Cognitive anatomy of the temporal lobe: Effect of personality in population with mild cognitive impairment & Functional specialization for memory systems in healthy individuals.

Résumé: L'impact de la maladie d'Alzheimer (MA) est dévastateur pour la vie quotidienne de la personne affectée, avec perte progressive de la mémoire et d'autres facultés cognitives jusqu'à la démence. Il n'existe toujours pas de traitement contre cette maladie et il y a aussi une grande incertitude sur le diagnostic des premiers stades de la MA. La signature anatomique de la MA, en particulier l'atrophie du lobe temporal moyen (LTM) mesurée avec la neuroimagerie, peut être utilisée comme un biomarqueur précoce, in vivo, des premiers stades de la MA. Toutefois, malgré le rôle évident du LMT dans les processus de la mémoire, nous savons que les modèles anatomiques prédictifs de la MA basés seulement sur des mesures d'atrophie du LTM n'expliquent pas tous les cas cliniques. Au cours de ma thèse, j'ai conduit trois projets pour comprendre l'anatomie et le fonctionnement du LMT dans (1) les processus de la maladie et dans (2) les processus de mémoire ainsi que (3) ceux de l'apprentissage. Je me suis intéressée à une population avec déficit cognitif léger (« Mild Cognitive Impairment », MCI), à risque pour la MA. Le but du premier projet était de tester l'hypothèse que des facteurs, autres que ceux cognitifs, tels que les traits de personnalité peuvent expliquer les différences interindividuelles dans le LTM. De plus, la diversité phénotypique des manifestations précliniques de la MA provient aussi d'une connaissance limitée des processus de mémoire et d'apprentissage dans le cerveau sain. L'objectif du deuxième projet porte sur l'investigation des sous-régions du LTM, et plus particulièrement de leur contribution dans différentes composantes de la mémoire de reconnaissance chez le sujet sain. Pour étudier cela, j'ai utilisé une nouvelle méthode multivariée ainsi que l'IRM à haute résolution pour tester la contribution de ces sous-régions dans les processus de familiarité (« ou Know ») et de remémoration (ou « Recollection »). Finalement, l'objectif du troisième projet était de tester la contribution du LTM en tant que système de mémoire dans l'apprentissage et l'interaction dynamique entre différents systèmes de mémoire durant l'apprentissage. Les résultats du premier projet montrent que, en plus du déficit cognitif observé dans une population avec MCI, les traits de personnalité peuvent expliquer les différences interindividuelles du LTM ; notamment avec une plus grande contribution du neuroticisme liée à une vulnérabilité au stress et à la dépression. Mon étude a permis d'identifier un pattern d'anormalité anatomique dans le LTM associé à la personnalité avec des mesures de volume et de diffusion moyenne du tissu. Ce pattern est caractérisé par une asymétrie droite-gauche du LTM et un gradient antéro-postérieur dans le LTM. J'ai interprété ce résultat par des propriétés tissulaires et neurochimiques différemment sensibles au stress. Les résultats de mon deuxième projet ont contribué au débat actuel sur la contribution des sous-régions du LTM dans les processus de familiarité et de remémoration. Utilisant une nouvelle méthode multivariée, les résultats supportent premièrement une dissociation des sous-régions associées aux différentes composantes de la mémoire. L'hippocampe est le plus associé à la mémoire de type remémoration et le cortex parahippocampique, à la mémoire de type familiarité. Deuxièmement, l'activation correspondant à la trace mnésique pour chaque type de mémoire est caractérisée par une distribution spatiale distincte. La représentation neuronale spécifique, « sparse-distributed», associée à la mémoire de remémoration dans l'hippocampe serait la meilleure manière d'encoder rapidement des souvenirs détaillés sans interférer les souvenirs précédemment stockés. Dans mon troisième projet, j'ai mis en place une tâche d'apprentissage en IRM fonctionnelle pour étudier les processus d'apprentissage d'associations probabilistes basé sur le feedback/récompense. Cette étude m'a permis de mettre en évidence le rôle du LTM dans l'apprentissage et l'interaction entre différents systèmes de mémoire comme la mémoire procédurale, perceptuelle ou d'amorçage et la mémoire de travail. Nous avons trouvé des activations dans le LTM correspondant à un processus de mémoire épisodique; les ganglions de la base (GB), à la mémoire procédurale et la récompense; le cortex occipito-temporal (OT), à la mémoire de représentation perceptive ou l'amorçage et le cortex préfrontal, à la mémoire de travail. Nous avons également observé que ces régions peuvent interagir; le type de relation entre le LTM et les GB a été interprété comme une compétition, ce qui a déjà été reporté dans des études récentes. De plus, avec un modèle dynamique causal, j'ai démontré l'existence d'une connectivité effective entre des régions. Elle se caractérise par une influence causale de type « top-down » venant de régions corticales associées avec des processus de plus haut niveau venant du cortex préfrontal sur des régions corticales plus primaires comme le OT cortex. Cette influence diminue au cours du de l'apprentissage; cela pourrait correspondre à un mécanisme de diminution de l'erreur de prédiction. Mon interprétation est que cela est à l'origine de la connaissance sémantique. J'ai également montré que les choix du sujet et l'activation cérébrale associée sont influencés par les traits de personnalité et des états affectifs négatifs. Les résultats de cette thèse m'ont amenée à proposer (1) un modèle expliquant les mécanismes possibles liés à l'influence de la personnalité sur le LTM dans une population avec MCI, (2) une dissociation des sous-régions du LTM dans différents types de mémoire et une représentation neuronale spécifique à ces régions. Cela pourrait être une piste pour résoudre les débats actuels sur la mémoire de