Pleiotropic defects in ataxia-telangiectasia protein-deficient mice

We have generated a mouse model for ataxia-telangiectasia by using gene targeting to generate mice that do not express the Atm protein. Atm-deficient mice are retarded in growth, do not produce mature sperm, and exhibit severe defects in T cell maturation while going on to develop thymomas. Atm-deficient fibroblasts grow poorly in culture and display a high level of double-stranded chromosome breaks. Atm-deficient thymocytes undergo spontaneous apoptosis in vitro significantly more than controls. Atm-deficient mice then exhibit many of the same symptoms found in ataxia-telangiectasia patients and in cells derived from them. Furthermore, we demonstrate that the Atm protein exists as two discrete molecular species, and that loss of one or of both of these can lead to the development of the disease.

Loss of p21 increases sensitivity to ionizing radiation and delays the onset of lymphoma in atm-deficient mice

Ataxia telangiectasia (AT) is an autosomal recessive disorder characterized by growth retardation, cerebellar ataxia, oculocutaneous telangiectasias, and a high incidence of lymphomas and leukemias. In addition, AT patients are sensitive to ionizing radiation. Atm-deficient mice recapitulate most of the AT phenotype. p21cip1/waf1 (p21 hereafter), an inhibitor of cyclin-dependent kinases, has been implicated in cellular senescence and response to γ-radiation-induced DNA damage. To study the role of p21 in ATM-mediated signal transduction pathways, we examined the combined effect of the genetic loss of atm and p21 on growth control, radiation sensitivity, and tumorigenesis. As might have been expected, our data provide evidence that p21 modifies the in vitro senescent response seen in AT fibroblasts. Further, it is a downstream effector of ATM-mediated growth control. In addition, however, we find that loss of p21 in the context of an atm-deficient mouse leads to a delay in thymic lymphomagenesis and an increase in acute radiation sensitivity in vivo (the latter principally because of effects on the gut epithelium). Modification of these two crucial aspects of the ATM phenotype can be related to an apparent increase in spontaneous apoptosis seen in tumor cells and in the irradiated intestinal epithelium of mice doubly null for atm and p21. Thus, loss of p21 seems to contribute to tumor suppression by a mechanism that operates via a sensitized apoptotic response. These results have implications for cancer therapy in general and AT patients in particular.

A normal β-globin allele as a modifier gene ameliorating the severity of α-thalassemia in mice

Thalassemia is a heritable human anemia caused by a variety of mutations that affect expression of the α- or the β-chain of hemoglobin. The expressivity of the phenotype is likely to be influenced by unlinked modifying genes. Indeed, by using a mouse model of α-thalassemia, we find that its phenotype is strongly influenced by the genetic background in which the α-thalassemia mutation resides [129sv/ev/129sv/ev (severe) or 129sv/ev/C57BL/6 (mild)]. Linkage mapping indicates that the modifying gene is very tightly linked to the β-globin locus (Lod score = 13.3). Furthermore, the severity of the phenotype correlates with the size of β-chain-containing inclusion bodies that accumulate in red blood cells and likely accelerate their destruction. The β-major globin chains encoded by the two strains differ by three amino acids, one of which is a glycine-to-cysteine substitution at position 13. The Cys-13 should be available for interchain disulfide bridging and consequent aggregation between excess β-chains. This normal polymorphic variation between murine β-globin chains could account for the modifying action of the unlinked β-globin locus. Here, the variation in severity of the phenotype would not depend on a change in the ratio between α- and β-chains but on the chemical nature of the normal β-chain, which is in excess. This work also indicates that modifying genes can be normal variants that—absent an apparent physiologic rationale—may be difficult to identify on the basis of structure alone.

WW domain-mediated interactions reveal a spliceosome-associated protein that binds a third class of proline-rich motif: The proline glycine and methionine-rich motif

Pre-mRNA splicing requires the bridging of the 5′ and 3′ ends of the intron. In yeast, this bridging involves interactions between the WW domains in the splicing factor PRP40 and a proline-rich domain in the branchpoint binding protein, BBP. Using a proline-rich domain derived from formin (a product of the murine limb deformity locus), we have identified a family of murine formin binding proteins (FBP’s), each of which contains one or more of a special class of tyrosine-rich WW domains. Two of these WW domains, in the proteins FBP11 and FBP21, are strikingly similar to those found in the yeast splicing factor PRP40. We show that FBP21 is present in highly purified spliceosomal complex A, is associated with U2 snRNPs, and colocalizes with splicing factors in nuclear speckle domains. Moreover, FBP21 interacts directly with the U1 snRNP protein U1C, the core snRNP proteins SmB and SmB′, and the branchpoint binding protein SF1/mBBP. Thus, FBP21 may play a role in cross-intron bridging of U1 and U2 snRNPs in the mammalian A complex.

