Propionic acidemia: clinical course and outcome in 55 pediatric and adolescent patients.

BACKGROUND: Propionic acidemia is an inherited disorder caused by deficiency of propionyl-CoA carboxylase. Although it is one of the most frequent organic acidurias, information on the outcome of affected individuals is still limited. STUDY DESIGN/METHODS: Clinical and outcome data of 55 patients with propionic acidemia from 16 European metabolic centers were evaluated retrospectively. 35 patients were diagnosed by selective metabolic screening while 20 patients were identified by newborn screening. Endocrine parameters and bone age were evaluated. In addition, IQ testing was performed and the patients' and their families' quality of life was assessed. RESULTS: The vast majority of patients (>85%) presented with metabolic decompensation in the neonatal period. Asymptomatic individuals were the exception. About three quarters of the study population was mentally retarded, median IQ was 55. Apart from neurologic symptoms, complications comprised hematologic abnormalities, cardiac diseases, feeding problems and impaired growth. Most patients considered their quality of life high. However, according to the parents' point of view psychic problems were four times more common in propionic acidemia patients than in healthy controls. CONCLUSION: Our data show that the outcome of propionic acidemia is still unfavourable, in spite of improved clinical management. Many patients develop long-term complications affecting different organ systems. Impairment of neurocognitive development is of special concern. Nevertheless, self-assessment of quality of life of the patients and their parents yielded rather positive results.

Copy number variations and cognitive phenotypes in unselected populations

IMPORTANCE: The association of copy number variations (CNVs), differing numbers of copies of genetic sequence at locations in the genome, with phenotypes such as intellectual disability has been almost exclusively evaluated using clinically ascertained cohorts. The contribution of these genetic variants to cognitive phenotypes in the general population remains unclear. OBJECTIVE: To investigate the clinical features conferred by CNVs associated with known syndromes in adult carriers without clinical preselection and to assess the genome-wide consequences of rare CNVs (frequency ≤0.05%; size ≥250 kilobase pairs [kb]) on carriers' educational attainment and intellectual disability prevalence in the general population. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: The population biobank of Estonia contains 52,000 participants enrolled from 2002 through 2010. General practitioners examined participants and filled out a questionnaire of health- and lifestyle-related questions, as well as reported diagnoses. Copy number variant analysis was conducted on a random sample of 7877 individuals and genotype-phenotype associations with education and disease traits were evaluated. Our results were replicated on a high-functioning group of 993 Estonians and 3 geographically distinct populations in the United Kingdom, the United States, and Italy. MAIN OUTCOMES AND MEASURES: Phenotypes of genomic disorders in the general population, prevalence of autosomal CNVs, and association of these variants with educational attainment (from less than primary school through scientific degree) and prevalence of intellectual disability. RESULTS: Of the 7877 in the Estonian cohort, we identified 56 carriers of CNVs associated with known syndromes. Their phenotypes, including cognitive and psychiatric problems, epilepsy, neuropathies, obesity, and congenital malformations are similar to those described for carriers of identical rearrangements ascertained in clinical cohorts. A genome-wide evaluation of rare autosomal CNVs (frequency, ≤0.05%; ≥250 kb) identified 831 carriers (10.5%) of the screened general population. Eleven of 216 (5.1%) carriers of a deletion of at least 250 kb (odds ratio [OR], 3.16; 95% CI, 1.51-5.98; P = 1.5e-03) and 6 of 102 (5.9%) carriers of a duplication of at least 1 Mb (OR, 3.67; 95% CI, 1.29-8.54; P = .008) had an intellectual disability compared with 114 of 6819 (1.7%) in the Estonian cohort. The mean education attainment was 3.81 (P = 1.06e-04) among 248 (≥250 kb) deletion carriers and 3.69 (P = 5.024e-05) among 115 duplication carriers (≥1 Mb). Of the deletion carriers, 33.5% did not graduate from high school (OR, 1.48; 95% CI, 1.12-1.95; P = .005) and 39.1% of duplication carriers did not graduate high school (OR, 1.89; 95% CI, 1.27-2.8; P = 1.6e-03). Evidence for an association between rare CNVs and lower educational attainment was supported by analyses of cohorts of adults from Italy and the United States and adolescents from the United Kingdom. CONCLUSIONS AND RELEVANCE: Known pathogenic CNVs in unselected, but assumed to be healthy, adult populations may be associated with unrecognized clinical sequelae. Additionally, individually rare but collectively common intermediate-size CNVs may be negatively associated with educational attainment. Replication of these findings in additional population groups is warranted given the potential implications of this observation for genomics research, clinical care, and public health.