reconnaissance. Finalement, (3) le LTM est aussi un système de mémoire impliqué dans l'apprentissage et qui peut interagir avec les GB par une compétition. Nous avons aussi mis en évidence une interaction dynamique de type « top -down » et « bottom-up » entre le cortex préfrontal et le cortex OT. En conclusion, les résultats peuvent donner des indices afin de mieux comprendre certains dysfonctionnements de la mémoire liés à l'âge et la maladie d'Alzheimer ainsi qu'à améliorer le développement de traitement. Abstract: The impact of Alzheimer's disease is devastating for the daily life of the affected patients, with progressive loss of memory and other cognitive skills until dementia. We still lack disease modifying treatment and there is also a great amount of uncertainty regarding the accuracy of diagnostic classification in the early stages of AD. The anatomical signature of AD, in particular the medial temporal lobe (MTL) atrophy measured with neuroimaging, can be used as an early in vivo biomarker in early stages of AD. However, despite the evident role of MTL in memory, we know that the derived predictive anatomical model based only on measures of brain atrophy in MTL does not explain all clinical cases. Throughout my thesis, I have conducted three projects to understand the anatomy and the functioning of MTL on (1) disease's progression, (2) memory process and (3) learning process. I was interested in a population with mild cognitive impairment (MCI), at risk for AD. The objective of the first project was to test the hypothesis that factors, other than the cognitive ones, such as the personality traits, can explain inter-individual differences in the MTL. Moreover, the phenotypic diversity in the manifestations of preclinical AD arises also from the limited knowledge of memory and learning processes in healthy brain. The objective of the second project concerns the investigation of sub-regions of the MTL, and more particularly their contributions in the different components of recognition memory in healthy subjects. To study that, I have used a new multivariate method as well as MRI at high resolution to test the contribution of those sub-regions in the processes of familiarity and recollection. Finally, the objective of the third project was to test the contribution of the MTL as a memory system in learning and the dynamic interaction between memory systems during learning. The results of the first project show that, beyond cognitive state of impairment observed in the population with MCI, the personality traits can explain the inter-individual differences in the MTL; notably with a higher contribution of neuroticism linked to proneness to stress and depression. My study has allowed identifying a pattern of anatomical abnormality in the MTL related to personality with measures of volume and mean diffusion of the tissue. That pattern is characterized by right-left asymmetry in MTL and an anterior to posterior gradient within MTL. I have interpreted that result by tissue and neurochemical properties differently sensitive to stress. Results of my second project have contributed to the actual debate on the contribution of MTL sub-regions in the processes of familiarity and recollection. Using a new multivariate method, the results support firstly a dissociation of the subregions associated with different memory components. The hippocampus was mostly associated with recollection and the surrounding parahippocampal cortex, with familiarity type of memory. Secondly, the activation corresponding to the mensic trace for each type of memory is characterized by a distinct spatial distribution. The specific neuronal representation, "sparse-distributed", associated with recollection in the hippocampus would be the best way to rapidly encode detailed memories without overwriting previously stored memories. In the third project, I have created a learning task with functional MRI to sudy the processes of learning of probabilistic associations based on feedback/reward. That study allowed me to highlight the role of the MTL in learning and the interaction between different memory systems such as the procedural memory, the perceptual memory or priming and the working memory. We have found activations in the MTL corresponding to a process of episodic memory; the basal ganglia (BG), to a procedural memory and reward; the occipito-temporal (OT) cortex, to a perceptive memory or priming and the prefrontal cortex, to working memory. We have also observed that those regions can interact; the relation type between the MTL and the BG has been interpreted as a competition. In addition, with a dynamic causal model, I have demonstrated a "top-down" influence from cortical regions associated with high level cortical area such as the prefrontal cortex on lower level cortical regions such as the OT cortex. That influence decreases during learning; that could correspond to a mechanism linked to a diminution of prediction error. My interpretation is that this is at the origin of the semantic knowledge. I have also shown that the subject's choice and the associated brain activation are influenced by personality traits and negative affects. Overall results of this thesis have brought me to propose (1) a model explaining the possible mechanism linked to the influence of personality on the MTL in a population with MCI, (2) a dissociation of MTL sub-regions in different memory types and a neuronal representation specific to each region. This could be a cue to resolve the actual debates on recognition memory. Finally, (3) the MTL is also a system involved in learning and that can interact with the BG by a competition. We have also shown a dynamic interaction of « top -down » and « bottom-up » types between the pre-frontal cortex and the OT cortex. In conclusion, the results could give cues to better understand some memory dysfunctions in aging and Alzheimer's disease and to improve development of treatment.