RIP and FADD: two "death domain"-containing proteins can induce apoptosis by convergent, but dissociable, pathways.

With use of the yeast two-hybrid system, the proteins RIP and FADD/MORT1 have been shown to interact with the "death domain" of the Fas receptor. Both of these proteins induce apoptosis in mammalian cells. Using receptor fusion constructs, we provide evidence that the self-association of the death domain of RIP by itself is sufficient to elicit apoptosis. However, both the death domain and the adjacent alpha-helical region of RIP are required for the optimal cell killing induced by the overexpression of this gene. By contrast, FADD's ability to induce cell death does not depend on crosslinking. Furthermore, RIP and FADD appear to activate different apoptotic pathways since RIP is able to induce cell death in a cell line that is resistant to the apoptotic effects of Fas, tumor necrosis factor, and FADD. Consistent with this, a dominant negative mutant of FADD, lacking its N-terminal domain, blocks apoptosis induced by RIP but not by FADD. Since both pathways are blocked by CrmA, the interleukin 1 beta converting enzyme family protease inhibitor, these results suggest that FADD and RIP can act along separable pathways that nonetheless converge on a member of the interleukin 1 beta converting enzyme family of cysteine proteases.

Identification of a cytoplasmic, phorbol ester-inducible isoform of protein tyrosine phosphatase epsilon.

The protein-tyrosine phosphatase epsilon (PTP epsilon) is a transmembranal, receptor-type protein that possesses two phosphatase catalytic domains characteristic of transmembranal phosphatases. Here we demonstrate the existence of a nontransmembranal isoform of PTP epsilon, PTP epsilon-cytoplasmic. PTP epsilon-cytoplasmic and the transmembranal isoform of PTP epsilon have separate, nonoverlapping expression patterns. Further, the data clearly indicate that control of which of the two isoforms is to be expressed is initiated at the transcriptional level, suggesting that they have distinct physiological roles. PTP epsilon-cytoplasmic mRNA is the product of a delayed early response gene in NIH 3T3 fibroblasts, and its transcription is regulated through a pathway that requires protein kinase C. The human homologue of PTP epsilon-cytoplasmic has also been cloned and is strongly up-regulated in the early stages of phorbol 12-tetradecanoate 13-acetate-induced differentiation of HL-60 cells. Sequence analysis indicates and cellular fractionation experiments confirm that this isoform is a cytoplasmic molecule. PTP epsilon-cytoplasmic is therefore the initial example to our knowledge of a nontransmembranal protein-tyrosine phosphatase that contains two tandem of catalytic domains.

Murine eotaxin: an eosinophil chemoattractant inducible in endothelial cells and in interleukin 4-induced tumor suppression.

Guinea pig eotaxin is a recently described member of the Cys-Cys family of chemokines and is involved in a guinea pig model of asthma. To determine whether eotaxin is a distinctive member of this family and to understand its physiologic role, we have cloned the mouse eotaxin gene and determined its structure and aspects of its biologic function. The sequence relationship between the mouse and guinea pig genes indicates that eotaxin is indeed a distinct member of the chemokine family. Moreover, murine eotaxin maps to a region of mouse chromosome 11 that encodes other Cys-Cys chemokines. In addition, recombinant murine eotaxin protein has direct chemoattractant properties for eosinophils. The eotaxin gene is widely (but not ubiquitously) expressed in normal mice and is strongly induced in cultured endothelial cells in response to interferon gamma. Eotaxin is also induced locally in response to the transplantation of interleukin 4-secreting tumor cells, indicating that it likely contributes to the eosinophil recruitment and antitumor effect of interleukin 4. Such responses suggest that eotaxin may be involved in multiple inflammatory states.

Försök till en statsekonomisk statistik öfver Sverige /

Volume 4 has imprint: Stockholm, Hos Samson & Wallin.

Ortnamnen i Älvsborgs län.

Issued in 25 pts. Pt. 1: Inledning, by Ivar Lundahl, issued by Kungl. Ortnamnskommissionen; pts. 2-25, by Kungl. Ortnamnskommittén.