New genes for focal epilepsies with speech and language disorders.

The last 2 years have seen exciting advances in the genetics of Landau-Kleffner syndrome and related disorders, encompassed within the epilepsy-aphasia spectrum (EAS). The striking finding of mutations in the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor subunit gene GRIN2A as the first monogenic cause in up to 20 % of patients with EAS suggests that excitatory glutamate receptors play a key role in these disorders. Patients with GRIN2A mutations have a recognizable speech and language phenotype that may assist with diagnosis. Other molecules involved in RNA binding and cell adhesion have been implicated in EAS; copy number variations are also found. The emerging picture highlights the overlap between the genetic determinants of EAS with speech and language disorders, intellectual disability, autism spectrum disorders and more complex developmental phenotypes.

Spatial radial maze procedures and setups to dissociate local and distal relational spatial frameworks in humans.

BACKGROUND: Radial maze tasks have been used to assess optimal foraging and spatial abilities in rodents. The spatial performance was based on a capacity to rely on a configuration of local and distant cues. We adapted maze procedures assessing the relative weight of local cues and distant landmarks for arm choice in humans. NEW METHOD: The procedure allowed testing memory of places in four experimental setups: a fingertip texture-groove maze, a tactile screen maze, a virtual radial maze and a walking size maze. During training, the four reinforced positions remained fixed relative to local and distal cues. During subsequent conflict trials, these frameworks were made conflictive in the prediction of reward locations. RESULTS: Three experiments showed that the relative weight of local and distal relational cues is affected by different factors such as cues' nature, visual access to the environment, real vs. virtual environment, and gender. A fourth experiment illustrated how a walking maze can be used with people suffering intellectual disability. COMPARISON WITH EXISTING METHODS: In our procedure, long-term (reference) and short-term (working) memory can be assessed. It is the first radial task adapted to human that enables dissociating local and distal cues, to provides an indication as to their relative salience. Our mazes are moveable and easily used in limited spaces. Tasks are performed with realistic and spontaneous though controlled exploratory movements. CONCLUSION: Our tasks enabled highlighting the use of different strategies. In a clinical perspective, considering the use of compensatory strategies should orient towards adapted behavioural rehabilitation.

A common cognitive, psychiatric, and dysmorphic phenotype in carriers of NRXN1 deletion

Deletions in the 2p16.3 region that includes the neurexin (NRXN1) gene are associated with intellectual disability and various psychiatric disorders, in particular, autism and schizophrenia. We present three unrelated patients, two adults and one child, in whom we identified an intragenic 2p16.3 deletion within the NRXN1 gene using an oligonucleotide comparative genomic hybridization array. The three patients presented dual diagnosis that consisted of mild intellectual disability and autism and bipolar disorder. Also, they all shared a dysmorphic phenotype characterized by a long face, deep set eyes, and prominent premaxilla. Genetic analysis of family members showed two inherited deletions. A comprehensive neuropsychological examination of the 2p16.3 deletion carriers revealed the same phenotype, characterized by anxiety disorder, borderline intelligence, and dysexecutive syndrome. The cognitive pattern of dysexecutive syndrome with poor working memory and reduced attention switching, mental flexibility, and verbal fluency was the same than those of the adult probands. We suggest that in addition to intellectual disability and psychiatric disease, NRXN1 deletion is a risk factor for a characteristic cognitive and dysmorphic profile. The new cognitive phenotype found in the 2p16.3 deletion carriers suggests that 2p16.3 deletions might have a wide variable expressivity instead of incomplete penetrance

