Design, synthesis, and biological activity of rhodium metalloinsertors

Deficiencies in the mismatch repair (MMR) pathway are associated with several types of cancers, as well as resistance to commonly used chemotherapeutics. Rhodium metalloinsertors have been found to bind DNA mismatches with high affinity and specificity in vitro, and also exhibit cell-selective cytotoxicity, targeting MMR-deficient cells over MMR-proficient cells.

Here we examine the biological fate of rhodium metalloinsertors bearing dipyridylamine ancillary ligands. These complexes are shown to exhibit accelerated cellular uptake which permits the observation of various cellular responses, including disruption of the cell cycle and induction of necrosis, which occur preferentially in the MMR-deficient cell line. These cellular responses provide insight into the mechanisms underlying the selective activity of this novel class of targeted anti-cancer agents.

In addition, ten distinct metalloinsertors with varying lipophilicities are synthesized and their mismatch binding affinities and biological activities studied. While they are found to have similar binding affinities, their cell-selective antiproliferative and cytotoxic activities vary significantly. Inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) experiments show that all of these metalloinsertors localize in the nucleus at sufficient concentrations for binding to DNA mismatches. Furthermore, metalloinsertors with high rhodium localization in the mitochondria show toxicity that is not selective for MMR-deficient cells. This work supports the notion that specific targeting of the metalloinsertors to nuclear DNA gives rise to their cytotoxic and antiproliferative activities that are selective for cells deficient in MMR.

To explore further the basis of the unique selectivity of the metlloinsertors in targeting MMR-deficient cells, experiments were conducted using engineered NCI-H23 lung adenocarcinoma cells that contain a doxycycline-inducible shRNA which suppresses the expression of the MMR gene MLH1. Here we use this new cell line to further validate rhodium metalloinsertors as compounds capable of differentially inhibiting the proliferation of MMR-deficient cancer cells over isogenic MMR-proficient cells. General DNA damaging agents, such as cisplatin and etoposide, in contrast, are less effective in the induced cell line defective in MMR.

Finally, we describe a new subclass of metalloinsertors with enhanced potency and selectivity, in which the complexes show Rh-O coordination. In particular, it has been found that both Δ and Λ enantiomers of [Rh(chrysi)(phen)(DPE)]²⁺ bind to DNA with similar affinities, suggesting a possible different binding conformation than previous metalloinsertors. Remarkably, all members of this new family of compounds have significantly increased potency in a range of cellular assays; indeed, all are more potent than the FDA-approved anticancer drugs cisplatin and MNNG. Moreover, these activities are coupled with high levels of selectivity for MMR-deficient cells.

Informalidade na região metropolitana do Rio de Janeiro a partir de 1980

Este estudo busca contribuir à discussão teórica sobre o comportamento do mercado de trabalho e da informalidade na Região Metropolitana do Rio de Janeiro - RMRJ, sobretudo a partir dos anos 1990. As informações utilizadas na análise são provenientes principalmente da Relação Anual de Informações Sociais (RAIS) e do Cadastro Geral do Emprego e Desemprego (CAGED) - Ministério do Trabalho e Emprego (MTE) - da Pesquisa de Amostragem a Domicílio (PNAD), da Pesquisa Mensal de Emprego (PME) e da Economia Informal Urbana (ECINF) - do Instituto de Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) - com um recorte nos setores tradicionais da economia. Umas das hipóteses centrais é a da existência de uma relação de causalidade entre as políticas econômicas implementadas a partir de 1990, tais como privatizações de empresas públicas, abertura comercial e financeira para o capital estrangeiro com a informalidade. Estas foram determinantes para oscilações nos níveis de emprego formal das indústrias, com o avanço substancial do setor informal, sobretudo na região metropolitana do Rio de Janeiro (RMRJ).A análise, feita por setores de atividade, permite comprovar que a informalidade apresenta-se cada vez mais claramente como uma característica da estrutura da economia da metrópole do Rio de Janeiro e não simplesmente como um fenômeno transitório relacionado à redução das atividades industriais.

