Anti-VEGFA therapy reduces tumor growth and extends survival in a murine model of ovarian granulosa cell tumor

Les tumeurs des cellules de la granulosa (GCTs) sont des tumeurs avec un potentiel malin ayant tendance à récidiver, provoquant ainsi la mort dans 80% des cas de stade avancé consécutif à une rechute. Bien que les GCTs représentent 5% des tumeurs ovariennes, peu d’études ont évalué les protocoles de traitement adjuvant pour la maladie avancée ou récurrente. Notre but était d’évaluer l’efficacité de la voie de signalisation du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire A (VEGFA) comme cible pour le traitement de la GCT utilisant le modèle murin transgénique Ptentm1Hwu/tm1Hwu; Ctnnb1tm1Mmt/+; Amhr2tm3(cre)Bhr/+ (PCA) qui reproduit le stade avancé de la maladie humaine. Un anticorps anti-VEGFA a été administré une fois par semaine par voie intrapéritonéale (IP) à partir de 3 semaines d’âge. La thérapie anti-VEGFA a permis une réduction de la taille des tumeurs à 6 semaines d’âge (p<0.05) et une prolongation de la survie des animaux traités, lorsque comparé aux animaux contrôles. L’analyse des GCTs a montré une réduction significative de la prolifération cellulaire (p<0.05) et de la densité microvasculaire (p<0.01) mais aucune différence significative n’a été détectée dans l’apoptose cellulaire. p44/p42 MAPK, un effecteur de la signalisation pour le récepteur 2 de VEGFA (VEGFR2) associé à la prolifération cellulaire, était moins activé dans les tumeurs traitées (p<0.05). Par contre, l’activation d’AKT, un effecteur impliqué dans la survie cellulaire, était similaire d’un groupe à l’autre. Ces résultats suggèrent que l’anticorps anti-VEGFA réduit la prolifération cellulaire et la densité microvasculaire chez les souris PCA par inhibition de la voie de signalisation VEGFR2-MAPK, inhibant ainsi la croissance tumorale. En conclusion, l’efficacité de la thérapie anti- VEGFA mérite d’être évaluée en essais contrôlés randomisés pour le traitement des GCTs chez l’homme.

Le rôle d’Akt dans la réponse cellulaire aux dommages à l’ADN induits par les ultraviolets dans les cellules de mélanomes humains

Le mélanome malin est l’un des cancers les plus mortels dont l’incidence continue à augmenter chaque année avec peu de traitement efficace à long terme. Il est causé et initié principalement par l’exposition excessive aux rayons ultraviolets engendrant des photoproduits hautement génotoxiques. Il est bien connu que la cascade de signalisation PI3K/Akt joue un rôle crucial dans la régulation des processus qui sont généralement dérégulés durant le développement tumoral comme la prolifération, le contrôle du cycle cellulaire et l’apoptose. Néanmoins, l’implication de cette voie moléculaire dans la réponse aux dommages à l’ADN est peu caractérisée. Chez les mammifères, trois isoformes de la protéine kinase Akt ont été identifiées: Akt1, Akt2 et Akt3. Bien qu’elles soient très homologues en termes de séquence, plusieurs études ont montré que ces isoformes ont des fonctions biologiques distinctes, et nous suggérons qu’elles puissent contribuer différemment à la régulation de la réponse génotoxique. Les objectifs de ce projet étaient de: (i) évaluer l’activation d’Akt dans les cellules de mélanomes (ii) déterminer l’impact de l’inhibition de cette activité sur la régulation de la réponse cellulaire aux UV (iii) vérifier si la perte d’expression de l’un ou de l’autre des isoformes d’Akt peut réguler la réponse aux UV. Nous avons démontré qu’Akt est transitoirement hyperactivée par phosphorylation suite aux irradiations UV dans les lignées cellulaires de mélanomes. Afin de déterminer l'importance de cette activation dans la réponse cellulaire aux UV, notre approche était de diminuer (i) la phosphorylation d’Akt par l’usage d’inhibiteurs pharmacologiques ou (ii) l’expression de chaque isoforme d’Akt par l’approche des ARN interférents. Nous avons montré que l’inhibition de la phosphorylation d’Akt amène à l’augmentation du taux de l’apoptose induit par les UV d’une manière isoforme spécifique, alors qu’elle n’a aucun effet sur la régulation de la voie de réparation par excision de nucléotides (NER), qui est la seule voie humaine pour éliminer les dommages à l’ADN induits par les UV. En somme, notre étude constitue un nouvel aspect qui permet de mieux comprendre les mécanismes moléculaires du développement de mélanomes malins suites aux irradiations ultraviolettes.