The autonomic nervous activity of hostile acting

The present talk aims to examine the heart-rate variability (HRV) indexes of two populations known to be particularly sensitive to stress condition: violent offenders and intellectually impaired patients. For both, difficulties in managing stressful and emotional events could lead to unpredictable and hostile acting. Results in favour of specific HRV baseline patterns and emotional control will be developed, as the proposition of precursors of agitation in the physiological fluctuations preceding high tensed episodes. The improvement offered by coherent breathing trainings will be discussed for both groups.

Fetal alcohol spectrum disorders in Finnish children and adolescents : diagnosis, cognition, behavior, adaptation and brain metabolic alterations

Alcohol consumption during pregnancy can potentially affect the developing fetus in devastating ways, leading to a range of physical, neurological, and behavioral alterations most accurately termed Fetal Alcohol Spectrum Disorders (FASD). Despite the fact that it is a preventable disorder, prenatal alcohol exposure today constitutes a leading cause of intellectual disability in the Western world. In Western countries where prevalence studies have been performed the rates of FASD exceed, for example, autism spectrum disorders, Down’s syndrome and cerebral palsy. In addition to the direct effects of alcohol, children and adolescents with FASD are often exposed to a double burden in life, as their neurological sequelae are accompanied by adverse living surroundings exposing them to further environmental risk. However, children with FASD today remain remarkably underdiagnosed by the health care system. This thesis forms part of a larger multinational research project, The Collaborative Initiative on Fetal Alcohol Spectrum Disorders (the CIFASD), initiated by the National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) in the U.S.A. The general aim of the present thesis was to examine a cohort of children and adolescents growing up with fetal alcohol-related damage in Finland. The thesis consists of five studies with a broad focus on diagnosis, cognition, behavior, adaptation and brain metabolic alterations in children and adolescents with FASD. The participants consisted of four different groups: one group with histories of prenatal exposure to alcohol, the FASD group; one IQ matched contrast group mostly consisting of children with specific learning disorder (SLD); and two typically-developing control groups (CON1 and CON2). Participants were identified through medical records, random sampling from the Finnish national population registry and email alerts to students. Importantly, the participants in the present studies comprise a group of very carefully clinically characterized children with FASD as the studies were performed in close collaboration with leading experts in the field (Prof. Edward Riley and Prof. Sarah Mattson, Center for Behavioral Teratology, San Diego State University, U.S.A; Prof. Eugene Hoyme, Sanford School of Medicine, University of South Dakota, U.S.A.). In the present thesis, the revised Institute of Medicine diagnostic criteria for FASD were tested on a Finnish population and found to be a reliable tool for differentiating among the subgroups of FASD. A weighted dysmorphology scoring system proved to be a valuable additional adjunct in quantification of growth deficits and dysmorphic features in children with FASD (Study 1). The purpose of Study 2 was to clarify the relationship between alcohol-related dysmorphic features and general cognitive capacity. Results showed a significant correlation between dysmorphic features and cognitive capacity, suggesting that children with more severe growth deficiency and dysmorphic features have more cognitive limitations. This association was, however, only moderate, indicating that physical markers and cognitive capacity not always go hand in hand in individuals with FASD. Behavioral problems in the FASD group proved substantial compared to the typically developing control group. In Study 3 risk and protective factors associated with behavioral problems in the FASD group were explored further focusing on diagnostic and environmental factors. Two groups with elevated risks for behavioral problems emerged: length of time spent in residential care and a low dysmorphology score proved to be the most pervasive risk factor for behavioral problems. The results underscore the clinical importance of appropriate services and care for less visibly alcohol affected children and highlight the need to attend to children with FASD being raised in institutions. With their background of early biological and psychological impairment compounded with less opportunity for a close and continuous caregiver relationship, such children seem to run an especially great risk of adverse life outcomes. Study 4 focused on adaptive abilities such as communication, daily living skills and social skills, in other words skills that are important for gradually enabling an independent life, maintain social relationships and allow the individual to become integrated into society. The results showed that adaptive abilities of children and adolescents growing up with FASD were significantly compromised compared to both typically-developing peers and IQ-matched children with SLD. Clearly different adaptive profiles were revealed where the FASD group performed worse than the SLD group, who in turn performed worse than the CON1 group. Importantly, the SLD group outperformed the FASD group on adaptive behavior in spite of comparable cognitive levels. This is the first study to compare adaptive abilities in a group of children and adolescents with FASD relative to both a contrast group of IQ-matched children with SLD and to a group of typically-developing peers. Finally, in Study 5, through magnetic resonance spectroscopic imaging (MRS) evidence of longstanding neurochemical alterations were observed in adolescents and young adults with FASD related to alcohol exposure in utero 14-20 years earlier. Neurochemical alterations were seen in several brain areas: in frontal and parietal cortices, corpus callosum, thalamus and frontal white matter areas as well as in the cerebellar dentate nucleus. The findings are compatible with neuropsychological findings in FASD. Glial cells seemed to be more affected than neurons. In conclusion, more societal efforts and resources should be focused on recognizing and diagnosing FASD, and supporting subgroups with elevated risk of poor outcome. Without adequate intervention children and adolescents with FASD run a great risk of marginalization and social maladjustment, costly not only to society but also to the lives of the many young people with FASD.