Impactos concorrenciais da entrada dos medicamentos genéricos no mercado farmacêutico brasileiro de 2003 a 2007

Em 1999, o mercado de medicamentos genéricos foi criado no Brasil. Com isso, iniciou-se uma nova fase do mercado farmacêutico brasileiro. Através de dados cedidos pela ANVISA sobre o mercado varejista brasileiro, objetivou-se testar em até que ponto a política de medicamentos genéricos tem logrado êxito. Foram utilizados dados em painel para analisar o impacto da entrada dos medicamentos genéricos sobre a estrutura do mercado, assim como o impacto nos preços e na quantidade vendida entre 2003 e 2007. Os resultados foram favoráveis à diminuição da concentração dos mercados relevantes da amostragem e também ao aumento da quantidade comercializada. Em relação aos preços, o modelo se mostrou pouco significativo, provavelmente pela política de medicamentos genéricos ser um instrumento indireto de controle de preços. De qualquer forma, os resultados encontrados parecem sugerir o bom andamento da política de medicamentos genéricos, o que é um alívio em se tratando de um mercado tão essencial para o bem-estar da população.

O papel dos grupos de interesse no "trade policy making" brasileiro: o caso das negociações Brasil-Argentina para o setor automotivo

Desde a redemocratização do país em 1985 o MRE já vinha se posicionando à favor do diálogo com os mais diversos grupos e entidades sociais. Neste sentido, observou-se ao longo dos últimos anos um aprofundamento da interação com parlamentares, governos estaduais e municipais, empresários, sindicalistas, ONGs e imprensa. A construção de vínculos entre as organizações da sociedade civil críticas das negociações comerciais ao longo da década de 1990 permite falar na criação de um novo campo de ação coletiva transnacional, definido como um espaço de ação política formado por indivíduos e organizações da sociedade civil que participam do processo de elaboração de um conjunto comum de práticas, objetivos e crenças. O que se pode concluir é que diante de um contexto mais competitivo e globalizado, após processo de abertura comercial e intensificação da participação brasileira nas negociações internacionais, a representação dos interesses da classe empresarial teve que se adaptar criando uma nova forma de organização. Desse modo, o presente trabalho visa analisar a crescente interferência de grupos de interesse no processo de tomada de decisão, no que tange aos assuntos de política externa comercial brasileira, tais como as negociações comerciais internacionais por se tratar de um ambiente cujos interesses da classe empresarial mais podem ser afetados. As negociações comerciais internacionais é o ambiente em que a atuação empresarial mais pode ser percebida. As negociações do Mercosul e da ALCA possibilitam observar a participação ativa destes novos atores. Sendo assim, o trabalho apresenta a nova dinâmica de relacionamento entre Estado e grupos da sociedade civil (classe empresarial) para temas ligados a comércio exterior.

Estudos de metais pesados e isótopos de Pb nos sedimentos da Baía de Sepetiba baseados em geoquímica e na distribuição pelas possíveis áreas fontes

A Baia de Sepetiba é uma laguna costeira separada do oceano por uma ilha barreira. Localiza-se a 60 km da cidade do Rio de Janeiro, em uma importante região geoeconômica do Brasil. O objetivo deste trabalho foi avaliar a distribuição espacial da contaminação dos metais Cu, Pb, V, Cr, Cd, Co, Ni e Zn nos sedimentos da Baia. O mapa das concentrações elaborado pelo método de lixiviação permitiu caracterizar anomalias ao entorno da foz do Rio Guandu, na área da Coroa Grande, do Porto de Itaguaí, da Ilha do Martins, e anomalias ao longo de faixa com direção NW-SE. Os resultados das concentrações totais indicam contaminação por Zn, Cd, próximo a Ilha da Madeira com Pb e Cr associados e Cu e Zn na Restinga de Marambaia, com Ni, Pb e Cr associados. Os resultados dos isótopos de Pb para as razões de 206Pb/207Pb entre 1,23 e 1,27 representam os resíduos industriais e ocorrem em duas áreas: na parte leste da Restinga e entre as Ilhas de Jaguanum e Itacuruçá. A leste/sudeste destas ilhas foi reportada uma razão ainda mais alta (1.30), ainda não identificável na literatura. As correntes marinhas desempenham a redistribuição dos sedimentos e metais associados na Baia, com transporte de oeste para leste da pluma sedimentar descarregada pelos rios. Os principais causadores da poluição da Baia de Sepetiba são uma pilha de rejeito de Zn abandonada, resíduos industriais e domésticos não tratados de forma eficaz, poluentes atmosféricos de siderúrgicas e veículos, e por ventura resíduos de atividades navais e militares.