Modèle cellulaire de carcinogenèse pour les cancers de l’oropharynx induits par le VPH

Problématique: Le virus du papillome humain (VPH) est présent dans près de 50% des cancers de l’oropharynx. Le potentiel oncogénique du VPH est encodé dans les oncoprotéines E6 et E7, qui agissent en modulant différents gènes, dont les gènes suppresseurs de tumeur p53 et pRb. Les cellules VPH positives démontrent une altération au niveau de la signalisation de la réponse aux dommages à l’ADN (RDA), un mécanisme de contrôle dans l’arrêt de la croissance des cellules ayant subit des dommages au niveau de leur ADN. Hypothèse et objectifs : Nous croyons que les défauts au niveau de la RDA des cancers VPH positifs peuvent être exploités afin de sensibiliser préférentiellement les cellules cancéreuses aux traitements de radiothérapie. Cette stratégie de recherche nécessite l’élaboration d’un modèle cellulaire de carcinogenèse isogénique pour le cancer de l’oropharynx que nous proposons de développer et de caractériser. L’étude vise à dériver des lignées isogéniques à partir de kératinocytes primaires et cellules épithéliales de l’oropharynx pour ensuite valider la carcinogenèse de notre modèle in vitro & in vivo Méthodologie : Des lignées cellulaires de kératinocytes primaires et de cellules épithéliales de l’oropharynx ont été successivement modifiées par transduction afin de présenter les mutations associées aux cancers de l’oropharynx induits par le VPH. Les cellules ont été modifiées avec des lentivirus codants pour la télomérase (hTERT), les oncogènes E6, E7 et RasV12. Afin de valider la cancérogenèse in vitro de notre modèle, des études d’invasion en matrigel et de croissance sans ancrage en agar mou ont été réalisées. Les populations cellulaires transformées ont été ensuite introduites dans des souris immunodéficientes afin d’évaluer leur tumorogénicité in vivo. Résultats : À partir des plasmides recombinés construits par méthodes de clonage traditionnelle et de recombinaison « Gateway », nous avons produit des lentivirus codants pour la télomérase humaine (hTERT), les oncogènes viraux E6 et E7 et l’oncogène Ras. Les kératinocytes primaires et cellules épithéliales de l’oropharynx ont été infectés successivement par transduction et sélectionnés. Nous avons validé l’expression de nos transgènes par méthode d’immunofluorescence, de Western Blot et de réaction de polymérisation en chaîne quantitative en temps réel (qRT-PCR). Nous avons établi trois lignées des cellules épithéliales de l’oropharynx (HNOE) à partir d’échantillons tissulaires prélevés lors d’amygdalectomie (HNOE42, HNO45, HNOE46). Les cellules transduites avec le lentivirus exprimant le promoteur fort CMV/TO de l’oncogène RasV12 ont présenté un changement morphologique compatible avec une sénescence prématurée induite par l’oncogène Ras. En exprimant des quantités plus faibles du RasV12 mutant, la lignée cellulaire HEKn hTERT-E6-E7 PGK RasV12 a réussi à échapper à la sénescence induite par l’oncogène Ras. La population cellulaire exprimant HEKn hTERT-E6-E7-PGK RasV12 a présenté un phénotype malin en culture et à l’étude d'invasion, mais n’a pas démontré de résultats positifs à l’étude de croissance sans ancrage en agar mou ni en xénogreffe en souris immunodéficientes. Conclusion : Nos résultats démontrent qu’en présence des oncogènes viraux E6 et E7, il y a un troisième mécanisme suppresseur de tumeur qui médie la sénescence induite par l’oncogène Ras. Nous avons identifié que la présence de E6 seule ne suffit pas à immortaliser les kératinocytes primaires humains (HEKn). Nous n’avons pas réussi à créer un modèle in vitro de carcinogenèse pour les cancers de l’oropharynx induits par le VPH.

