Accès au traitement de l'AVC ischémique aigu en Suisse : les patients de l'hôpital régional ont trois fois moins de chance de bénéficier d'une thrombolyse intraveineuse que ceux du centre universitaire

RESUME DE LA THESE Introduction. Les traitements de la phase aiguë d'un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique ne peuvent être proposés actuellement qu'à une minorité de patients. Nous avons évalué l'accès à la thrombolyse des patients admis pour un AVC aigu dans un hôpital régional de Suisse romande (Neuchâtel) et l'avons comparé avec celui d'un centre universitaire de référence, distant de 75 km, administrant directement ce type de traitement (CHUV, Lausanne). Méthodes. Tous les cas admis à l'hôpital à Neuchâtel pour une suspicion d'AVC aigu sur une période de 2 ans ont été analysés rétrospectivement au niveau de la phase pré-hospitalière et hospitalière par rapport à la possibilité d'une thrombolyse. Résultats. Chez 120 patients (54%), le diagnostic d'AVC ischémique a été confirmé. Si l'on fait abstraction du facteur temps, 46 patients (38.3%) auraient été éligibles pour une thrombolyse sur des critères cliniques et radiologiques. Trois patients (2.5%) ont finalement bénéficié d'une thrombolyse intraveineuse (iv) dans un intervalle de 3 heures après transfert au CHUV. En comparaison, 33 patients (7%) ont été traités au CHUV durant la même période. Conclusion. Grâce notamment à l'avènement de la télémédecine, la pratique de la thrombolyse iv dans des centres régionaux sélectionnés pourrait contribuer à rendre ce traitement plus accessible.

Développement d'outils de surveillance biologique pour l'évaluation des risques à la santé de travailleurs en arboriculture et en viticulture exposés aux fongicides

De nombreux travailleurs utilisent le captan et le folpet comme fongicides en agriculture, mais leur exposition n'est pas toujours mesurée de manière spécifique et précise. La surveillance biologique est un excellent outil à cet effet puisqu'elle permet de quantifier l'exposition réelle. Toutefois, la majorité des connaissances toxicologiques pour ces fongicides proviennent d'études sur les animaux, et les données chez l'humain sont limitées.Le but du présent projet est donc de développer des outils de surveillance biologique pour évaluer l'exposition de travailleurs au captan et au folpet. Dans cette perspective, le projet a été subdivisé en trois parties complémentaires, soit i) de développer des méthodes analytiques spécifiques pour quantifier les biomarqueurs d'intérêt du captan, à savoir le tétrahydrophtalimide (THPI), et du folpet, à savoir le phtalimide (PI) et l'acide phtalique, dans le plasma et l'urine; ii) de déterminer la toxicocinétique des deux fongicides en exposant desvolontaires de façon aigüe à de faibles doses de captan ou de folpet par voie orale et cutanée dans des conditions semi-contrôlées et en quantifiant les biomarqueurs dans chacune des deux matrices, excepté l'acide phtalique qui a été mesuré seulement dans l'urine; iii) de valider les biomarqueurs d'exposition sélectionnés et d'évaluer l'exposition réelle des travailleurs et les voies prédominantes d'exposition au captan et au folpet en collectant des données biologiques chez des travailleurs en arboriculture et en viticulture lors d'activités de traitement et d'effeuillage pendant sept jours consécutifs.Selon ces travaux, le THPI et le PI sont deux biomarqueurs valides et spécifiques pour quantifier l'exposition au captan et au folpet, respectivement, chez l'humain. En effet, les méthodes développées pour ces deux métabolites sont robustes avec des limites de détection plus sensibles que celles rapportées dans la littérature, un taux de recouvrement de 90% pour le THPI et de 75% pour le PI, une très bonne linéarité (R2>0,99) et une bonne stabilité avec des variations intra- et inter-journalières faibles (RSD<15%). Elles ont permis de déterminer les profils cinétiques des deux métabolites chez les volontaires et chez les travailleurs. Ces derniers indiquent d'ailleurs une élimination rapide, avec une demi-vie d'élimination dans l'urine de 11,7 h et 18,7 h pour le THPI et de 27,3 h et 28,8 h pour le PI, respectivement après une absorption par voie orale et cutanée, ainsi qu'une faible absorption cutanée lorsque les valeurs sont comparées pour les deux voies d'exposition. Des profils parallèles sont aussi observés entre le PI et l'acide phtalique pour les volontaires et les agriculteurs, mais le folpet se retrouve davantage métabolisé sous forme d'acide phtalique que de PI. Quant à l'étude des agriculteurs, elle montre que la voie principale d'exposition de ces travailleurs est la voiecutanée. Il est aussi souligné qu'il est important 1) de favoriser les collectes d'urines complètes sur 24 h au urines ponctuelles, 2) de mesurer plusieurs métabolites, et 3) d'associer les données de surveillance biologique à la toxicocinétique. Ainsi, les connaissances acquises par cette étude peuvent s'appliquer à d'autres fongicides, voire d'autres substances.