Genome-wide enrichment analysis between endometriosis and obesity-related traits reveals novel susceptibility loci.

Endometriosis is a chronic inflammatory condition in women that results in pelvic pain and subfertility, and has been associated with decreased body mass index (BMI). Genetic variants contributing to the heritable component have started to emerge from genome-wide association studies (GWAS), although the majority remain unknown. Unexpectedly, we observed an intergenic locus on 7p15.2 that was genome-wide significantly associated with both endometriosis and fat distribution (waist-to-hip ratio adjusted for BMI; WHRadjBMI) in an independent meta-GWAS of European ancestry individuals. This led us to investigate the potential overlap in genetic variants underlying the aetiology of endometriosis, WHRadjBMI and BMI using GWAS data. Our analyses demonstrated significant enrichment of common variants between fat distribution and endometriosis (P = 3.7 × 10(-3)), which was stronger when we restricted the investigation to more severe (Stage B) cases (P = 4.5 × 10(-4)). However, no genetic enrichment was observed between endometriosis and BMI (P = 0.79). In addition to 7p15.2, we identify four more variants with statistically significant evidence of involvement in both endometriosis and WHRadjBMI (in/near KIFAP3, CAB39L, WNT4, GRB14); two of these, KIFAP3 and CAB39L, are novel associations for both traits. KIFAP3, WNT4 and 7p15.2 are associated with the WNT signalling pathway; formal pathway analysis confirmed a statistically significant (P = 6.41 × 10(-4)) overrepresentation of shared associations in developmental processes/WNT signalling between the two traits. Our results demonstrate an example of potential biological pleiotropy that was hitherto unknown, and represent an opportunity for functional follow-up of loci and further cross-phenotype comparisons to assess how fat distribution and endometriosis pathogenesis research fields can inform each other.

Functional impact of genetic variation on gene expression

Numerous links between genetic variants and phenotypes are known and genome-wide association studies dramatically increased the number of genetic variants associated with traits during the last decade. However, how changes in the DNA perturb the molecular mechanisms and impact on the phenotype of an organism remains elusive. Studies suggest that many traitassociated variants are in the non-coding region of the genome and probably act through regulation of gene expression. During my thesis I investigated how genetic variants affect gene expression through gene regulatory mechanisms. The first chapter was a collaborative project with a pharmaceutical company, where we investigated genome-wide copy number variation (CNVs) among Cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis) used in pharmaceutical studies, and associated them to changes in gene expression. We found substantial copy number variation and identified CNVs linked to tissue-specific expression changes of proximal genes. The second and third chapters focus on genetic variation in humans and its effects on gene regulatory mechanisms and gene expression. The second chapter studies two human trios, where the allelic effects of genetic variation on genome-wide gene expression, protein-DNA binding and chromatin modifications were investigated. We found abundant allele specific activity across all measured molecular phenotypes and show extended coordinated behavior among them. In the third chapter, we investigated the impact of genetic variation on these phenotypes in 47 unrelated individuals. We found that chromatin phenotypes are organized into local variable modules, often linked to genetic variation and gene expression. Our results suggest that chromatin variation emerges as a result of perturbations of cis-regulatory elements by genetic variants, leading to gene expression changes. The work of this thesis provides novel insights into how genetic variation impacts gene expression by perturbing regulatory mechanisms. -- De nombreux liens entre variations génétiques et phénotypes sont connus. Les études d'association pangénomique ont considérablement permis d'augmenter le nombre de variations génétiques associées à des phénotypes au cours de la dernière décennie. Cependant, comprendre comment ces changements perturbent les mécanismes moléculaires et affectent le phénotype d'un organisme nous échappe encore. Des études suggèrent que de nombreuses variations, associées à des phénotypes, sont situées dans les régions non codantes du génome et sont susceptibles d'agir en modifiant la régulation d'expression des gènes. Au cours de ma thèse, j'ai étudié comment les variations génétiques affectent les niveaux d'expression des gènes en perturbant les mécanismes de régulation de leur expression. Le travail présenté dans le premier chapitre est un projet en collaboration avec une société pharmaceutique. Nous avons étudié les variations en nombre de copies (CNV) présentes chez le macaque crabier (Macaca fascicularis) qui est utilisé dans les études pharmaceutiques, et nous les avons associées avec des changements d'expression des gènes. Nous avons découvert qu'il existe une variabilité substantielle du nombre de copies et nous avons identifié des CNVs liées aux changements d'expression des gènes situés dans leur voisinage. Ces associations sont présentes ou absentes de manière spécifique dans certains tissus. Les deuxième et troisième chapitres se concentrent sur les variations génétiques dans les populations humaines et leurs effets sur les mécanismes de régulation des gènes et leur expression. Le premier se penche sur deux trios humains, père, mère, enfant, au sein duquel nous avons étudié les effets alléliques des variations génétiques sur l'expression des gènes, les liaisons protéine-ADN et les modifications de la chromatine. Nous avons découvert que l'activité spécifique des allèles est abondante abonde dans tous ces phénotypes moléculaires et nous avons démontré que ces derniers ont un comportement coordonné entre eux. Dans le second, nous avons examiné l'impact des variations génétiques de ces phénotypes moléculaires chez 47 individus, sans lien de parenté. Nous avons observé que les phénotypes de la chromatine sont organisés en modules locaux, qui sont liés aux variations génétiques et à l'expression des gènes. Nos résultats suggèrent que la variabilité de la chromatine est due à des variations génétiques qui perturbent des éléments cis-régulateurs, et peut conduire à des changements dans l'expression des gènes. Le travail présenté dans cette thèse fournit de nouvelles pistes pour comprendre l'impact des différentes variations génétiques sur l'expression des gènes à travers les mécanismes de régulation.