Développement d'une nouvelle méthode de caractérisation tissulaire basée sur l'élastographie ultrasonore : application pour le dépistage précoce du cancer du sein

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Il demeure la cause de mortalité la plus importante chez les femmes âgées entre 35 et 55 ans. Au Canada, plus de 20 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. Les études scientifiques démontrent que l'espérance de vie est étroitement liée à la précocité du diagnostic. Les moyens de diagnostic actuels comme la mammographie, l'échographie et la biopsie comportent certaines limitations. Par exemple, la mammographie permet de diagnostiquer la présence d’une masse suspecte dans le sein, mais ne peut en déterminer la nature (bénigne ou maligne). Les techniques d’imagerie complémentaires comme l'échographie ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) sont alors utilisées en complément, mais elles sont limitées quant à la sensibilité et la spécificité de leur diagnostic, principalement chez les jeunes femmes (< 50 ans) ou celles ayant un parenchyme dense. Par conséquent, nombreuses sont celles qui doivent subir une biopsie alors que leur lésions sont bénignes. Quelques voies de recherche sont privilégiées depuis peu pour réduire l`incertitude du diagnostic par imagerie ultrasonore. Dans ce contexte, l’élastographie dynamique est prometteuse. Cette technique est inspirée du geste médical de palpation et est basée sur la détermination de la rigidité des tissus, sachant que les lésions en général sont plus rigides que le tissu sain environnant. Le principe de cette technique est de générer des ondes de cisaillement et d'en étudier la propagation de ces ondes afin de remonter aux propriétés mécaniques du milieu via un problème inverse préétabli. Cette thèse vise le développement d'une nouvelle méthode d'élastographie dynamique pour le dépistage précoce des lésions mammaires. L'un des principaux problèmes des techniques d'élastographie dynamiques en utilisant la force de radiation est la forte atténuation des ondes de cisaillement. Après quelques longueurs d'onde de propagation, les amplitudes de déplacement diminuent considérablement et leur suivi devient difficile voir impossible. Ce problème affecte grandement la caractérisation des tissus biologiques. En outre, ces techniques ne donnent que l'information sur l'élasticité tandis que des études récentes montrent que certaines lésions bénignes ont les mêmes élasticités que des lésions malignes ce qui affecte la spécificité de ces techniques et motive la quantification de d'autres paramètres mécaniques (e.g.la viscosité). Le premier objectif de cette thèse consiste à optimiser la pression de radiation acoustique afin de rehausser l'amplitude des déplacements générés. Pour ce faire, un modèle analytique de prédiction de la fréquence de génération de la force de radiation a été développé. Une fois validé in vitro, ce modèle a servi pour la prédiction des fréquences optimales pour la génération de la force de radiation dans d'autres expérimentations in vitro et ex vivo sur des échantillons de tissu mammaire obtenus après mastectomie totale. Dans la continuité de ces travaux, un prototype de sonde ultrasonore conçu pour la génération d'un type spécifique d'ondes de cisaillement appelé ''onde de torsion'' a été développé. Le but est d'utiliser la force de radiation optimisée afin de générer des ondes de cisaillement adaptatives, et de monter leur utilité dans l'amélioration de l'amplitude des déplacements. Contrairement aux techniques élastographiques classiques, ce prototype permet la génération des ondes de cisaillement selon des parcours adaptatifs (e.g. circulaire, elliptique,…etc.) dépendamment de la forme de la lésion. L’optimisation des dépôts énergétiques induit une meilleure réponse mécanique du tissu et améliore le rapport signal sur bruit pour une meilleure quantification des paramètres viscoélastiques. Il est aussi question de consolider davantage les travaux de recherches antérieurs par un appui expérimental, et de prouver que ce type particulier d'onde de torsion peut mettre en résonance des structures. Ce phénomène de résonance des structures permet de rehausser davantage le contraste de déplacement entre les masses suspectes et le milieu environnant pour une meilleure détection. Enfin, dans le cadre de la quantification des paramètres viscoélastiques des tissus, la dernière étape consiste à développer un modèle inverse basé sur la propagation des ondes de cisaillement adaptatives pour l'estimation des paramètres viscoélastiques. L'estimation des paramètres viscoélastiques se fait via la résolution d'un problème inverse intégré dans un modèle numérique éléments finis. La robustesse de ce modèle a été étudiée afin de déterminer ces limites d'utilisation. Les résultats obtenus par ce modèle sont comparés à d'autres résultats (mêmes échantillons) obtenus par des méthodes de référence (e.g. Rheospectris) afin d'estimer la précision de la méthode développée. La quantification des paramètres mécaniques des lésions permet d'améliorer la sensibilité et la spécificité du diagnostic. La caractérisation tissulaire permet aussi une meilleure identification du type de lésion (malin ou bénin) ainsi que son évolution. Cette technique aide grandement les cliniciens dans le choix et la planification d'une prise en charge adaptée.