Exploring the Ethical Decision-Making Processes of Community Care Providers

While there has been a recent shift away from isolated, institutionalized living conditions, persons with Intellectual Disabilities (ID) may still experience restricted access to choice when it comes to making decisions about the basic aspects of their lives. A tension remains between protecting individuals from harm and promoting their right to independence and personal liberties. This tension creates complex questions and ethical concerns for care providers supporting persons with ID. This study explored the ethical decision-making processes of care providers and specifically, how care providers describe the balance of protecting supported individuals from harm while promoting their right to self-determination. Semi-structured interviews were conducted with six care providers employed by a local community agency that supports young and older adults with ID. Data were analysed using thematic analysis and broader themes were developed following phases of open and selective coding. Results indicated that care providers described ethical decision-making processes as frequent, complex, subjective, and uncomfortable. All participants described the importance of promoting independent decision-making among the individuals they support and assisting supported individuals to make informed decisions. Participants also reported work colleagues and supervisors as primary sources of information when resolving ethical concerns. This suggests that complex ethical decision-making processes are being taken seriously by care providers and supervising staff. The results of this study are well-positioned to be applied to the development of a training program for frontline care providing staff supporting individuals in community care settings.

Analyse de la pratique et des besoins des acteurs pour l’utilisation d’aides à la communication en déficience intellectuelle