Canadian federalism and treaty powers: existential communities, functional regimes and the Canadian constitution

La Loi constitutionnelle de 1867 ne contient aucune disposition expresse concernant un quelconque pouvoir pour les gouvernements fédéral et provinciaux de conclure des traités internationaux - ce pouvoir étant réservé, à l'époque de l'adoption de la Loi constitutionnelle de 1867, au pouvoir impérial britannique. Aussi, une seule disposition prévoyait les modalités de mise en oeuvre des traités impériaux au sein de la fédération canadienne et cette disposition est aujourd'hui caduque. Puisque l'autonomie du Canada face à l'Empire britannique ne s'est pas accompagnée d'une refonte en profondeur du texte de la constitution canadienne, rien n'a été expressément prévu concernant le droit des traités au sein de la fédération canadienne. Le droit constitutionnel touchant les traités internationaux est donc Ie fruit de la tradition du «constitutionnalisme organique» canadien. Cette thèse examine donc ce type de constitutionnalisme à travers le cas particulier du droit constitutionnel canadien relatif aux traités internationaux. Elle examine ce sujet tout en approfondissant les conséquences juridiques du principe constitutionnel du fédéralisme reconnu par la Cour suprême du Canada dans le Renvoi relatif à la sécession du Québec, [1998] 2 R.C.S. 217. De manière plus spécifique, cette thèse analyse en détail l’affaire Canada (P.G.) c. Ontario (P. G.), [1937] A.C. 326 (arrêt des conventions de travail) ou le Conseil prive a conclu que si l'exécutif fédéral peut signer et ratifier des traités au nom de l'État canadien, la mise en oeuvre de ces traités devra se faire - lorsqu'une modification législative est nécessaire à cet effet - par le palier législatif compétent sur la matière visée par l'obligation internationale. Le Conseil Prive ne spécifia toutefois pas dans cet arrêt qui a compétence pour conclure des traités relatifs aux matières de compétence provinciale. Cette thèse s'attaque donc à cette question. Elle défend la position selon laquelle aucun principe ou règle de droit constitutionnel canadien ou de droit international n'exige que l'exécutif fédéral ait un pouvoir plénier et exclusif sur la conclusion des traités. Elle souligne de plus que de très importants motifs de politique publique fondes notamment sur les impératifs d'expertise, de fonctionnalité institutionnelle et de démocratie militent à l’encontre d'un tel pouvoir fédéral plénier et exclusif. L'agencement institutionnel des différentes communautés existentielles présentes au Canada exige une telle décentralisation. Cette thèse démontre de plus que les provinces canadiennes sont les seules à posséder un pouvoir constitutionnel de conclure des traités portant sur des domaines relevant de leurs champs de compétence - pouvoir dont elles peuvent cependant déléguer l'exercice au gouvernement fédéral. Enfin, cette thèse analyse de manière systématique et approfondie les arguments invoques au soutien d'un renversement des principes établis par l'arrêt des conventions de travail en ce qui concerne la mise en oeuvre législative des traités relatifs à des matières provinciales et elle démontre leur absence de fondement juridique. Elle démontre par ailleurs que, compte tenu de l'ensemble des règles et principes constitutionnels qui sous-tendent et complètent le sens de cette décision, renverser l’arrêt des conventions de travail aurait pour effet concret de transformer l'ensemble de la fédération canadienne en état quasi unitaire car le Parlement pourrait alors envahir de manière permanente et exclusive l'ensemble des champs de compétence provinciaux. Cette conséquence est assurément interdite par le principe du fédéralisme constitutionnellement enchâssé.