Desarrollo de la identidad y salud mental en un grupo de adoptados internacionales en Suecia : un estudio de seguimiento desde la adolescencia hasta la madurez.

Resumen tomado de la publicación

Finding vikings in the Danelaw

Historical, artefactual and place-name evidence indicates that Scandinavian migrants moved to eastern England in the ninth century AD, settling in the Danelaw. However, only a handful of characteristically Scandinavian burials have been found in the region. One, widely held, explanation is that most of these Scandinavian settlers quickly adopted local Christian burial customs, thus leaving Scandinavians indistinguishable from the Anglo-Saxon population. We undertook osteological and isotopic analysis to investigate the presence of first-generation Scandinavian migrants. Burials from Masham were typical of the later Anglo-Saxon period and included men, women and children. The location and positioning of the four adult burials from Coppergate, however, are unusual for Anglo-Scandinavian York. None of the skeletons revealed interpersonal violence. Isotopic evidence did not suggest a marine component in the diet of either group, but revealed migration on a regional, and possibly an international, scale. Combined strontium and oxygen isotope analysis should be used to investigate further both regional and Scandinavian migration in the later Anglo-Saxon period.

Marknadsundersökning för företaget hp gällande deras nya koncept, Skylta.nu

Föreliggande rapport har som syfte att uttyda om det finns ett behov hos marknaden för företaget hp;s koncept, skylta.nu, som innebär att mindre butiker själva ska kunna framställa eget skyltmaterial. För att få underlag för rapporten har en undersökning om företaget hp och deras nya koncept gjorts samt en fördjupning i ämnet marknadsundersökning.Marknadsundersökningen utfördes i form av en enkät och djupgående intervjuer till målgruppen. Målgruppen är satt som mindre butiker i hela landet. För att marknadsundersökningen skall vara möjlig har målgruppen delats in i kluster, en galleria i Stockholm och en galleria i Borlänge.Enkäten är uppdelad i tre kategorier för att respondenten enkelt ska kunna förstå och fylla i den snabbt. Syftet med enkäten är att kunna se hur butiken får sitt skyltmaterial i dagsläget och om det finns behov av hp;s koncept.Antalet utdelade enkäter blev 130 stycken ( 80 i Stockholm och 50 i Borlänge) med ett bortfall på 26 stycken. Totalt insamlade enkäter blev 104 stycken.Resultatet visar att av dessa var 35 % positiva, 38% negativa och 27% var osäkra till hp;s koncept.

"Lyhörd för vad mamman vill" : En kvalitativ studie om personalens upplevelser av att stötta mammor och barn i övergången från sondmatning till amning på en neonatalavdelning

