6/LIF et les Gc sont connus pour leur antagonisme sur la réaction inflammatoire et sur le promoteur Pomc via l'action des facteurs de transcription Stat3 et GR respectivement. L'analyse génomique des sites liés ii par ces deux facteurs nous a révélé une interrelation complexe et a permis de définir un code transcriptionnel entre ces voies de signalisation. En plus de leur action par interaction directe avec l’ADN au niveau des séquences régulatrices, ces facteurs interagissent directement entre eux avec des résultats transcriptionnels différents. Ainsi, le recrutement de GR par contact protéine:protéine (tethering) sur Stat3 étant lié à l'ADN provoque un antagonisme transcriptionnel. Inversement, le tethering de Stat3 sur GR supporte une action synergique, tout comme leur co-recrutement à l'ADN sur des sites contigus ou composites. Lors d'une activation soutenue, ce synergisme entre les voies IL6/LIF et Gc induit une réponse innée de défense cellulaire. Ainsi lors d'un stress majeur, ce mécanisme de défense est mis en branle dans toutes les cellules et tissus. En somme, les travaux présentés dans cette thèse définissent les mécanismes transcriptionnels engagés dans le combat de l'organisme contre les stress. Plus particulièrement, ces mécanismes ont été décrits au niveau de la réponse globale des corticotropes et du gène Pomc. Il est essentiel pour l'organisme d'induire adéquatement ces mécanismes afin de faire face aux stress et d'éviter des dérèglements comme les maladies inflammatoires et métaboliques.

Découverte d'un gène causant une ataxie spastique héréditaire dominante dans la population de Terre-Neuve

Les ataxies spastiques héréditaires forment une famille hétérogène de désordres qui ont des points communs avec les ataxies héréditaires et les paraplégies spastiques héréditaires. Un de ces éléments est une ataxie, soit une difficulté de coordination des membres souvent due à un dommage au cervelet. L’autre est une spasticité des membres inférieurs, souvent due à des dommages à la voie cortico-spinale. Une seule ataxie spastique à hérédité autosomique dominante a été rapportée dans la littérature, et il s’agit de SPAX1. À l’aide de trois familles de Terre-Neuve présentant ce phénotype, le locus a été identifié en 2002. Dans ce mémoire, c’est de la découverte du gène causal dont il est question. La mutation a été trouvée dans le gène VAMP1, qui encode la protéine synaptobrévine 1, une protéine synaptique impliquée dans l’exocytose des neurotransmetteurs. Il est aussi question de la caractérisation fonctionnelle de la mutation sur l’ARN et des conséquences possibles sur la protéine, concordant avec les symptômes de la maladie.

Comparison of proteins of the endoplasmic reticulum from control rat liver with proteins of the endoplasmic reticulum from dissected liver tumor nodules

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Réponse auditive oscillatoire chez le non-voyant : investigation par magnétoencéphalographie