Genome wide search for genetic determinants of habitual alcohol, tobacco and coffee use, obesity-related traits, response to mental and physical stress and hemodynamic traits

Les habitudes de consommation de substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits cardiovasculaires associés seraient en partie reliés aux mêmes facteurs génétiques. Afin d’explorer cette hypothèse, nous avons effectué, chez 119 familles multi-générationnelles québécoises de la région du Saguenay-Lac-St-Jean, des études d’association et de liaison pangénomiques pour les composantes génétiques : de la consommation usuelle d’alcool, de tabac et de café, de la réponse au stress physique et psychologique, des traits anthropométriques reliés à l’obésité, ainsi que des mesures du rythme cardiaque (RC) et de la pression artérielle (PA). 58000 SNPs et 437 marqueurs microsatellites ont été utilisés et l’annotation fonctionnelle des gènes candidats identifiés a ensuite été réalisée. Nous avons détecté des corrélations phénotypiques significatives entre les substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits hémodynamiques. Par exemple, les consommateurs d’alcool et de tabac ont montré un RC significativement diminué en réponse au stress psychologique. De plus, les consommateurs de tabac avaient des PA plus basses que les non-consommateurs. Aussi, les hypertendus présentaient des RC et PA systoliques accrus en réponse au stress psychologique et un indice de masse corporelle (IMC) élevé, comparativement aux normotendus. D’autre part, l’utilisation de tabac augmenterait les taux corporels d’épinéphrine, et des niveaux élevés d’épinéphrine ont été associés à des IMC diminués. Ainsi, en accord avec les corrélations inter-phénotypiques, nous avons identifié plusieurs gènes associés/liés à la consommation de substances psychoactives, à la réponse au stress physique et psychologique, aux traits reliés à l’obésité et aux traits hémodynamiques incluant CAMK4, CNTN4, DLG2, DAG1, FHIT, GRID2, ITPR2, NOVA1, NRG3 et PRKCE. Ces gènes codent pour des protéines constituant un réseau d’interactions, impliquées dans la plasticité synaptique, et hautement exprimées dans le cerveau et ses tissus associés. De plus, l’analyse des sentiers de signalisation pour les gènes identifiés (P = 0,03) a révélé une induction de mécanismes de Potentialisation à Long Terme. Les variations des traits étudiés seraient en grande partie liées au sexe et au statut d’hypertension. Pour la consommation de tabac, nous avons noté que le degré et le sens des corrélations avec l’obésité, les traits hémodynamiques et le stress sont spécifiques au sexe et à la pression artérielle. Par exemple, si des variations ont été détectées entre les hommes fumeurs et non-fumeurs (anciens et jamais), aucune différence n’a été observée chez les femmes. Nous avons aussi identifié de nombreux traits reliés à l’obésité dont la corrélation avec la consommation de tabac apparaît essentiellement plus liée à des facteurs génétiques qu’au fait de fumer en lui-même. Pour le sexe et l’hypertension, des différences dans l’héritabilité de nombreux traits ont également été observées. En effet, des analyses génétiques sur des sous-groupes spécifiques ont révélé des gènes additionnels partageant des fonctions synaptiques : CAMK4, CNTN5, DNM3, KCNAB1 (spécifique à l’hypertension), CNTN4, DNM3, FHIT, ITPR1 and NRXN3 (spécifique au sexe). Ces gènes codent pour des protéines interagissant avec les protéines de gènes détectés dans l’analyse générale. De plus, pour les gènes des sous-groupes, les résultats des analyses des sentiers de signalisation et des profils d’expression des gènes ont montré des caractéristiques similaires à celles de l’analyse générale. La convergence substantielle entre les déterminants génétiques des substances psychoactives, du stress, de l’obésité et des traits hémodynamiques soutiennent la notion selon laquelle les variations génétiques des voies de plasticité synaptique constitueraient une interface commune avec les différences génétiques liées au sexe et à l’hypertension. Nous pensons, également, que la plasticité synaptique interviendrait dans de nombreux phénotypes complexes influencés par le mode de vie. En définitive, ces résultats indiquent que des approches basées sur des sous-groupes et des réseaux amélioreraient la compréhension de la nature polygénique des phénotypes complexes, et des processus moléculaires communs qui les définissent.