Begripliga webbtexter : En undersökning av begripligheten i Sollentuna kommuns webbtexter

I denna uppsats analyserar jag några av texterna på Sollentuna kommuns webbplats. Syftet är att undersöka begripligheten i texterna. Jag har låtit en fokusgrupp läsa och diskutera hur de upplever fyra webbtexter. Utifrån gruppens synpunkter har jag gjort en textanalys. Analysen bygger på den systemisk-funktionella lingvistikens tre metafunktioner: den ideationella, den interpersonella och den textuella. Jag har kopplat metafunktionerna till det pragmatiska synsättet, som menar att en begriplig text leder till att mottagarnas läsmål uppfylls, till exempel att mottagarna med hjälp av texten kan utföa handlingar av olika slag. Undersökningens resultat visar att alla fyra webbtexterna innehåller drag som kan försämra begripligheten. De brister som var lättast att koppla till direkta begriplighetsproblem hos fokusgruppen låg på det ideationella planet, som huvudsakligen avser textens innehåll. Framför allt gällde det avsaknad av viktig information men också att huvudämnet inte framgick tillräckligt tydligt. Brister på det textuella planet, som främst avser den språkliga formen, var något svårare att knyta till direkta begriplighetsproblem. I ett par fall gjorde dock texternas komplexa och abstrakta form att fokusgruppen blev osäker på innehållet. Brister på det interpersonella planet, som avser relationen mellan sändaren och mottagaren i texten, var svårast att koppla till fokusgruppens förståelse. Det gällde avsaknad av du-tilltal och direkta uppmaningar. 

Polisen i förändring : En fallstudie om Polismyndighetens upphandling av kommunikationstjänster från PR-byrån Prime

Polismyndigheten har under 2015 påbörjat och ska under 2016 fortsätta undergå en omorganisering. En del av omorganiseringen innefattar att Polismyndigheten skrivit ett fyraårigt kontrakt värderat till 35 miljoner kronor med Prime Public Relations AB med avseende upphandling av strategiska kommunikationstjänster. Studien syftar till att undersöka vad skälen är till att Polismyndigheten har valt att en PR-byrå ska sköta delar av deras kommunikation och vad det hittills fått för konsekvenser. Totalt analyseras 50 artiklar som publicerats under upphandlingstiden i en innehållsanalys för att få en överblick kring olika teman som framkommit. Innehållsanalysen fungerar som ett kvantitativt komplement till två semi-strukturerade intervjuer samt en mailkorrespondens med projektansvarig för samarbetet med Polismyndigheten på Prime. En av intervjuerna hölls med en tidigare presstalesperson för Polismyndigheten som nu är kommunikationskonsult med uppdrag inom bland annat kriskommunikation. Den andra intervjun hölls med ansvarig handläggare för upphandlingen hos Polismyndigheten. En enkät kompletterar materialet med utomstående åsikter kring förändring av förtroendet för polisen i samband med upphandlingen. Tillsammans bidrar metoderna till ett gediget material för fallstudien som blir belyst från olika håll både med hjälp av kvalitativ samt kvantitativ data. Resultaten leder fram till en diskussion kring organisationskommunikation och intern kritik från anställda poliser som en produkt av upphandlingen. Analysen tar även upp de anställdas meningsskapande av den nya kontexten inom myndigheten samt en diskussion om förtroende och huruvida situationen kring upphandlingen skulle kunna ha sköts på ett annat sätt för att undvika negativa konsekvenser. 

