Granulomatose de Wegener e estenose subglótica: descrição de caso

Descreve-se o caso de um paciente com Granulomatose de Wegener, em tratamento com esteróides e ciclofosfamida, que, apesar do tratamento, evoluiu com dispnéia progressiva e rouquidão. A investigação mostrou tratar-se de uma estenose subglótica, sendo a dispnéia prontamente aliviada com a traqueostomia. São discutidos diagnósticos diferenciais e modalidades de tratamentos de estenose subglótica em portadores de Wegener.

Avaliações audiométrica e vestibular em mulheres que utilizam o método contraceptivo hormonal oral

OBJETIVO: Correlacionar o uso de contraceptivo hormonal oral com possíveis alterações auditivas e vestibulares. MÉTODOS: Aplicou-se anamnese, teste audiométrico e teste vestibular em 60 mulheres entre 14 e 35 anos, sendo que 30 mulheres faziam uso do método contraceptivo hormonal oral composto por estrógeno e progesterona (grupo de risco), por um período igual ou superior a 6 meses, sem queixas auditivas e vestibulares anteriores ao uso do mesmo; e 30 mulheres que nunca fizeram uso desses hormônios (grupo controle), sem queixas auditivas e vestibulares. A anamnese foi utilizada como critério de seleção da amostra. RESULTADOS: Com base nos achados otoneurológicos através de uma pesquisa quantitativa, pode-se verificar uma prevalência da Síndrome Vestibular Periférica Irritativa e de zumbidos no grupo de risco, sem alterações audiométricas. CONCLUSÃO: O uso do método contraceptivo hormonal oral pode ocasionar alterações funcionais na orelha interna, principalmente zumbido e Síndrome Vestibular Periférica Irritativa no grupo de risco, mas não evidenciou alterações de limiares auditivos.

Pesquisa de estrógeno e progesterona no epitélio das pregas vocais de mulheres por imunohistoquímica

A laringe é extremamente sensível a mudanças endocrinológicas. A maioria das alterações da mucosa das pregas vocais é causada por modificações do conteúdo líquido das pregas vocais e das suas modificações epiteliais. O estrógeno e a progesterona interferem e modificam esse conteúdo líquido das pregas vocais. O objetivo deste trabalho é verificar a presença de receptores de estrógeno e progesterona no epitélio das pregas vocais de mulheres. MATERIAL E MÉTODO: Estudo de casos prospectivos. Foram realizados exames de imunohistoquímica para receptores de estrógeno e progesterona em 19 espécimes de epitélio de pregas vocais que não apresentavam quaisquer indícios de afecção, inclusive inflamatória. Foram descartados casos de pacientes com idade superior a 40 anos e inferior a 15 anos. RESULTADOS: Foram encontrados receptores para progesterona em 18 de 19 pacientes. Os receptores de progesterona estão localizados tanto no núcleo quanto no citoplasma e principalmente na camada basal. Não houve nenhum caso de receptores de estrógeno nas pregas vocais. CONCLUSÃO: O epitélio das pregas vocais apresenta receptores para progesterona, tanto no citoplasma quanto no núcleo. Não foram encontrados receptores para estrógeno no epitélio das pregas vocais estudadas.

Injeção de corticosteróide em patologias vocais inflamatórias crônicas, revisão da literatura