Les personnes non-voyantes montrent dans les différents aspects de leurs vies qu’elles sont capables de s’adapter à la privation visuelle en utilisant les capacités intactes comme l’ouï ou le toucher. Elles montrent qu’elles peuvent bien évoluer dans leur environnement en absence de vision et démontrent même des fois des habiletés supérieures à celles des personnes voyantes. La recherche de ces dernières décennies s’est beaucoup intéressée aux capacités adaptatives des non-voyants surtout avec l’avènement des nouvelles techniques d’imagerie qui ont permis d’investiguer des domaines qui ne l’étaient pas ou l’étaient difficilement avant. Les capacités supérieures des non voyants dans l’utilisation plus efficace des informations auditives et tactiles semblent avoir leur base neuronale dans le dans le cortex visuel désafférenté, qui continu à être fonctionnel après la privation sensorielle et s’en trouve recruté pour le traitement de stimulations dites intermodales : auditives, tactiles et même montre une implication dans des processus de plus haut niveau, comme la mémoire ou le langage. Cette implication fonctionnelle intermodale résulte de la plasticité du cortex visuel c'est-à-dire sa capacité à changer sa structure, sa fonction et d’adapter ses interactions avec les autres systèmes en l’absence de vision. La plasticité corticale n’est pas exclusive au cortex visuel mais est un état permanent de tout le cerveau. Pour mesurer l’activité du cortex visuel des non voyants, une mesure d’excitabilité de ses neurones consiste à mesurer le temps de recouvrement de l’onde N1 en potentiels évoqués, qui est plus rapide chez les non voyants dans la modalité auditive. En effet, les réponses en potentiels et champs évoqués ont été utilisés en EEG/MEG pour mettre en évidence des changements plastiques dans le cortex visuel des non-voyants pour le traitement de stimuli dans les modalités auditives et tactiles. Ces réponses étaient localisées dans les régions postérieures chez les non voyants contrairement aux contrôles voyants. Un autre type de réponse auditive a reçu moins d’intérêt dans la recherche concernant la réorganisation fonctionnelle en relation avec la privation sensorielle, il s’agit de la réponse auditive oscillatoire (Auditory Steady-State Response ASSR). C’est une réponse qui a l’avantage d’osciller au rythme de stimulation et d’être caractérisé par une réponse des aires auditives étiquetée à la fréquence de stimulation. Cette étiquette se présente sous la forme qu’un pic d’énergie spectrale important qui culmine aux fréquences présentes dans la stimulation. Elle a également l’avantage d’être localisée dans les régions auditives primaires, de là tout changement de localisation de cette réponse chez des non voyants en faveur des régions visuelles pourrait être considéré comme une évidence de la réorganisation fonctionnelle qui s’opère après une privation sensorielle précoce. Le but de cette thèse est donc d’utiliser la réponse oscillatoire à l’écoute des sons modulés en amplitude (MA) pour mettre en évidence les corrélats de la réorganisation fonctionnelle dans le cortex visuel des non-voyants précoces. La modulation de la réponse auditive dans les régions visuelles nous permettra de montrer qu’une réorganisation est possible chez les non-voyants pour ce traitement intermodal. La première étude est une validation du paradigme expérimental «frequency tagged sounds». Il s’agit de montrer qu’une tâche de détection de changement dans la stimulation, permet de moduler la réponse ASSR aux sons modulés en amplitude en vue de l’utiliser dans les études chez les non voyants et dans les conditions d’une privation visuelle transitoire (avec les yeux bandés). Un groupe de sujets voyants ont réalisé une tâche de détection de changement dans la stimulation les yeux ouverts dans deux conditions : écoute active qui consiste à détecter un changement dans la fréquence porteuse de la modulation en appuyant avec l’index droit sur un bouton de réponse et une condition d’écoute passive. Les sons étaient présentés en écoute monaurale et dichotique. Les résultats ont montré une différence significative à l’occurrence du changement dans la stimulation en écoute dichotique seulement. Les schémas de plus grande réponse controlatérale et de suppression binaurale décrit dans la littérature ont été confirmés. La deuxième étude avait pour but de mettre en évidence une réorganisation rapide de la réponse ASSR chez un groupe de sujets voyants dans les conditions de privation visuelle transitoire de courte durée, par bandage des yeux pendant six heures. Le même protocole expérimental que la première étude a été utilisé en écoute active seulement. Les résultats montrent que dans ces conditions une modulation de la réponse corticale en écoute dichotique dans les régions visuelles est possible. Ces sources d’activité occipitale adoptent une propriété du cortex auditif qui est le battement binaural, c'est-à-dire l’oscillation de la réponse ASSR à la différence des fréquences présentées dans chaque oreille. Cet effet est présent chez la moitié des sujets testés. La représentation corticale des sources occipitales évolue durant la période de privation et montre un déplacement des sources d’activité dans la direction antéropostérieure à la fin de la période de privation. La troisième étude a permis de comparer le traitement de la réponse ASSR dans un groupe de non-voyants congénitaux à un groupe de voyants contrôles, pour investiguer les corrélats de la réorganisation fonctionnelle de cette réponse après une privation sensorielle de longue durée c'est-à-dire chez des non voyants congénitaux. Les résultats montrent des différences significatives dans la représentation spectrale de la réponse entre les deux groupes avec néanmoins des activations temporales importantes aussi bien chez les non voyants que chez les contrôles voyants. Des sources distribuées ont été localisées dans les régions associatives auditives dans les deux groupes à la différence des non voyants où il y avait en plus l’implication des régions temporales inférieures, connues comme étant activées par la vision des objets chez les voyants et font partie de la voie visuelle du quoi. Les résultats présentés dans le cadre de cette thèse vont dans le sens d’une réorganisation rapide de la réponse auditive oscillatoire après une privation visuelle transitoire de courte durée par l’implication des régions visuelles dans le traitement de la réponse ASSR par l’intermédiaire du démasquage de connections existantes entre le cortex visuel et le cortex auditif. La privation visuelle de longue durée, elle conduit à des changements plastiques, d’une part intra modaux par l’extension de l’activité aux régions temporales supérieures et médianes. D’autre part, elle induit des changements inter modaux par l’implication fonctionnelle des régions temporales inférieures visuelles dans le traitement des sons modulés en amplitude comme objets auditifs alors qu’elles sont normalement dédiées au traitement des objets visuels. Cette réorganisation passe probablement par les connections cortico-corticales.