Le rôle de la sérotonine sur le développement de traits anxieux : une étude de trajectoire longitudinale

Certains gènes, modulant la sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT), ont été associés aux tempéraments liés à l'anxiété. Une limitation dans la plupart de ces études est que les études sont de nature transversale et l'anxiété a été évaluée à un seul point dans le temps. De plus, seules quelques études ont été réalisées chez les enfants. Le but de la présente étude était d'étudier le rôle des gènes HTR2A et TPH2 dans le développement des trajectoires d’anxiété durant l’enfance. Les associations entre ces gènes, ces trajectoires, le diagnostic d’anxiété à l'âge adulte et les différences entre les sexes ont été examinées dans l'Étude Longitudinale des Enfants de Maternelle au Québec, composée de 3185 enfants recrutés en 1986-1987. Leur anxiété a été cotée par leur professeur annuellement entre 6 et 12 ans. Ces cotes ont été modélisées en trajectoires comportementales. Les données genotypées de 5-HT, disponibles pour 1068 personnes, ont été analysées en utilisant les statistiques du Chi-carré, des régressions logistiques et des analyses de variance. Sur les 37 polymorphismes étudiés, plusieurs ont été associés à la trajectoire de forte anxiété, tels le 5-HTR2A (rs1328684, rs95534511, rs1745837, rs7984966, 7330636) et TPH2 (rs11179050, rs11179052, rs1386498). Bien que les trajectoires d’anxiété en enfance n’aient pas prédit le diagnostic d'anxiété à 21 ans, les relations ont été trouvées entre ce diagnostic, HTR2A et les polymorphismes du nucléotide simple (PNS) de TPH2. On remarque que les PNS associés à l’anxiété durant l’enfance et l’âge adulte ne sont pas les mêmes. La force d'association entre les gènes étudiés et l'anxiété diffère entre les garçons et les filles. Cette étude est la première à identifier une association entre les variantes TPH2, 5-HTR2A et les trajectoires d’anxiété en enfance. Les études futures devraient reproduire les résultats dans d'autres échantillons, enquêter sur l'interaction avec les facteurs de stress, et étudier la pertinence fonctionnelle de la PNS.

Genes related to sex steroids, neural growth, and social-emotional behavior are associated with autistic traits, empathy, and Asperger syndrome

Genetic studies of autism spectrum conditions (ASC) have mostly focused on the "low functioning" severe clinical subgroup, treating it as a rare disorder. However, ASC is now thought to be relatively common ( approximately 1%), and representing one end of a quasi-normal distribution of autistic traits in the general population. Here we report a study of common genetic variation in candidate genes associated with autistic traits and Asperger syndrome (AS). We tested single nucleotide polymorphisms in 68 candidate genes in three functional groups (sex steroid synthesis/transport, neural connectivity, and social-emotional responsivity) in two experiments. These were (a) an association study of relevant behavioral traits (the Empathy Quotient (EQ), the Autism Spectrum Quotient (AQ)) in a population sample (n=349); and (b) a case-control association study on a sample of people with AS, a "high-functioning" subgroup of ASC (n=174). 27 genes showed a nominally significant association with autistic traits and/or ASC diagnosis. Of these, 19 genes showed nominally significant association with AQ/EQ. In the sex steroid group, this included ESR2 and CYP11B1. In the neural connectivity group, this included HOXA1, NTRK1, and NLGN4X. In the socio-responsivity behavior group, this included MAOB, AVPR1B, and WFS1. Fourteen genes showed nominally significant association with AS. In the sex steroid group, this included CYP17A1 and CYP19A1. In the socio-emotional behavior group, this included OXT. Six genes were nominally associated in both experiments, providing a partial replication. Eleven genes survived family wise error rate (FWER) correction using permutations across both experiments, which is greater than would be expected by chance. CYP11B1 and NTRK1 emerged as significantly associated genes in both experiments, after FWER correction (P<0.05). This is the first candidate-gene association study of AS and of autistic traits. The most promising candidate genes require independent replication and fine mapping.