La présente recherche a pour objet la pratique orthophonique en suppléance à la communication (SC) auprès de personnes qui ont une déficience intellectuelle (DI). Des recherches ont montré que les aides à la communication à sortie vocale (ACSV) pouvaient améliorer la communication des personnes ayant une DI. Cependant, la plupart de ces recherches ont été menées dans des conditions idéales qui ne reflètent pas nécessairement celles que l’on retrouve dans les milieux cliniques typiques. On connaît peu de choses sur les pratiques professionnelles en SC auprès des personnes ayant une DI. Le but de cette recherche est de décrire la pratique orthophonique, de documenter les perspectives des utilisateurs sur les résultats des interventions et de décrire l’implication des parents et leurs habiletés à soutenir leur enfant dans l’utilisation d’une ACSV afin de proposer un modèle d’intervention en SC auprès de cette clientèle qui tienne compte de ces différentes perspectives. Une méthode qualitative a été choisie pour réaliser la recherche. Des entrevues individuelles semi-structurées ont été réalisées avec onze orthophonistes francophones et avec des parents ou familles d’accueil de dix utilisateurs d’ACSV et des entrevues structurées ont été menées avec huit utilisateurs d’ACSV. Un outil d’entrevue a été conçu à l’aide de pictogrammes pour permettre aux utilisateurs d’ACSV de répondre à des questions portant sur leur appréciation et utilisation de leur ACSV, leur satisfaction et priorités de communication. Un cadre conceptuel a été conçu à partir des guides de pratique clinique et un codage semi-ouvert a été utilisé pour réaliser les analyses thématiques des données provenant des orthophonistes. Un codage ouvert a servi à analyser les données provenant des parents. Des analyses descriptives ont servi à examiner les réponses des utilisateurs. Diverses procédures ont assuré la crédibilité des analyses. Entre autres, les analyses des entrevues des orthophonistes ont été validées lors d’un groupe de discussion avec sept participantes orthophonistes. Les résultats montrent que les ACSV sont utilisées surtout dans le milieu scolaire. Elles sont parfois utilisées lors des loisirs et dans la communauté, mais ces contextes sont ceux où les utilisateurs ont exprimé le plus d’insatisfaction et où se situe la majeure partie des priorités qu’ils ont identifiées. Les analyses ont permis d’identifier les facteurs qui rendent compte de ces résultats. Les orthophonistes manquent d’outils pour réaliser des évaluations exhaustives des capacités des clients et elles manquent de procédures pour impliquer les parents et obtenir d’eux une description complète des besoins de communication de leur enfant. Conséquemment, l’ACSV attribuée et le vocabulaire programmé ne répondent pas à l’ensemble des besoins de communication. Certaines orthophonistes manquent de connaissances sur les ACSV ou n’ont pas le matériel pour faire des essais avec les clients. Il en résulte un appariement entre la personne et l’ACSV qui n’est pas toujours parfait. À cause d’un manque de ressources en orthophonie, les parents sont parfois laissés sans soutien pour apporter les changements à la programmation lors des transitions dans la vie de leur enfant et certains ne reçoivent pas d’entraînement visant à soutenir l’utilisation de l’ACSV. Un modèle d’intervention en SC est proposé afin d’améliorer la pratique orthophonique auprès de cette population.

Validation d'un outil de prévention des agressions sexuelles s'adressant aux adolescents ayant une déficience intellectuelle

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le cinéma documentaire comme pratique sociale et comme expérience imaginaire de sociabilité : analyse de La moindre des choses, Ce gamin-là et Le moindre geste