L’influence de la vitesse d’administration de la cocaïne sur la consommation et motivation pour celle-ci, et l’influence d’un traitement antipsychotique sur la récompense conditionnée

Beaucoup de personnes consomment des drogues d’abus de façon récréative ou expérimentale dans leur vie, mais peu d’entre elles développent une toxicomanie. Nous avons exploré, chez le rat, deux facteurs impliqués dans la transition vers la toxicomanie, soit la vitesse à laquelle la drogue parvient au cerveau et le fait d’être sous traitement antipsychotique. Dans une première étude, notre objectif était de déterminer si augmenter la vitesse de livraison de la cocaïne (0.5 mg/kg) par auto-administration intraveineuse (i.v.; livrée en 5 secondes dans un groupe versus 90 secondes dans l’autre) mènerait à une plus grande consommation de celle-ci lors d’un accès prolongé (6 h/j versus 1 h/j), et à une plus grande motivation à obtenir la drogue telle que mesurée sous un ratio de renforcement progressif à une vitesse différente (10 secondes). Nous avons trouvé que le groupe 5 s consommait plus de cocaïne que le groupe 90 s en accès prolongé, mais aussi en accès limité. Cependant, la motivation des deux groupes était la même à la vitesse de 10 s, ainsi qu’à leurs vitesses initiales. Nous pensons que ceci peut être dû à une forme de plasticité du système méso-cortico-limbique survenue suite à l’auto-administration en accès prolongé en conjonction avec l’augmentation de consommation, chez les deux groupes, rendant impossible une distinction de leur motivation. Dans une deuxième série d’études nous avons émis l’hypothèse que l’antipsychotique typique, halopéridol (HAL, 0.5 mg/kg/j), et non l’atypique, aripiprazole (ARI, 1 mg/kg/j), un modulateur dopaminergique, induirait une augmentation de la poursuite de récompense conditionnée (RC) et de la locomotion (LOCO) en réponse à l’amphétamine (AMPH). Cependant, nous avons trouvé une augmentation chez le groupe HAL, mais non ARI, de la réponse RC, trois semaines, mais non une semaine post traitement, ainsi qu’une augmentation de la LOCO, chez le groupe HAL, mais non ARI, une semaine mais non trois semaines post traitement. L’incohérence des résultats entre les deux tests (RC et LOCO) rend leur interprétation difficile. Ces études restent à être explorées d’avantage afin de pouvoir en tirer des conclusions plus éclairées quant à l’impact de la vitesse d’administration de la cocaïne et du traitement antipsychotique sur le développement d’une toxicomanie.