Att stötta mamma och barn i övergången från sondmatning till att barnet kan nutriera sig helt genom amning eller flaskmatning är en omfattande och viktig del i omvårdnaden på en neonatalavdelning. Tidigare forskning av personalens upplevelser av denna process är begränsad. Forskning har mestadels fokuserat på någon eller några aspekter av mammors upplevelser av amning/flaskmatning på en neonatalavdelning.Syftet med denna studie var att undersöka personalens syn på amning och flaskmatning, samt beskriva hur de upplevde att de kunde stötta mamma och barn i processen att gå från sondmatning till amning samt hinder och underlättande aspekter. Studiens ansats var kvalitativ där tolv intervjuer genomfördes. Vid intervjuerna användes en intervjuguide som skapats av författarna och handledaren.Resultatet av studien visade att personalen hade en positiv syn på amning. Flaskmatning ansågs vara ett bra andrahands alternativ men inte något som borde introduceras först. Då det gällde stöttning av mamma och barn upplevdes tidig närhet vara viktigt men även att från personalens sida stötta mammans tillit till sin egen förmåga för att underlätta amningen. Informanterna betonade vikten av en individanpassad vård både för mammor och barn. Informanterna upplevde även att viktfixeringen på avdelningen var frustrerande för både mammorna och dem själva. Aspekter som upplevdes underlätta amningsarbetet var tidigare erfarenhet hos både personal och mammor.

Mår kvinnliga lärare sämre än manliga?

Stress på jobbet har väckt stor uppmärksamhet de senaste åren. Generellt kan man säga att den psykiska ohälsan ökar. Kvinnor och lärare är överrepresenterade bland de utbrända. Syftet med undersökningen var att genom en enkätstudie ta reda på om det fanns några könsskillnader gällande mäns och kvinnors psykiska ohälsa på två gymnasier i Dalarna. Undersökningen bestod av ett frågeformulär bestående av 18 frågor. Sammanlagt 78 personer valde att delta i studien. Resultatet visade inga signifikanta könsskillnader. Man kan däremot utläsa en tendens till att kvinnorna mår sämre än männen. Då tidigare forskning pekar mot att kvinnor mår sämre än män, kan undersökningens utslag bero på för få deltagare eller på undersökningens låga svarsfrekvens.

Paper dimensional stability in sheet-fed offset printing : Papperets dimensionsstabilitet i en arkoffsetpress

In offset printing, dampening solution is used to create a good balance in the process. If too much water is transferred to the paper, the sheet can change its size between the printing units, due to water absorption, and cause a problem with the colour register. This phenomenon is usually referred to as fanout. In this degree project, an investigation was made to see if the paper dimensions changed through its way in the sheet-fed printing process. The instrument Luchs Register Measuring Systems (Lynx) was used, and a method for measuring if the paper changed its dimensions with this instrument, was developed. Paper qualities with three different grammages were used, 90, 130 and 250 gsm. This investigation showed that all paper qualities changed their size with widening in the gripper edge in the range of 10 - 70 µm and in the trailing edge the increase was 10 - 130 µm. The elongations of the papers were in the range of 10- 300 µm. The papers with lowest grammage changed more than the heavier. To see if the print had been affected of the widening and elongation, print quality parameters like relative contrast, dot gain and mottle were correlated with the Lynx data from the sheets. The group of papers that gave correlations were in 130 gsm. The sheets had visual doubling and the combined standard deviation from the Lynx marks K3, K5 and K21 correlated with dot gain. When the variations increased so did the dot gain and this indicates that the doubling was due to the widening. There was also a correlation between the standard deviation from K3 and Mottle. The sheets widened with an average of 30 µm in the gripper edge and since there probably were doubling due to widening it also affected the Mottle values. What the widening depends on is hard to tell. Since widening was so small, it could be due to water absorption, papers being ironed out or maybe the sheets have been flattened out. It probably needs a more detailed investigation to find out what causes the widening. Further investigations about how print quality is affected by the register accuracy of a printing machine should include a print form with measuring areas close to the Lynx marks. The measuring areas should contain fine hairlines, negative text printed with at least two colours and some pictures to evaluate together with standard measuring should give a good knowledge about the subject.