L'objectif de ce projet de recherche était d'approfondir notre compréhension des liens entre communauté et cinéma, rendus possibles par et pour le film documentaire, à travers l'analyse des interactions entre le cinéaste, la personne filmée et le spectateur. L'expérience cinématographique sera analysée d'une part en tant que pratique sociale à travers la prise en considération du contexte de production des films. D'autre part, le film sera aussi considéré comme expérience imaginaire de sociabilité. Les trois films de notre corpus s'intéressent à des expériences communautaires atypiques et mettent en scène des relations fragiles et précaires avec des personnes souffrant de troubles sociaux majeurs, c'est-à-dire des psychotiques, des déficients intellectuels profonds ou des autistes. C'est à partir de l'expérience de l'apparente insociabilité de ces individus que nous réfléchirons au lien d'accompagnement ainsi qu'au concept de care qui seront envisagés, aussi, comme pouvant traduire la relation particulière qui a lieu entre le spectateur et le film. En effet, le cinéma permet l'élaboration d'une expérience relationnelle construite dans les œuvres médiatiques. Le dispositif filmique donne l'occasion au spectateur d'expérimenter des postures morales et affectives nouvelles. Nous tiendrons compte, au cours de ce mémoire, de la façon dont les choix esthétiques du cinéaste peuvent éduquer et faire évoluer la sensibilité du spectateur. Nous essaierons aussi de souligner les différents jeux de pouvoir et d'influence entre les trois instances que sont le cinéaste, la personne filmée et le spectateur. Après avoir décrit le cadre et les enjeux théoriques du projet, le premier chapitre concernera le film La Moindre des choses (1996) dans lequel Nicolas Philibert filme, jour après jour, les pensionnaires de la clinique psychiatrique de la Borde. Ce film nous a servi de prétexte pour penser ou repenser la place du spectateur comme étant inclus dans la relation entre le cinéaste et la personne filmée et cela à partir de cette phrase d'un des protagonistes du film : « On est entre nous, mais vous aussi, vous êtes entre nous. » Le deuxième chapitre s'intéressera au film Ce Gamin là (1985) de Renaud Victor qui cherche à faire voir au spectateur ce que le projet de Fernand Deligny de vivre dans les Cévennes en compagnie d'enfants autistes a d'original et de particulier. Nous pensons que l'enfant autiste nous amène à dépasser nos expériences de sociabilités habituelles. Le lien d'accompagnement d'enfants autistes, puisque toujours fragile et précaire, révèle quelque chose sur nos façons d'avoir du commun. L'étude des médias et de la médiation est pertinente parce qu'elle nous permet de multiplier et de diversifier les modes de communications. Dans Ce Gamin-là, bien que les images permettent au cinéaste de rendre compte de l'événement d'un contact, l'accent sera mis sur l'analyse du commentaire de Deligny, puisqu'il accompagne le spectateur dans l'appréhension d'une réalité qui lui est étrangère. Ce film nous a aussi appris que l’étude des techniques utilisées nous renseigne sur les différentes façons de dire ou de montrer un lien communautaire, affectif ou social particulier. Le Moindre Geste (1971) qui permet à Yves Guignard, déficient intellectuel sévère, de devenir le héros d'un film, se distingue des deux autres films de par la distinction radicale entre les deux étapes du tournage et du montage. Le troisième chapitre se concentrera, d'une part, sur l'analyse de la relation qui se développe entre Yves et Josée Manenti à la caméra. Ensuite, nous verrons de quelle façon le jeu du montage de Jean-Pierre Daniel laisse une grande liberté à Yves, mais aussi au spectateur en multipliant les possibilités d'interprétations.

Évaluation du caryotype moléculaire en tant qu’outil diagnostique chez les enfants avec déficience intellectuelle et/ou malformations congénitales

Le caryotype moléculaire permet d’identifier un CNV chez 10-14% des individus atteints de déficience intellectuelle et/ou de malformations congénitales. C’est pourquoi il s’agit maintenant de l’analyse de première intention chez ces patients. Toutefois, le rendement diagnostique n’est pas aussi bien défini en contexte prénatal et l’identification de CNVs de signification clinique incertaine y est particulièrement problématique à cause du risque d’interruption de grossesse. Nous avons donc testé 49 fœtus avec malformations majeures et un caryotype conventionnel normal avec une micropuce CGH pangénomique, et obtenu un diagnostic dans 8,2% des cas. Par ailleurs, des micropuces à très haute résolution combinant le caryotype moléculaire et le génotypage de SNPs ont récemment été introduites sur le marché. En plus d’identifier les CNVs, ces plateformes détectent les LOHs, qui peuvent indiquer la présence d’une mutation homozygote ou de disomie uniparentale. Ces anomalies pouvant être associées à la déficience intellectuelle ou à des malformations, leur détection est particulièrement intéressante pour les patients dont le phénotype reste inexpliqué. Cependant, le rendement diagnostique de ces plateformes n’est pas confirmé, et l’utilité clinique réelle des LOHs n’est toujours pas établie. Nous avons donc testé 21 enfants atteints de déficience intellectuelle pour qui les méthodes standards d’analyse génétique n’avaient pas résulté en un diagnostic, et avons pu faire passer le rendement diagnostique de 14,3% à 28,6% grâce à l’information fournie par les LOHs. Cette étude démontre l’utilité clinique d’une micropuce CGH pangénomique chez des fœtus avec malformations, de même que celle d’une micropuce SNP chez des enfants avec déficience intellectuelle.