CD40 signalling in platelet function

Le CD40 est un membre de la famille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale ("Tumour necrosis factor", TNF), initialement identifié sur des cellules de carcinome de la vessie. L'interaction du CD40 avec son ligand (CD40L) est d'une importance cruciale pour le développement des cellules B et de la commutation d'isotype au cours de la réponse immunitaire acquise. L'expression du complexe CD40/CD40L était initialement cru d'être limiter aux cellules du système immunitaire, mais aujourd'hui il est bien connu que ce complexe est également exprimé sur les cellules du système circulatoire et vasculaire, et est impliqué dans diverses réactions inflammatoires; de sorte que le CD40L est maintenant considéré comme une molécule thrombo-inflammatoire prédictive des événements cardiovasculaires. Les plaquettes expriment constitutivement le CD40, alors que le CD40L n'est exprimé que suite à leur l'activation. Il est ensuite clivé en sa forme soluble (sCD40L) qui représente la majorité du sCD40L en circulation. Il fut démontré que le sCD40L influence l'activation plaquettaire mais son effet exact sur la fonction plaquettaire, ainsi que les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à son action demeurent inconnus. Ainsi, ce projet a été entrepris dans le but d’adresser les objectifs spécifiques suivants: 1) évaluer les effets in vitro du sCD40L sur l'activation et l'agrégation plaquettaire; 2) identifier les récepteurs plaquettaires impliqués dans l’action du sCD40L; 3) élucider les voies signalétiques intracellulaires induits par le sCD40L; 4) évaluer les effets du sCD40L sur la formation de thrombus in vivo. Nous avons trouvé que le sCD40L augmente fortement l'activation et l'agrégation des plaquettes en réponse à de faibles concentrations d'agonistes. Les plaquettes humaines traitées avec une forme mutante du sCD40L qui n'interagit pas avec le CD40, et les plaquettes de souris déficientes en CD40 ne furent pas en mesure d'induire de telles réponses, indiquant que le récepteur principal du sCD40L au niveau des plaquettes est le CD40. En plus, nous avons identifié la présence de plusieurs membres de la famille du facteur associé du récepteur du TNF ("TNF receptor-associated factor", TRAF) dans les plaquettes et nous avons montré que seulement le TRAF2 s'associe avec le CD40 suite à la stimulation par le sCD40L. Nos résultats indiquent aussi que le sCD40L agisse sur les plaquettes au repos par l'entremise de deux voies signalétiques distinctes. La première voie implique l'activation de la petite GTPase Rac1 et de sa cible en aval, soit la protéine kinase p38 activée par le mitogène ("p38 mitogen-activated protein kinase", p38 MAPK ), menant au changement de forme plaquettaire et à la polymérisation de l'actine; alors que la deuxième voie implique l'activation de la cascade signalétique du NF-kB. Par ailleurs, à la suite d'une lésion artérielle induite par le chlorure de fer, le sCD40L exacerbe la formation de thrombus et l'infiltration leucocytaire au sein du thrombus dans les souris du type sauvage, mais pas chez les souris déficientes en CD40. En conclusion, ce projet a permis d'identifier pour la première fois deux voies signalétiques distinctes en aval du CD40 plaquettaire et a permis d'établir leur implication dans l'activation et l'agrégation plaquettaire en réponse au sCD40L. De manière plus importante, ce projet nous a permis d'établir un lien direct entre les niveaux élevés du sCD40L circulant et la formation de thrombus in vivo, tout en soulignant l'importance du CD40 dans ce processus. Par conséquent, l'axe CD40/CD40L joue un rôle important dans l'activation des plaquettes, les prédisposant à une thrombose accrue en réponse à une lésion vasculaire. Ces résultats peuvent expliquer en partie la corrélation entre les taux circulants élevés du sCD40L et l'incidence des maladies cardiovasculaires.