Tungmetallers påverkan på bottenfaunans artsammansättning i sjön Tisken

The purpose of this study was to investigate how elevated levels of heavy metals affect the faunal species composition, abundance and species-diversity. The bentic macroinvertebrate fauna in the highly polluted lake Tisken was compared with the bentic macroinvertebrate fauna in the unpolluted lake Varpan. Mine wastes account for most of the metal that is discharged into Tisken. The hypotheses was that the heavy metal pollutions in lake Tisken influenced the species composition, abundance and diversity of the macroinvertebrates. Twenty samples were taken in both sites. The invertebrates were collected with a bag net and a plastic cylinder one meter from the shoreline. The invertebrates in the forty samples were classified and statistical analyses were made.Some taxa, common at undisturbed sites, were missing at metal polluted sites. Mayfly larvae, Ephemeroptera, were only found in Varpan. Surprisingly, more taxa were found in the polluted lake Tisken (23 taxa) compared to the unpolluted Varpan (19 taxa). However, the abundance of macroinvertebrates in Varpan (291 individuals) was higher than in Tisken (242 individuals).

Välkommen eller inte? : En studie av homosexuellas upplevelser och hantering av omgivningens reaktioner

Syftet med denna uppsats är att få en bild av hur man kan uppleva det att vara homosexuell i sociala relationer och utifrån detta blir våra frågeställningar vilka reaktioner upplever homosexuella från sin omgivning och hur hanterar de eventuella reaktioner. Vi har valt kvalitativ metod där vi har intervjuat fyra homosexuella från två generationer, en man och en kvinna från varje generation. Teorier som vi använt oss av är Goffmans stigmateori som ligger till grund för studien, samt sexualitetsteori och könsteori. De slutsatser man kan dra utifrån denna studie är att de homosexuella påbörjar en process när de tar steget att ”komma ut”. Beroende på var man befinner sig i denna process hanterar man reaktioner från omgivningen på olika sätt. Genom att informanterna växer upp i ett samhälle där de homosexuella betraktas som avvikare, växer en rädsla fram för att inte bli accepterad av sina närmaste. Men med tiden mognar de i sin homosexualitet och självkänsla och är inte längre oroade för omgivningens reaktioner.

En vältränad och hälsosam kropp - eller bara en täckmantel för vad det egentligen handlar om? : En innehållsanalys av träningstidningarna Body och Fitness

The aim with this Essay is to examine the two most read magazines in Sweden covering the areas of exercising, fitness, bodybuilding, diets and “wellness” –Fitness and Body. Fitness’s target group is predominantly woman, while Body is almost exclusively read by men. The analysis is first done quantitatively, by systematically categorising the contents of the magazines. Then a qualitative analysis is made. Using two different theories, Anja Hirdman’s gender concept along with her constructivistic media perspective and the theory of Symbolic Interactionism, i try to answer the following questions; Does the two magazines term of address and language differ from one and other? And if that is the case, in what way? With point of departure from contents and subject areas, how are the two magazines compounded? How can the underlying message in the different articles be interpreted?The analysis shows that both magazines followed their purpose of writing about exercising in general, diet, fitness and bodybuilding. However, the magazine Fitness writes more often then Body about matters not following the given purpose, and the language in Body is more informative and general in comparison with the language used in Fitness. Still, the messages sent out by the different articles are in majority of the respects similar. Both magazines are portraying body ideals who can be understand as extreme. In Body the message feels fairly straight, “Build bigger muscles and burn more fat”, whereas Fitness willingly use the concept of “wellness” as a cover for what the message really is, namely “get your self a rock hard body through dieting and hard training”!

Samband mellan personlighet och yrkesval

Är poliser mer spänningssökande än andra? Det är frågan som ligger till grund för studien där syftet är att jämföra poliser med lärare i vilken utsträckning de söker spänning. Studien genomfördes med hjälp av ett frågeformulär bestående av 28 påståenden som kommer ifrån redan vedertagna skalor. Dessa är Eysenck Personality Inventory och Zuckerman’s Sensation Seeking Scale. 62 personer deltog i studienvarav hälften var lärare och hälften poliser. Poliserna fick signifikant högre poäng än lärarna på de påståenden som handlade om att ta risker och fatta snabba beslut. Lärarna fick i sin tur signifikant högre poäng på de påståenden som handlar om impulsivitet gällande resor. Den slutsats man kan dra av denna studie är att poliser söker sig till arbeten som i sig innebär mer spänning medan lärare i större utsträckning söker spänning utanför arbetet.