Dépressivité maternelle au post-partum et symptomatologie du bébé à trois mois : l'effet modérateur de l'alliance familiale et de la satisfaction conjugale

Les troubles de l'humeur sont très fréquents dans la période périnatale. Ils se manifestent sous forme d'une humeur dépressive « sub-clinique » voire sous la forme d'une dépression post-partum avérée. Cette « dépressivité » provoque des perturbations des comportements de parentage, des troubles de la relation à l'enfant et débouchent sur des difficultés émotionnelles, cognitives et comportementales de l'enfant. Plusieurs facteurs peuvent néanmoins tempérer cet enchaînement. L'étude présentée dans cet article évalue dans quelle mesure l'alliance familiale et la satisfaction conjugale modèrent le lien entre dépressivité et développement de l'enfant. Cinquante-sept familles ont participé à l'étude avec leur bébé de trois mois. La dépressivité maternelle a été évaluée par entretien et par questionnaire. L'alliance familiale a été évaluée dans le Jeu Trilogique de Lausanne. La satisfaction conjugale et les symptômes de l'enfant sont rapportés par questionnaires par la mère. Les résultats montrent que (i) le niveau de dépressivité dans notre population est conforme à celui rapporté dans la littérature, (ii) il y a un lien entre dépressivité et difficultés de l'enfant, (iii) ces liens sont effectivement modérés par la satisfaction conjugale, qui joue le rôle de facteur protecteur, et par l'alliance familiale, qui joue le rôle de facteur aggravant. Ces résultats montrent qu'il est indispensable de tenir compte du contexte relationnel dans lequel la mère évolue, afin de pouvoir comprendre sous quelles conditions des troubles de l'humeur maternels vont affecter le développement de l'enfant.

« Ordonnance du hancquot, que fist en la ville de Lisie très haut et très poissant prince Phelippe, par la grace de Dieu, duc de Bourgoigne et de Brabant, etc., l'an mil quatre cens chinquante trois, le XVIIe jour de febvrier. » (Voeux du Faisan).

Contient : « Registre des veux qui furent fais en intencion d'aler sur les Turs, l'an mil quatre cens. chinquante trois, en la presence de très noble et tres redouté prince Phelippe, par la grace de Dieu, duc de Bourgoigne... » ; « Coppie de la bulle donnée l'an lXIII (1463) par le pape Pius [II], et translatée, ce dit an, par solennel orateur l'evesque de Tournay, » G. Filastre ; « Epistre faitte en la contemplacion du saint voyage de Turquie, adreissant à la très crestienne et très heureuse maison de Bourgogne »

« Compte du don de trois cens mil livres t., octroyé par la ville de Paris au feu roy Charles [IX] dernier décédé, en l'année MVc soixante-unze ; M. Francois de Vigny, le jeune, commis ».

Copie collationnée.

« Coustumes de la prévosté et viconté de Paris, mises et rédigées par escript, en présence de gens des trois Estatz de lad. prévosté et viconté, par nous Christofle de Thou, chevalier, premier président, Claude Anjorrant, Mathieu Chartier, Jacques Viole et Pierre de Longueil, conseillers du Roy. » (1580).

Original, avec signatures et sceaux plaqués.