Taxonomical vs. functional responses of bee communities to fire in two contrasting climatic regions

Valuable insights into mechanisms of community responses to environmental change can be gained by analysing in tandem the variation in functional and taxonomic composition along environmental gradients. We assess the changes in species and functional trait composition (i.e. dominant traits and functional diversity) of diverse bee communities in contrasting fire-driven systems in two climatic regions: Mediterranean (scrub habitats in Israel) and temperate (chestnut forests in southern Switzerland). In both climatic regions, there were shifts in species diversity and composition related to post-fire age. In the temperate region, functional composition responded markedly to fire; however, in the Mediterranean, the taxonomic response to fire was not matched by functional replacement. These results suggest that greater functional stability to fire in the Mediterranean is achieved by replacement of functionally similar species (i.e. functional redundancy) which dominate under different environmental conditions in the heterogeneous landscapes of the region. In contrast, the greater functional response in the temperate region was attributed to a more rapid post-fire vegetation recovery and shorter time-window when favourable habitat was available relative to the Mediterranean. Bee traits can be used to predict the functional responses of bee communities to environmental changes in habitats of conservation importance in different regions with distinct disturbance regimes. However, predictions cannot be generalized from one climatic region to another where distinct habitat configurations occur.

Temporal dynamics of emotional responding: amygdala recovery predicts emotional traits

An individual’s affective style is influenced by many things, including the manner in which an individual responds to an emotional challenge. Emotional response is composed of a number of factors, two of which are the initial reactivity to an emotional stimulus and the subsequent recovery once the stimulus terminates or ceases to be relevant. However, most neuroimaging studies examining emotional processing in humans focus on the magnitude of initial reactivity to a stimulus rather than the prolonged response. In this study, we use functional magnetic resonance imaging to study the time course of amygdala activity in healthy adults in response to presentation of negative images. We split the amygdala time course into an initial reactivity period and a recovery period beginning after the offset of the stimulus. We find that initial reactivity in the amygdala does not predict trait measures of affective style. Conversely, amygdala recovery shows predictive power such that slower amygdala recovery from negative images predicts greater trait neuroticism, in addition to lower levels of likability of a set of social stimuli (neutral faces). These data underscore the importance of taking into account temporal dynamics when studying affective processing using neuroimaging.

TRY: a global database of plant traits

Plant traits – the morphological, anatomical, physiological, biochemical and phenological characteristics of plants and their organs – determine how primary producers respond to environmental factors, affect other trophic levels, influence ecosystem processes and services and provide a link from species richness to ecosystem functional diversity. Trait data thus represent the raw material for a wide range of research from evolutionary biology, community and functional ecology to biogeography. Here we present the global database initiative named TRY, which has united a wide range of the plant trait research community worldwide and gained an unprecedented buy-in of trait data: so far 93 trait databases have been contributed. The data repository currently contains almost three million trait entries for 69 000 out of the world's 300 000 plant species, with a focus on 52 groups of traits characterizing the vegetative and regeneration stages of the plant life cycle, including growth, dispersal, establishment and persistence. A first data analysis shows that most plant traits are approximately log-normally distributed, with widely differing ranges of variation across traits. Most trait variation is between species (interspecific), but significant intraspecific variation is also documented, up to 40% of the overall variation. Plant functional types (PFTs), as commonly used in vegetation models, capture a substantial fraction of the observed variation – but for several traits most variation occurs within PFTs, up to 75% of the overall variation. In the context of vegetation models these traits would better be represented by state variables rather than fixed parameter values. The improved availability of plant trait data in the unified global database is expected to support a paradigm shift from species to trait-based ecology, offer new opportunities for synthetic plant trait research and enable a more realistic and empirically grounded representation of terrestrial vegetation in Earth system models.

Autistic traits modulate frontostriatal connectivity during processing of rewarding faces

Deficits in facial mimicry have been widely reported in autism. Some studies have suggested that these deficits are restricted to spontaneous mimicry and do not extend to volitional mimicry. We bridge these apparently inconsistent observations, by testing the impact of reward value on neural indices of mimicry, and how autistic traits modulate this impact. Neutral faces were conditioned with high and low reward. Subsequently, functional connectivity between the ventral striatum (VS) and inferior frontal gyrus (IFG) was measured whilst neurotypical adults (n = 30) watched happy expressions made by these conditioned faces. We found greater VS-IFG connectivity in response to high-reward vs. low-reward happy faces. This difference was negatively proportional to autistic traits, suggesting that reduced spontaneous mimicry of social stimuli seen in autism, maybe related to a failure in the modulation of the mirror system by the reward system rather than a circumscribed deficit in the mirror system.