Le concept d'autonomie s'applique-t-il aux animaux?

Dans ce mémoire, je cherche à déterminer pourquoi les animaux non humains ne sont pas considérés comme étant autonomes dans les théories libérales contemporaines. Pour ce faire, j’analyse deux conceptions traditionnelles de l’autonomie, soit l’autonomie en tant qu’agentivité morale et l’autonomie hiérarchique (en tant que capacité à agir selon ses désirs de second ordre), et je soutiens que ces deux conceptions ne réussissent pas à bien justifier le respect des choix personnels même chez les agents humains. J’avance que ces deux conceptions de l’autonomie mènent à des conclusions perfectionnistes et paternalistes à certains égards, ce qui est pourtant contraire à leur fonction. J’analyse ensuite quelques versions alternatives de l’autonomie qui ne reposent pas sur la possession de facultés morales ou rationnelles, avant de proposer une nouvelle conception de l’autonomie qui pourrait répondre aux problèmes soulevés et potentiellement reconnaître l’autonomie des animaux non humains.

Auditory and visual event-related potential alterations in fragile X syndrome

Le syndrome du X fragile (SXF) est la première cause héréditaire de déficience intellectuelle et également la première cause monogénique d’autisme. Le SXF est causé par l'expansion de la répétition du nucléotide CGG sur le gène FMR1, ce qui empêche l’expression de la protéine FMRP. L’absence du FMRP mène à une altération du développement structurel et fonctionnel de la synapse, ce qui empêche la maturation des synapses induite par l’activité et l’élagage synaptique, qui sont essentiels pour le développement cérébral et cognitif. Nous avons investigué les potentiels reliés aux événements (PRE) évoqués par des stimulations fondamentales auditives et visuelles dans douze adolescents et jeunes adultes (10-22) atteints du SXF, ainsi que des participants contrôles appariés en âge chronologique et développemental. Les résultats indiquent un profil des PRE altéré, notamment l’augmentation de l’amplitude de N1 auditive, par rapport aux deux groupes contrôle, ainsi que l’augmentation des amplitudes de P2 et N2 auditifs et de la latence de N2 auditif. Chez les patients SXF, le traitement sensoriel semble être davantage perturbé qu’immature. En outre, la modalité auditive semble être plus perturbée que la modalité visuelle. En combinaison avec des résultats anatomique du cerveau, des mécanismes biochimiques et du comportement, nos résultats suggèrent une hyperexcitabilité du système nerveux dans le SXF.