Alternativas técnico produtivas para o aproveitamento do gás natural da camada pré-sal

As reservas brasileiras de petróleo e gás natural apresentarão um significativo crescimento a partir do desenvolvimento das reservas da camada do pré-sal. Segundo estimativas elaboradas pela EPE e pela EIA, nos próximos vinte anos, haverá um quadro de grande oferta de gás natural no país, com a oferta excedendo a demanda. Como o segmento de transporte do gás natural tem grande importância na formação do custo desse energético, uma tecnologia de transporte menos onerosa irá proporcionar um cenário mais vantajoso para a entrada do gás no mercado. A presente dissertação analisa duas tecnologias disponíveis para escoamento do gás natural da camada pré-sal gasoduto submarino e gás natural liquefeito embarcado e as possibilidades de utilização no mercado interno ou para ser exportado. De acordo com dados da Petrobras, foram utilizadas três rotas para escoar o gás do pré-sal. A metodologia Valor Presente Líquido (VPL) foi utilizada para analisar qual dos investimentos em transporte é mais viável economicamente. Os resultados mostraram que de acordo com as perspectivas de produção do gás natural no horizonte de tempo analisado as duas tecnologias serão viáveis, com o transporte por gasodutos a alternativa mais viável economicamente.

Integração regional no leste asiático: ASEAN, ASEAN+3 e a disputa pela liderança regional

A presente dissertação tem como objetivo analisar as relações internacionais no Leste Asiático tendo como foco principal a pesquisa do fenômeno da integração regional e da disputa pela liderança na região através dos mecanismos de integração, por suas principais potências locais, China e Japão. A Associação dos Países do Sudeste Asiático (ASEAN) e seu desdobramento estrutural, a ASEAN+3 que inclui os dez países membros da associação além dos três países mais influentes do Nordeste Asiático, China, Japão e Coréia do Sul, são o objeto da pesquisa, uma vez que por serem os principais mecanismos de integração da região, estão mais sujeitos a vivenciar a concorrência chinesa e japonesa pelo papel de principal ator e líder regional. A crescente importância dos mecanismos de integração do Leste Asiático decorrente da maior integração que vem adquirindo, uma integração com particularidades únicas e bem distintas da União Europeia, traz o aumento da representatividade da região no mundo e de seus países membros dentro da região. Este tipo de destaque adquirido por este padrão de arcabouço regional, que proporciona crescimento das trocas comerciais na região e de seu desenvolvimento, passou a atrair as potências regionais por se constituir em um importante e interessante instrumento de política regional. Os Estados japonês e chinês possuem problemas históricos de longa data, o que traz maior desconfiança e instabilidade para a região, e aumenta a competição entre os dois atores por maior influência nos grupos de integração regional, acreditando ser possível através desta manobra alcançar a liderança regional. Deste modo, o que esta dissertação pretende mostrar é: a forma como japoneses e chineses se utilizam dos mecanismos de integração regional com a ASEAN e a ASEAN+3 em evidência para perpetuar sua política na região como forma de alcançar o poder; apresentar quais os objetivos, benefícios e interesses em se tornar o líder regional; e apontar qual país tem maior potencial em se tornar líder e através de que tipo de liderança.