Ibland ger moskén skydd till slagna kvinnor när samhället svikit

Publicerad 16 maj, 2012 - 11:19 Att många religiösa ledare i moskéer ger uttryck för kvinnoförtryckande idéer innebär inte att alla gör det. I min undersökning ingår kvinnors berättelser om hur de i moskén erbjudits just det som samhället borde garantera, nämligen skyddat boende och stöd för dem som vill komma bort från ett våldspräglat hem, skriver Pia Karlsson Minganti. Kvinnor som vänder sig till rådgivare i moskéer kan få ta emot direktiv som är präglade av manscentrering och rent kvinnohat. Kvällens Uppdrag granskning visar exempel på detta. Utan att själv ha haft möjlighet att se programmet i sin helhet kan jag förutse starka reaktioner och krav på åtgärder. Jag arbetar själv mot könsförtryck, anser att våld och tvång ska polisanmälas och att redan existerande lagstiftning bör tillämpas. Med utgångspunkt i min egen forskning bland medlemmar i muslimska ungdomsföreningar i Sverige tror jag emellertid att debatten nu kan tjäna på att jag bidrar med perspektiv på moskéer som mer än endast arenor för misogyni. Insikten om att kategorin muslim samlar en miljard människor med alla tänkbara ideologiska orienteringar borde idag vara en självklarhet. På samma sätt är muslimska församlingar präglade av variation. Att många (just nu de flesta?) religiösa ledare i moskéer ger uttryck för kvinnoförtryckande idéer innebär inte att alla gör det. Inte heller innebär det att imamerna ifråga har kvinnoförtryck som uttalad målsättning eller aldrig verkar för kvinnors rättigheter. Verkligheten är som bekant komplex. En viktig poäng i sammanhanget är att islamiska rådgivare allt oftare är kvinnor. Internationell forskning visar på en samtida trend där kvinnor etablerar auktoritet i moskéer och organisationer, och virtuellt på internet. Det sker på eget initiativ, men även genom uppmuntran från manliga företrädare och genom statliga initiativ. De flesta bidrar som volontärer, som till exempel de ungdomsledare som runt om i Sverige engagerar ungdomar i allt från islamstudier till läxhjälp och alternativa helgaktiviteter på behörigt avstånd från alkohol och droger. Inom sina föreningar fungerar kvinnorna som beslutsfattare och organisatörer, som styrelseledamöter och ordföranden. De deltar också i andra offentliga sammanhang som föredragshållare och debattörer och samarbetspartners i olika projekt. Många av dessa projekt har till syfte att motverka diskriminering på grundval av kön, hudfärg och religiös tro. Kvinnornas religiösa engagemang kan liknas vid den kristna väckelserörelsen. Kvinnor, ungdomar och andra marginaliserade grupper sluter sig samman och studerar Koranen utan direkt inblandning av konventionella auktoriteter. De islamiska källorna används för att genomdriva förändringar och för att försvara bland annat kvinnors rättigheter. För många framstår våld mot kvinnor som en absurditet, helt oförenlig med islam. Vad jag försöker frammana här är en kontext där kvinnor kan instrueras att inte polisanmäla en misshandlande make, men där samtidigt andra typer av råd ges av olika tongivande personer och även hjälp att fly ut ur akuta våldssituationer. I min undersökning ingår kvinnors berättelser om hur medlemmar i moskéförsamlingar har erbjudit just det som samhället borde garantera, nämligen skyddat boende och stöd för dem som vill komma bort från ett våldspräglat hem. Det är bra att media granskar representanter i moskéer. Kritik kan bidra positivt till utvecklingen av islam i Sverige och motverka att män med destruktiv syn på könsrelationer fortsätter att dominera. Men det är viktigt att kritiken inte är ensidig eller fragmentarisk. När kvinnoförtryck såsom nedtystat våld och sexuellt tvång bland muslimer debatteras är även en annan form av förtryck närvarande: förtrycket mot muslimer som grupp. Det finns en tendens i dagens samhälle att peka ut muslimer som ett exceptionellt hot – mot kvinnor, homosexuella, judar, ”vanligt folk” och samhället i stort. Stigmatisering får flera olyckliga konsekvenser. För det första riskerar kvinnoförtryck i andra sammanhang att osynliggöras. I vilka andra miljöer borde tevereportage med dold kamera göras för att blotta de tänkesätt som leder till kvinnors lidande och död? Det är naturligtvis provocerande i sammanhanget, men erinra etnologen Jesper Fundbergs forskning om hur pojkfotboll fostrar unga i en miljö som knappast har gjort upp med sin sexism, rasism och homofobi. När gav den muslimkritiske debattören senast sitt stöd till en kvinnojour, med ett erkännande ord, praktiskt handtag eller rentav ekonomiskt bidrag? För det andra, politiska entreprenörer i islamofobi slår mynt av att muslimer pekas ut som det primära hotet. Sverigedemokrater hörs plötsligt försvara kvinnors, homosexuellas och judars rättigheter med hjälp av feministiska och antirasistiska argument med udden riktad mot muslimer och islam. För det tredje visar forskning på en tendens bland kvinnor i utsatta minoriteter att sluta upp bakom mansdominerade ledarskikt i syfte att värna gruppens väl, även om de samtidigt är kritiska mot dessa mäns tolkningar och praktiker. Att ensidigt förknippa islam med fenomen som våld mot kvinnor kan alltså få starkt negativa konsekvenser för prioriteringen av muslimska kvinnors välfärd. Våren 2010 debatterades riksorganisationen Sveriges Unga Muslimers val av gästföreläsare till sin årliga konferens. Den tänkta gästen förknippades med homofoba yttranden och debatten resulterade i att Ungdomsstyrelsen granskade ett antal bidragsberättigade religiösa ungdomsorganisationer för eventuell diskriminering mot homosexuella. Förutom Sveriges Unga Muslimer prövades även Ungdomsinitiativet inom Syrisk-ortodoxa ärkestiftet, Riksförbundet unga katoliker, Evangeliska frikyrkans och Pingstkyrkans ungdomssektioner. Granskningen av gruppernas formella handlingar gav inga skäl till att dra tillbaka deras statsbidrag och ingen fördjupad kontroll av enskilda medlemmars uttalanden gjordes. Exemplet visar att omfattningen av statlig granskning vägs mot människors grundlagsstadgade rättighet att organisera sig efter egna intressen och behov. Enskilda förgrundsgestalter är inte synonyma med sina samfund. I samma anda menar jag att tilltro till muslimers, kvinnor inräknade, förmåga att debattera, förhandla, tänja på och motstå förtryck gör det rimligt att framhålla muslimska församlingar och föreningar, inte bara som arenor för misogyni, utan även som plattformar för aktivt medborgande. En sådan tilltro bottnar också i insikten att det är möjligt att förändra de mest seglivade normer. Det visar inte minst den kriminalisering av våldtäkt inom äktenskapet som till slut skedde i Sverige 1965. Pia Karlsson Minganti, doktor och forskare i etnolog, Stockholms universitet