Rôles de K-RAS et de ERCC1 dans le traitement des carcinomes épidermoïdes avancés de la tête et du cou traités par chimioradiothérapie concomitante

Introduction: Les mutations du gène RAS sont présentes dans plusieurs types de cancers et ont une influence sur la réponse à la chimiothérapie. Excision repair cross- complementation group 1 (ERCC1) est un gène impliqué dans la réparation de l’acide désoxyribonucléique (ADN), et son polymorphisme au codon 118 est également associé à la réponse au traitement. Le peu d’études pronostiques portant sur ces deux gènes dans les cancers oto-rhino-laryngologiques (ORL) ne permet de tirer des conclusions claires. Objectifs: Déterminer l’influence des mutations de K-RAS codons 12 et 13 et du polymorphisme de ERCC1 codon 118 dans le traitement des cancers épidermoïdes avancés tête et cou traités par chimioradiothérapie concomitante à base de sels de platine. Méthode: Extraction de l’ADN provenant de spécimens de biopsie de patients traités par chimioradiothérapie concomitante pour des cancers avancés tête et cou, et ayant un suivi prospectif d’au moins deux ans. Identification des mutations de K-RAS codons 12 et 13 et du polymorphisme de ERCC1 au codon 118 dans les spécimens et corrélation de ces marqueurs avec la réponse au traitement. Résultats: Les mutations de K-RAS codon 12 sont associées à un moins bon contrôle loco-régional par rapport aux tumeurs ne démontrant pas la mutation (32% vs 83% p=0.03), sans affecter pour autant la survie globale. Aucune mutation de K-RAS codon 13 n’a été identifiée. Les différents polymorphismes de ERCC1 n’ont pas eu d’impact sur la réponse au traitement. Conclusion: Les mutations de K-RAS codons 12 et 13 et le polymorphisme de ERCC1 au codon 118 ne semblent pas mettre en évidence les patients qui bénéficieraient d’une autre modalité thérapeutique.

Étude de l’implication de la protéine F du virus de l’hépatite C dans le développement de pathologie hépatique chez deux lignées de poissons zébrés transgéniques

La protéine core du virus de l’hépatite C (VHC) serait responsable des principaux effets pathogènes du VHC, dont le développement de fibrose, stéatose, cirrhose et carcinome hépatocellulaire. Un cadre de lecture alternatif existe dans le gène de core, permettant la synthèse d’une autre protéine appelée ARFP (pour alternatate reading frame protein) ou protéine F (pour frameshift), dont le rôle reste encore mal compris. La présence de la protéine F lors de l’étude des fonctions biologiques de core ne pouvant être exclue, il est possible que certains rôles attribués à core reflètent en réalité l’activité de la protéine F. Afin de déterminer les fonctions biologiques de la protéine F dans les hépatocytes et son influence dans la pathogenèse associée au VHC, nous avons généré des lignées transgéniques de poissons zébrés (Danio rerio) dans lesquelles l’expression de deux versions de la protéine F (AF11opti et AUG26opti) a été ciblée au foie par l’utilisation du promoteur de la liver fatty acid binding protein (L-FABP). Le phénotype des poissons transgéniques de génération F2 a été analysé au niveau morphologique, histologique et microscopique afin de rechercher des signes de pathologie hépatique. Nos résultats ont démontré l’implication de la protéine F dans le développement de stéatose hépatique chez les deux lignées transgéniques, mais aucun signe de fibrose ou d’oncogenèse n’a été détecté. L’identification des mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de l’accumulation lipidique induite par la protéine F pourrait permettre de mieux comprendre son rôle dans la pathogenèse du VHC, et mener au développement de nouvelles stratégies antivirales.

A detailed assessment of adverse perioperative outcomes of the elderly treated with radical cystectomy for bladder cancer

Objectifs: Les données provenant des centres de soins tertiaires suggèrent que le taux de mortalité péri-opératoire (MPO) après cystectomie notés pour les patients âgés (septuagénaires et octogénaires) n’excède pas celle des patients plus jeunes. Toutefois, les données provenant de la communauté démontrent un phénomène inverse. Spécifiquement, la MPO est plus élevés chez les ainés. Dans cette thèse nous allons présenter une réévaluation contemporaine du taux de MPO après cystectomie. Méthodes: Entre 1988 et 2006, 12722 cystectomies radicales pour le carcinome urothéliale de la vessie ont été enregistrées dans la banque de données SEER. Le taux de MPO a été évalué dans les analyses de régression logistique univariées et multivariées à 90 jours après cystectomie radicale. Les covariables incluaient: le sexe, l’ethnie, l’année de chirurgie, la région d’origine du patient ainsi que le grade et le stade de la tumeur. Résultats: Parmi tous les patients, 4480 étaient des septuagénaires (35.2%) et 1439 étaient des octogénaires (11.3%). Le taux de MPO à 90 jours était de 4% pour la cohorte entière vs. 2% pour les patients moins de 69 ans vs. 5.4% pour les septuagénaires vs. 9.2% pour les octogénaires. Dans les analyses de régression logistiques multivariées, les septuagénaires (OR=2.80; <0.001) et les octogénaires (OR=5.02; <0.001) avaient reçu un taux de MPO plus augmenté que les patients moins de 70 ans après une cystectomie radicale. Conclusion: Cette analyse épidémiologique basée sur les donnés le plus contemporaines démontre que l’âge avancée représente un facteur de risque pour un taux de MPO plus élevé.