O sistema internacional pós-crise de 2008 e as relações China- Estados Unidos: uma análise em três frentes

As relações sino-americanas passaram a desempenhar um papel ordenador fundamental na condução dos assuntos internacionais neste século XXI, ao ponto de alguns analistas criarem o termo G-2. A crise financeira de 2008, por representar um golpe profundo nos países desenvolvidos e nos direcionamentos de valores do estágio atual de desenvolvimento do sistema, levou a relação China-Estados Unidos a um outro patamar. Ao passo que os norte-americanos tiveram de se preocupar em resolver as turbulências causadas na economia doméstica, o país asiático passou a desempenhar um papel crucial no processo de recuperação da economia global. O presente trabalho tem o objetivo, então, de analisar de que forma a crise de 2008, também chamada de crise do subprime, impactou os ordenamentos centrais do Sistema Internacional neste período de recuperação e como as relações sino-americanas podem ser usadas para uma melhor compreensão deste fenômeno. Na busca por traçar respostas mais sólidas, a pesquisa delineia-se em três frentes principais de análise: as relações diretas entre China e Estados Unidos; as relações dos dois países com um terceiro ator, a saber, a África; e os posicionamentos adotados por ambas as partes nas instituições multilaterais. Para tal, primeiro buscou-se aliar análises qualitativas e quantitativas, baseadas em instrumentais matemáticos e também na Ciência Política, História e Economia Política Internacional, para alcançar os resultados definidos nos objetivos da pesquisa. A dissertação é dividida em cinco capítulos, onde os três primeiros tratam de introduzir o assunto estudado e as principais vertentes teóricas utilizadas ao longo do trabalho. Os últimos envolvem a aplicação prática dos conceitos interdisciplinares escolhidos como aliados do trabalho empírico e a apresentação dos resultados finais. Em linhas gerais, concluiu-se que a crise acentuou os aspectos de interdependência entre China e Estados Unidos em todas as frentes estudadas. Avaliando as relações sino-americanas e os rumos do sistema internacional pós-crise em três facetas, concluímos também que tal exercício analítico ofereceu recursos mais palpáveis no fornecimento das respostas procuradas pela dissertação.

Alterações no reparo tecidual cutâneo em um modelo de resistência à insulina

A obesidade associada às alterações metabólicas, tais como a resitência à insulina, provoca significativas modificações no decorrer do processo de cicatrização. O objetivo desse estudo foi inicialmente avaliar os efeitos da resistência à insulina induzida por uma dieta com elevado teor de gordura durante o reparo tecidual. E, em seguida, investigar o papel dos macrófagos neste processo. Observamos que os animais submetidos à dieta hiperlipídica (RHL) tornaram-se intolerantes à glicose e resistentes à insulina, além de aumentarem as taxas plasmáticas de colesterol e triglicerídeos em relação aos animais alimentados com ração padrão (RP). O grupo RHL apresentou uma menor taxa de contração da lesão e reepitelização em relação ao grupo RP. Observamos ainda maior quantidade de células inflamatórias (células NOS 2-positivas, macrófagos, e neutrófilos), menor densidade de fibras do sistema colágeno e maior densidade de miofibroblastos e vasos sanguíneos no grupo RHL. O dano oxidativo estava maior no grupo RHL bem como a expressão proteica do fator de crescimento transformante-β1 (TGF-β1) e α-actina de músculo liso (α-SMA). O grupo RHL apresentou altos níveis plasmáticos de TNF-α quando comparado com o grupo RP. Além disso, a proporção das células M1 (macrófagos ativados classicamente) e M2 (macrófagos ativados alternativamente) foi a mesma em ambos os grupos. Em relação a síntese e liberação de citocinas e fatores de crescimento avaliados através dos ensaios in vitro, observamos ainda que os níveis do fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e interleucina-1β (IL-1β) estavam maiores no meio condicionado de macrófagos isolados dos animais do grupo RHL (MCRHL) em relacão ao meio condicionado de macrófagos isolados dos animais do grupo RP (MCRP). Além disso, os nossos resultados demonstraram claramente que os fatores solúveis produzidos por macrófagos isolados a partir de animais resistentes à insulina inibem a proliferação e a migração de fibroblastos. Através desses resultados podemos mostrar que a resistência à insulina retarda o processo de cicatrização e sugerir os macrófagos participam deste retardo.