Responses of leaf traits to climatic gradients: adaptive variation versus compositional shifts

Dynamic global vegetation models (DGVMs) typically rely on plant functional types (PFTs), which are assigned distinct environmental tolerances and replace one another progressively along environmental gradients. Fixed values of traits are assigned to each PFT; modelled trait variation along gradients is thus driven by PFT replacement. But empirical studies have revealed "universal" scaling relationships (quantitative trait variations with climate that are similar within and between species, PFTs and communities); and continuous, adaptive trait variation has been proposed to replace PFTs as the basis for next-generation DGVMs. Here we analyse quantitative leaf-trait variation on long temperature and moisture gradients in China with a view to understanding the relative importance of PFT replacement vs. continuous adaptive variation within PFTs. Leaf area (LA), specific leaf area (SLA), leaf dry matter content (LDMC) and nitrogen content of dry matter were measured on all species at 80 sites ranging from temperate to tropical climates and from dense forests to deserts. Chlorophyll fluorescence traits and carbon, phosphorus and potassium contents were measured at 47 sites. Generalized linear models were used to relate log-transformed trait values to growing-season temperature and moisture indices, with or without PFT identity as a predictor, and to test for differences in trait responses among PFTs. Continuous trait variation was found to be ubiquitous. Responses to moisture availability were generally similar within and between PFTs, but biophysical traits (LA, SLA and LDMC) of forbs and grasses responded differently from woody plants. SLA and LDMC responses to temperature were dominated by the prevalence of evergreen PFTs with thick, dense leaves at the warm end of the gradient. Nutrient (N, P and K) responses to climate gradients were generally similar within all PFTs. Area-based nutrients generally declined with moisture; Narea and Karea declined with temperature, but Parea increased with temperature. Although the adaptive nature of many of these trait-climate relationships is understood qualitatively, a key challenge for modelling is to predict them quantitatively. Models must take into account that community-level responses to climatic gradients can be influenced by shifts in PFT composition, such as the replacement of deciduous by evergreen trees, which may run either parallel or counter to trait variation within PFTs. The importance of PFT shifts varies among traits, being important for biophysical traits but less so for physiological and chemical traits. Finally, models should take account of the diversity of trait values that is found in all sites and PFTs, representing the "pool" of variation that is locally available for the natural adaptation of ecosystem function to environmental change.

Functional identity and diversity of animals predict ecosystem functioning better than species-based indices

Drastic biodiversity declines have raised concerns about the deterioration of ecosystem functions and have motivated much recent research on the relationship between species diversity and ecosystem functioning. A functional trait framework has been proposed to improve the mechanistic understanding of this relationship, but this has rarely been tested for organisms other than plants. We analysed eight datasets, including five animal groups, to examine how well a trait-based approach, compared with a more traditional taxonomic approach, predicts seven ecosystem functions below- and above-ground. Trait-based indices consistently provided greater explanatory power than species richness or abundance. The frequency distributions of single or multiple traits in the community were the best predictors of ecosystem functioning. This implies that the ecosystem functions we investigated were underpinned by the combination of trait identities (i.e. single-trait indices) and trait complementarity (i.e. multi-trait indices) in the communities. Our study provides new insights into the general mechanisms that link biodiversity to ecosystem functioning in natural animal communities and suggests that the observed responses were due to the identity and dominance patterns of the trait composition rather than the number or abundance of species per se.

Root, shoot and leaf traits of the congeneric Styrax species may explain their distribution patterns in the cerrado sensu lato areas in Brazil

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Genome-Wide Analysis Reveals Selection for Important Traits in Domestic Horse Breeds

Intense selective pressures applied over short evolutionary time have resulted in homogeneity within, but substantial variation among, horse breeds. Utilizing this population structure, 744 individuals from 33 breeds, and a 54,000 SNP genotyping array, breed-specific targets of selection were identified using an FST-based statistic calculated in 500-kb windows across the genome. A 5.5-Mb region of ECA18, in which the myostatin (MSTN) gene was centered, contained the highest signature of selection in both the Paint and Quarter Horse. Gene sequencing and histological analysis of gluteal muscle biopsies showed a promoter variant and intronic SNP of MSTN were each significantly associated with higher Type 2B and lower Type 1 muscle fiber proportions in the Quarter Horse, demonstrating a functional consequence of selection at this locus. Signatures of selection on ECA23 in all gaited breeds in the sample led to the identification of a shared, 186-kb haplotype including two doublesex related mab transcription factor genes (DMRT2 and 3). The recent identification of a DMRT3 mutation within this haplotype, which appears necessary for the ability to perform alternative gaits, provides further evidence for selection at this locus. Finally, putative loci for the determination of size were identified in the draft breeds and the Miniature horse on ECA11, as well as when signatures of selection surrounding candidate genes at other loci were examined. This work provides further evidence of the importance of MSTN in racing breeds, provides strong evidence for selection upon gait and size, and illustrates the potential for population-based techniques to find genomic regions driving important phenotypes in the modern horse. © 2013 Petersen et al.