Why human islets die? analysis of death signaling pathways during isolation and following cytokine treatments

RESUME Le diabète de type 1 se définit comme un désordre métabolique d'origine auto-immune qui aboutit à la destruction progressive et sélective de la cellule ß-pancréatique sécrétrice d'insuline. Cette maladie représente 10 % des cas de diabète enregistrés dans la population mondiale, et touche les jeunes de moins de 20 ans. Le traitement médical par insulinothérapie corrige le manque d'hormone mais ne prévient pas les nombreuses complications telles que les atteintes cardiaques, neurologiques, rénales, rétiniennes, et les amputations que la maladie provoque. Le remplacement de la cellule ß par transplantation d'îlots de Langerhans est une alternative prometteuse au traitement médical du diabète de type 1. Cependant la greffe d'îlots est encore un traitement expérimental et ne permet pas un contrôle efficace de la glycémie au long terme chez les patients transplantés, et les raisons de cet échec restent mal comprises. L'obstacle immédiat qui se pose est la purification d'un nombre suffisant d'îlots viables et la perte massive de ces îlots dans les premières heures suite à la greffe. Cette tendance presque systématique de la perte fonctionnelle du greffon immédiatement après la transplantation est connue sous le terme de « primary graft non-function » (PNF). En effet, la procédure d'isolement des îlots provoque la destruction des composantes cellulaires et non cellulaires du tissu pancréatique qui jouent un rôle déterminant dans le processus de survie de l'îlot. De plus, la transplantation elle-même expose les cellules à différents stress, notamment le stress par les cytokines inflammatoires qui encourage la mort cellulaire par apoptose et provoque par la suite le rejet de la greffe. L'ensemble de ces mécanismes aboutit a une perte de la masse d'îlot estimée a plus de 60%. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à définir les voies majeures de stress qui régissent cette perte massive d'îlot par apoptose lors du processus d'isolement et suite à l'exposition immédiate aux cytokines. L'ensemble des résultats obtenus indique que plusieurs voies de signalisation intracellulaire sont recrutées qui s'activent de manière maximale très tôt lors des premières phases de l'isolement. La mise en culture des îlots deux jours permet aux voies activées de revenir aux taux de base. De ce fait nous proposons une stratégie dite de protection qui doit être 1) initiée aussitôt que possible lors de l'isolement des îlots pancréatiques, 2) devrait probablement bloquer l'activation de ces différentes voies de stress mis en évidence lors de notre étude et 3) devrait inclure la mise en culture des îlots purifiés deux jours après l'isolement et avant la transplantation. RESUME LARGE PUBLIC Le diabète est une maladie qui entraîne un taux anormalement élevé de sucre (glucose) dans le sang du à une insuffisance du pancréas endocrine à produire de l'insuline, une hormone qui régule la glycémie (taux de glucose dans le sang). On distingue deux types majeurs de diabètes; le diabète de type 1 ou juvénile ou encore appelé diabète maigre qui se manifeste souvent pendant l'enfance et qui se traduit par une déficience absolue en insuline. Le diabète de type 2 ou diabète gras est le plus fréquent, et touche les sujets de plus de 40 ans qui souffrent d'obésité et qui se traduit par une dysfonction de la cellule ß avec une incapacité à réguler la glycémie malgré la production d'insuline. Dans le diabète de type 1, la destruction de la cellule ß est programmée (apoptose) et est majoritairement provoquée par des médiateurs inflammatoires appelés cytokines qui sont produites localement par des cellules inflammatoires du système immunitaire qui envahissent la cellule ß-pancréatiques. Les cytokines activent différentes voies de signalisation parmi lesquelles on distingue celles des Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPKs) composées de trois familles de MAPKs: ERK1/2, p38, et JNK, et la voie NF-κB. Le traitement médical par injections quotidiennes d'insuline permet de contrôler la glycémie mais ne prévient pas les nombreuses complications secondaires liées à cette maladie. La greffe d'îlots de Langerhans est une alternative possible au traitement médical, considérée avantageuse comparée a la greffe du pancréas entier. En effet l'embolisation d'îlots dans le foie par injection intraportale constitue une intervention simple sans complications majeures. Néanmoins la technique de préparation d'îlots altère la fonction endocrine et cause la perte massive d'îlots pancréatiques. De plus, la transplantation elle-même expose la cellule ß à différents stress, notamment le stress par les cytokines inflammatoires qui provoque le rejet de greffon cellulaire. Dans la perspective d'augmenter les rendements des îlots purifiés, nous nous sommes intéressés à définir les voies majeures de stress qui régissent cette perte massive d'îlot lors du processus d'isolement et suite à l'exposition immédiate aux cytokines après transplantation. L'ensemble de ces résultats indique que le stress induit lors de l'isolement des îlots et celui des cytokines recrute différentes voies de signalisation intracellulaire (JNK, p38 et NF-κB) qui s'additionnent entre-elles pour altérer la fonction et la viabilité de l'îlot. De ce fait une stratégie doit être mise en place pour bloquer toute action synergique entre ces différentes voies activées pour améliorer la viabilité et la fonction de la cellule ß lors du greffon cellulaire. SUMMARY Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is an autoimmune disease characterized by the progressive and selective destruction of the pancreatic ß-cells that secrete insulin, leading to absolute insulin deficiency. T1DM accounts for about 10% of all diabetes cases, affecting persons younger than 20 years of age. Medical treatment using daily exogenous insulin injection corrects hormone deficiency but does not prevent devastating complications such as heart attack, neuropathy, kidney failure, blindness, and amputation caused by the disease. Pancreatic islet transplantation (PIT) is one strategy that holds promise to cure patients with T1DM, but purified pancreatic islet grafts have failed to maintain long-term glucose homeostasis in human recipients, the reasons for this failure being still poorly understood. There is however a more immediate problem with islet grafting that is dependent upon poor islet recovery from donors and early islet loss following the first hours of grafting. This tendency of islet grafts to fail to function within a short period after transplantation is termed primary graft non-function (PNF). Indeed, the islet isolation procedure itself destroys cellular and non-cellular components of the pancreas that may play a role in supporting islet survival. Further, islet transplantation exposes cells to a variety of stressful stimuli, notably pro-inflammatory cytokines that encourage ß-cell death by apoptosis and lead to early graft failure. Altogether these mechanisms lead to an estimated loss of 60% of the total islet mass. Here, we have mapped the major intracellular stress signaling pathways that may mediate human islet loss by apoptosis during isolation and following cytokine attack. We found that several stress pathways are maximally activated from the earliest stages of the isolation procedure. Culturing islet for two days allow for the activated pathways to return to basal levels. We propose that protective strategies should 1) be initiated as early as possible during isolation of the islets, 2) should probably target the activated stress pathways that we uncovered during our studies and 3) should include culturing islets for two days post-isolation and prior transplantation.