Exploration génomique de la déficience intellectuelle

La déficience intellectuelle (DI) définit un groupe de conditions génétiquement hétérogènes caractérisées par l’apparition de troubles cognitifs précoces chez l’enfant. Elle affecte 1-3% de la population dans les pays industrialisés. La prévalence de la DI est beaucoup plus élevée ailleurs dans le monde, en raison de facteurs sociodémographiques comme le manque de ressources dans le système de santé, la pauvreté et la consanguinité. Des facteurs non-génétiques sont mis en cause dans l’étiologie de la DI ; on estime qu’environ 25% des cas de DI sont d’origine génétique. Traditionnellement, les bases moléculaires de la DI ont été investiguées par des analyses cytogénétiques, les approches de cartographie génétique et le séquençage de gènes candidats ; ces techniques de génétiques classiques sont encore mises à rude épreuve dans l’analyse de maladies complexes comme la DI. La DI liée à l’X a été particulièrement étudiée, avec plus d’une centaine de gènes identifiés uniquement sur le chromosome X. Des mutations hétérozygotes composites sont mises en évidence dans la DI autosomique, dans le contexte d’unions non-consanguines. L’occurrence de ce type de mutations est rare, chez des individus non-apparentés, de sorte que les mutations dominantes de novo sont plus courantes. Des mutations homozygotes sont attendues dans les populations consanguines ou marquées par un effet fondateur. En fait, les bases moléculaires de la DI autosomique ont été presqu’exclusivement étudiées dans le contexte de populations avec des forts taux de consanguinité. L’origine de la DI demeure encore inconnue dans environ 60 % des cas diagnostiqués. En l’absence de facteurs environnementaux associés à la DI chez ces individus, il est possible d’envisager que des facteurs génétiques non identifiés entrent en jeu dans ces cas de DI inexpliqués. Dans ce projet de recherche, nous voulions explorer l’origine génétique de la DI, dans vingt familles, où une transmission de la maladie selon un mode autosomique récessif est suspectée. Nous avons mis de l’avant les techniques de séquençage de nouvelle génération, afin de mettre en évidence les déterminants génétiques de la DI, à l’échelle du génome humain. En fait, nous avons priorisé la capture et le séquençage de l’exome; soient la totalité des régions codantes du génome humain et leurs sites d’épissage flanquants. Dans nos analyses, nous avons ciblé les variants qui ne sont pas rapportés trop fréquemment dans différentes bases de données d’individus contrôles, ces mutations rares cadrent mieux avec une condition comme la DI. Nous avons porté une attention particulière aux mutations autosomiques récessives (homozygotes et hétérozygotes composites) ; nous avons confirmé que ces mutations ségréguent avec une transmission récessive dans la famille à l’étude. Nous avons identifié des mutations dans des gènes pouvant être à l’origine de la DI, dans certaines des familles analysées ; nous avons validé biologiquement l'impact fonctionnel des mutations dans ces gènes candidats, afin de confirmer leur implication dans la pathophysiologie de la DI. Nous avons élucidé les bases moléculaires de la DI dans huit des familles analysées. Nous avons identifié le second cas de patients avec syndrome de cassure chromosomique de Varsovie, caractérisé par des dysfonctions de l’ARN hélicase DDX11. Nous avons montré qu’une perte de l’activité de TBC1D7, une des sous-unités régulatrice du complexe TSC1-TSC2, est à l’origine de la pathologie dans une famille avec DI et mégalencéphalie. Nous avons mis en évidence des mutations pathogéniques dans le gène ASNS, codant pour l’Asparagine synthétase, chez des patients présentant une microcéphalie congénitale et une forme progressive d’encéphalopathie. Nous avons montré que des dysfonctions dans la protéine mitochondriale MAGMAS sont mises en cause dans une condition caractérisée par un retard prononcé dans le développement associé à une forme sévère de dysplasie squelettique. Nous avons identifié une mutation tronquant dans SPTBN2, codant pour la protéine spinocerebellar ataxia 5, dans une famille avec DI et ataxie cérébelleuse. Nous avons également mis en évidence une mutation dans PIGN, un gène impliqué dans la voie de biosynthèse des ancres de glycosylphosphatidylinositol , pouvant être à l’origine de la maladie chez des individus avec épilepsie et hypotonie. Par ailleurs, nous avons identifié une mutation - perte de fonction dans CLPB, codant pour une protéine chaperonne mitochondriale, dans une famille avec encéphalopathie néonatale, hyperekplexie et acidurie 3-méthylglutaconique. Le potentiel diagnostic des techniques de séquençage de nouvelle génération est indéniable ; ces technologies vont révolutionner l’univers de la génétique moléculaire, en permettant d’explorer les bases génétiques des maladies complexes comme la DI.