Neural substrates and functional connectivity associated with sleep-dependent and independent consolidation of new motor skills

La mémoire n’est pas un processus unitaire et est souvent divisée en deux catégories majeures: la mémoire déclarative (pour les faits) et procédurale (pour les habitudes et habiletés motrices). Pour perdurer, une trace mnésique doit passer par la consolidation, un processus par lequel elle devient plus robuste et moins susceptible à l’interférence. Le sommeil est connu comme jouant un rôle clé pour permettre le processus de consolidation, particulièrement pour la mémoire déclarative. Depuis plusieurs années cependant, son rôle est aussi reconnu pour la mémoire procédurale. Il est par contre intéressant de noter que ce ne sont pas tous les types de mémoire procédurale qui requiert le sommeil afin d’être consolidée. Entre autres, le sommeil semble nécessaire pour consolider un apprentissage de séquences motrices (s’apparentant à l’apprentissage du piano), mais pas un apprentissage d’adaptation visuomotrice (tel qu’apprendre à rouler à bicyclette). Parallèlement, l’apprentissage à long terme de ces deux types d’habiletés semble également sous-tendu par des circuits neuronaux distincts; c’est-à-dire un réseau cortico-striatal et cortico-cérébelleux respectivement. Toutefois, l’implication de ces réseaux dans le processus de consolidation comme tel demeure incertain. Le but de cette thèse est donc de mieux comprendre le rôle du sommeil, en contrôlant pour le simple passage du temps, dans la consolidation de ces deux types d’apprentissage, à l’aide de l’imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle et d’analyses de connectivité cérébrale. Nos résultats comportementaux supportent l’idée que seul l’apprentissage séquentiel requiert le sommeil pour déclencher le processus de consolidation. Nous suggérons de plus que le putamen est fortement associé à ce processus. En revanche, les performances d’un apprentissage visuomoteur s’améliorent indépendamment du sommeil et sont de plus corrélées à une plus grande activation du cervelet. Finalement, en explorant l’effet du sommeil sur la connectivité cérébrale, nos résultats démontrent qu’en fait, un système cortico-striatal semble être plus intégré suite à la consolidation. C’est-à-dire que l’interaction au sein des régions du système est plus forte lorsque la consolidation a eu lieu, après une nuit de sommeil. En opposition, le simple passage du temps semble nuire à l’intégration de ce réseau cortico-striatal. En somme, nous avons pu élargir les connaissances quant au rôle du sommeil pour la mémoire procédurale, notamment en démontrant que ce ne sont pas tous les types d’apprentissages qui requièrent le sommeil pour amorcer le processus de consolidation. D’ailleurs, nous avons également démontré que cette dissociation de l’effet du sommeil est également reflétée par l’implication de deux réseaux cérébraux distincts. À savoir, un réseau cortico-striatal et un réseau cortico-cérébelleux pour la consolidation respective de l’apprentissage de séquence et d’adaptation visuomotrice. Enfin, nous suggérons que la consolidation durant le sommeil permet de protéger et favoriser une meilleure cohésion au sein du réseau cortico-striatal associé à notre tâche; un phénomène qui, s’il est retrouvé avec d’autres types d’apprentissage, pourrait être considéré comme un nouveau marqueur de la consolidation.