Le vuidangeur sensible , drame en trois actes et en prose, par M. ***

[Le vidangeur sensible (français). 1777]

Equipes de psychiatrie mobiles pour les trois âges de la vie: l'expérience lausannoise [Psychiatric mobile teams for the three ages of live: the Lausanne experience]

Des équipes mobiles de psychiatrie ont été développées dans les trois âges pour répondre aux besoins de personnes qui devraient bénéficier d'une évaluation ou de soins spécialisés, lorsque ceux-ci doivent avoir lieu à domicile. Pour arriver à ce but, les équipes tissent de forts liens de partenariat dans le réseau, que ce soit avec les proches ou avec les professionnels impliqués. Les principes généraux d'intervention sont semblables entre les âges : une population cible définie, une intervention à domicile au bénéfice également des proches et des soins de proximité, des équipes pluridisciplinaires avec une charge de cas limitée pour garantir leur disponibilité. Les spécificités de chaque âge seront analysées. Mobile teams have been developed for the three ages to meet the needs of people who should receive--but do not access to--a psychiatric assessment or to specialized care. To achieve this goal, the teams built a strong partnership within the social network, both with relatives and professionals involved. The general principles of intervention are similar between the ages: a focused target population, assertive outreach which benefits also relatives and carers, multidisciplinary teams with a limited caseload to ensure availability. The specificities of each age will be analyzed