The Plutarch’s Motive of "Descensus Animae" in "Nag Hammadi and the Corpus Hermeticum"

Al evaluar los contactos de Plutarco con otras culturas contemporáneas, los investigadores todavía no han llegado a un consenso acerca de la relación entre el queronense y la literatura cristiano-primitiva. Un buen ejemplo de esto aparece al atender al motivo de la creación del alma humana. La intención de las próximas páginas es, tras un análisis de los textos plutarqueos, atender a estos posibles contactos con NHC, los heresiólogos y el Corpus Hermeticum a fin de dilucidar sus similitudes y diferencias.

"I'm the bitch who makes you a man" : En studie av genus och heteronormativ tvåsamhet i Gone Girl

Gone Girl är den bästsäljande romanen av Gillian Flynn. Trots försäljningssiffrorna så har inte mottagandet varit genomgående positivt. I denna studie analyseras Gone Girl på de nivåer som sträcker sig utanför deckarens ramar. Syftet med studien är att studera hur genus dels porträtteras i romanen men även hur den påverkar den heteronormativa tvåsamheten mellan Amy och Nick som är romanens huvudkaraktärer. Utöver detta kommer även karaktären Amy att analyseras för att studera hur hon framställer sig själv genom sitt skrivande.                       Den använda metoden för analysen är en närläsning av romanen med fokus på utvalda scener. Analysen kommer främst att fokusera på heteronormen, genuskonstruktion, stereotypa könsroller men även vad normen för deckare och kriminalromanen är och hur den porträtteras i Gone Girl. Till analysen används dels Judith Butlers performansteori och teorin om den heterosexuella matrisen men även genusforskning av Heléne Thomsson och Ylva Elvin-Nowak.                       Min studie leder mig till att porträtteringen av genus och en heteronormativ tvåsamhet i Gone Girl är psykiskt skadlig för huvudpersonerna Amy och Nick men även fysiskt farlig för Desi som får offra livet för idén om kärnfamiljen. Studien fokuserar även på flera händelseförlopp i romanen som målar upp Amy som en pastisch snarare än den kvinnliga psykopat medier anklagat henne för att vara. 

Språkinlärning i en Ur och Skur praktik : En studie om platsens betydelse för språklärande

Denna uppsats har till syfte att öka kunskap om mellanrummet mellan platsens betydelse och motorikens inverkan på barns språkinlärning i en Ur och Skur verksamhet. Den valda metoden för att försöka få syn på detta mellanrum har varit observationer med fältanteckningar och ljudinspelningar. Sedan har materialet analyserats med hjälp av sociokulturellt perspektiv. Det resultat som framkommit ur mitt empiriska material är att barnens lekar har möjligheten att utvecklas åt många olika håll. Att vara utomhus leder till att de i mindre utsträckning är påverkade av normstyrda artefakter jämfört med en förskola som vistas till större delar inomhus. Dock finns det en social praktik som pedagogerna har skapat som gynnar barns språkinlärning. Strukturen och kulturen av att ställa frågor och ha möjligheten att ge ordentliga svar, i både lek och vardag. Ytterligare ett resultat som framkommit är att både barn och pedagoger är vana vid att använda sin omgivning för att utvidga sitt lärande så att även en skylt i tunnelbanan blev ett medierande redskap för språkinlärning och intresse. Slutsatsen blev att platsen och då främst skogen gav förutsättningarna till rörelse och fantasilek där barnen själva kunde utforska sina intressen. Samtidigt som pedagogerna gav möjligheterna till barnens lekar genom att visa att de tyckte de var viktiga och gav möjligheter för samtal genom bland annat frågelekar.