Teorias Keynesianas sobre bancos e crédito: Tobin, Stiglitz e os pós-keynesianos

O presente trabalho tem por objetivo analisar os modelos da firma bancária e crédito a partir de uma visão keynesiana. Inicialmente são apresentadas as proposições teóricas de Keynes e as derivações dessa a partir dos velhos e novos keynesianos. Na 2 parte os modelos representativos da firma bancária dessas escolas são descritos através de Tobin e Stiglitz, sendo neste último caso introduzido o conceito de assimetria de informação. No 3 capítulo é desenvolvida a abordagem pós-keynesiana de endogeneidade da oferta de moeda, sendo apresentados os modelos horizontalista de Moore, bem como as críticas da visão estruturalista, além do modelo de estratégia bancária de Alves, Dymski e Paula, desenvolvido a partir da hipótese de fragilidade financeira de Minsky. No capítulo 4 efetua-se uma discussão, feita por autores pós-keynesianos, sobre a possibilidade de compatibilizar em alguma medida o modelo de Tobin e o modelo de racionamento de crédito com a concepção pós-keynesiana de banco e crédito.

Uma genealogoa de princípios de demofilia em comcepções utópicas de democratização

Ao aplicar o método genealógico a teorias que apresentam subsídios à reflexão sobre a democratização, infere-se a constituição de duas matrizes de pensamento, a demofóbica e a demofílica. A concepção da demofobia deriva da ideia spinozista de que o pensamento político moderno se constitui em torno do medo das massas e das multidões. Os termos dessa demofobia manifestam-se no pensamento de teóricos liberais como Constant, Tocqueville, Stuart Mill, Spencer, Schumpeter, Pareto, entre outros; mas também se insinua no de teóricos socialistas, como Marx, Engels e Lênin. A compreensão de que a demofobia resulta em obstáculo epistemológico ao conhecimento da dinâmica das massas na política leva a buscar nova base teórica. Para isso, esta tese explora as distinções entre a noção de multidão, em Spinoza, e o conceito de povo, em Hobbes. A concepção de demofilia baseia-se fortemente nas premissas spinozistas, como a ideia de que a potência da multidão excede o ordenamento jurídico-político, sendo composta por elementos extraídos das éticas de Spinoza, Aristóteles e Cícero, nas quais a philia ou amizade revela-se como fundamento da comunidade política. A partir da análise desses elementos, formula-se a proposição demofílica que, à maneira de imperativo categórico, sentencia agir como se a demofilia fosse o mundo a realizar na esfera ético-política. Entendendo a demofilia como um ideal a partir do qual se julga a política, estabelece-se como âmbito teórico para derivação de princípios demofílicos o pensamento utópico, do qual participam também, mas não exclusivamente, teorias identificadas como anarquistas, comunistas e socialistas, estudadas nas figuras de Bakunin, Thoreau, Winstanley e Fourier.

Um limite absoluto para o Direito? O princípio do dano e o problema da coação legítima

O princípio do dano, assim como elaborado por John Stuart Mill em On Liberty, é tido como elemento fundamental à afirmação do liberalismo a partir do século XIX e seu desenvolvimento rumo ao século XX. Diante das nascentes democracias européias foi afirmado como um princípio absoluto de proteção à liberdade individual contra a imposição da moralidade pela opinião pública e pelo Estado. Mill partilhava o apreço de Tocqueville pela democracia sem deixar de temer a tirania das maiorias. Inicialmente, investiga-se o lugar do princípio do dano na filosofia política milliana e as fragilidades apontadas por seus críticos. Em um segundo momento, analisa-se sua influência na defesa das liberdades civis na Inglaterra da década de 1950, especificamente com a edição do Relatório Wolfenden que defendeu a descriminalização de práticas homossexuais, bem como o debate que se lhe seguiu sobre os limites do Direito protagonizado por H.L.A. Hart. Na última parte, o objeto do estudo é o princípio do dano agora inserido em uma doutrina liberal-perfeccionista, assim como formulada por Joseph Raz em A Moralidade da Liberdade. O objetivo final é revelar a existência de incoerências internas no princípio do dano, tanto em sua versão original como nas que lhe sucederam, de modo a impedir a fixação de uma espaço imune ao Direito e à imposição da moralidade. No entanto, visto da perspectiva adequada, o fracasso na elaboração de tal princípio deve ser relativizado, eis que no seu devir o princípio do dano serviu à reflexão acerca dos limites da coerção legítima, bem como ao aprimoramento de conceitos relevantes à filosofia política como moralismo legal, paternalismo e perfeccionismo jurídicos.

Favelados e pobladores nas ciências sociais: a construção teórica de um movimento social

Como as ciências sociais contribuíram para produzir teoricamente o movimento de pobladores chileno e de favelados no Brasil durante o século XX? Mediante a revisão crítica das principais teorias e perspectivas que tentaram compreender a ação política dos pobres urbanos de Santiago do Chile e do Rio de Janeiro, se espera mostrar a relação de proximidade entre estes movimentos e a produção das ciências sociais, onde operaria uma dupla hermenêutica, ou seja, um processo de reflexividade mutuamente influente que terminaria por incidir na constituição e reconhecimento dos movimentos enquanto tais. Esta tese tem o intuito de analisar como as ciências sociais performam as lutas sociais que buscam descrever, em outras palavras, como determinadas conjunturas acadêmicas interatuam positiva ou negativamente com as disputas políticas e sociais produzidas a partir dos movimentos em questão. Para tanto, se revisaram as principais perspectivas que estudaram a questão social urbana: a teoria da marginalidade, a urbanização dependente, a teoria dos movimentos sociais urbanos, as leituras utilitárias e a teoria dos novos movimentos sociais; mostrando como estas interpretações flutuaram entre o réquiem, o redescobrimento e a negação de favelados e pobladores como movimentos sociais.

Análise comparativa das políticas públicas para a educação superior no Brasil (1995-2010): ruptura e/ou continuidade?

O trabalho a ser desenvolvido tem como objetivo compreender a relação complexa da política pública para a educação superior, entre 1995 e 2010, utilizando arcabouço teórico do neo-institucionalismo. Por meio da análise tridimensional da política (polity, politics e policy), a pesquisa procurará construir o ambiente multifacetado do processo de gestão da política pública, que teve início na constituição da agenda pública e perpassa a formulação e a implementação da política educacional nos governos dos presidentes Fernando Henrique Cardoso (1995 a 2002) e Luis Inácio Lula da Silva (2003 a 2010). O fio condutor é a dinâmica da Arena Decisória de Educação Superior, na qual a política pública gestada pelo Ministério da Educação (MEC) influenciou e foi influenciada pelo conjunto de atores governamentais e sociais. A política pública foi entendida como um conjunto sistêmico interdependente de Sete Pilares, a saber: autonomia, centralização do poder decisório, avaliação, formação de professores, flexibilização curricular, expansão e financiamento, que contribuíram para intervenção do Poder Público em prol da expansão da educação superior. Levando-se em conta as especificidades de cada momento histórico, o trabalho pretende construir um ambiente socioeconômico e as limitações fiscais, a fim de estabelecer uma análise comparativa entre as duas presidências.

A Zona do Euro e a Teoria de Áreas Monetárias Ótimas: uma análise utilizando um Vetor Autorregressivo Aumentado por Fatores Dinâmicos (FAVAR)

Este trabalho tem como objetivos analisar as semelhanças das respostas dos países da Zona do Euro aos choques na política monetária e no câmbio (identificados através de restrições de sinais nas funções impulso-resposta) e investigar a simetria das flutuações na taxa de crescimento do nível de atividade na região através da análise da importância relativa da resposta do crescimento do PIB destes países aos choques comum e específico identificados pelo modelo FAVAR utilizado, que foi estimado através de um método Bayesiano desenvolvido para incorporar prioris de Litterman (1986). A importância do choque comum (relativamente ao específico) nos diversos países, fornece uma medida do grau de integração dos diversos membros da Zona do Euro. O trabalho contribui para a análise do grau de integração dos países da Zona do Euro ao utilizar uma metodologia que permite o uso de um amplo conjunto de variáveis e ao identificar o grau de simetria das flutuações na taxa de crescimento do nível de atividade dos membros da região através da identificação dos choques comuns e específicos. Foram utilizados dados trimestrais de 1999.I a 2013.I para os 17 países da região. Os resultados encontrados apontam para a existência de uma maior integração entre as grandes economias da Zona do Euro ( com exceção da França) e uma integração menor para as menores economias (com exceção da Finlândia).