Os corticosteróides são potentes inibidores da inflamação e da cicatrização. Administração local de esteróides diretamente na laringe tem sido relatada em diversas patologias laríngeas. OBJETIVO: O objetivo desse estudo é realizar uma revisão da literatura sobre o uso de infiltração de corticosteróide em pregas vocais, em pacientes com patologias vocais benignas, inflamatórias e crônicas de laringe. METODOLOGIA: Realizou-se uma busca eletrônica na base de dados Medline, selecionando-se estudos clínicos que utilizavam corticosteróides em patologias benignas da laringe. RESULTADOS: Os corticosteróides são indicados nas seguintes situações: 1) doenças inflamatórias agudas, principalmente naquelas relacionadas a edema que comprometa a via aérea; 2) doenças auto-imunes com alterações laríngeas; 3) estenose laríngea; 4) em lesões benignas inflamatórias das pregas vocais, como nódulos, pólipos e edema de Reinke, para diminuir o processo inflamatório pré-cirúrgico ou na tentativa de se evitar uma intervenção cirúrgica; 5) em fonocirurgia, com o objetivo de reduzir a formação de cicatriz. Seu uso pode ser profilático, visando à prevenção da formação de cicatriz ou terapêutico em uma cicatriz já formada. CONCLUSÃO: Os corticosteróides podem ser considerados uma opção terapêutica importante no manejo de várias patologias, principalmente aquelas de origem inflamatória que causam alterações vocais.

Incontinência urinária entre mulheres climatéricas brasileiras: inquérito domiciliar

OBJETIVO: Por inquérito populacional domiciliar, investigar a prevalência de incontinência urinária de esforço e os fatores a ela associados em mulheres climatéricas. MÉTODOS: Realizou-se análise secundária de dados de um inquérito populacional domiciliar sobre o climatério e a menopausa em mulheres do município de Campinas, SP, Brasil. Foram selecionadas, por meio de estudo descritivo e exploratório de corte transversal, por processo de amostragem, 456 mulheres, na faixa etária de 45 a 60 anos de idade. Exploraram-se a queixa de incontinência urinária e os fatores de risco possivelmente relacionados -- idade, estrato socioeconômico, escolaridade, cor, paridade, tabagismo, índice de massa corpórea, cirurgias ginecológicas anteriores, estado menopausal e uso de terapia de reposição hormonal. Os dados foram coletados por entrevistas domiciliares, com questionários estruturados e pré-testados, adaptados pelos autores e fornecidos pela Fundação Internacional de Saúde, pela Sociedade Internacional de Menopausa e pela Sociedade Norte-Americana de Menopausa. A análise dos dados foi realizada por razão de prevalência (IC 95%). RESULTADOS: Das mulheres entrevistadas, 35% referiram perda urinária aos esforços. Nenhum dos fatores sociodemográficos estudados se mostrou associado ao risco de incontinência urinária. Também a paridade não alterou significativamente esse risco. Outros fatores como cirurgias ginecológicas anteriores, índice de massa corpórea e tabagismo não se mostraram associados à prevalência de incontinência urinária. O estado menopausal e o uso de terapia de reposição hormonal não modificaram o risco de incontinência urinária de esforço. CONCLUSÃO: Apesar de a prevalência de incontinência urinária em mulheres climatéricas ter sido alta, não se mostrou associada aos fatores socioeconômicos e reprodutivos abordados.

Utilização de medicamentos para tratamento de infecções respiratórias na comunidade

OBJETIVO: Descrever o perfil dos tratamentos medicamentosos usados nas infecções respiratórias, com o intuito de auxiliar o estabelecimento de ações que otimizem o manejo dessas importantes entidades nosológicas. MÉTODOS: Foi realizado um estudo transversal de base populacional que incluiu uma amostra de 6.145 indivíduos residentes na zona urbana do município de Pelotas, RS, localizado na Região Sul do Brasil, no período de 1999/2000. Para coleta de dados foram utilizadas entrevistas com questionário estruturado contendo perguntas sobre o uso de medicamentos para o tratamento de infecções respiratórias nos 30 dias que antecederam a entrevista. Para análise estatística dos dados utilizou-se o teste de qui-quadrado de Pearson. RESULTADOS: A prevalência global de infecções respiratórias tratadas foi de 6,3%. Ela foi maior nas crianças de até quatro anos de idade (18%) e menor nos idosos (60 anos ou mais) (3%; p<0,001). As faringoamigdalites foram as infecções mais freqüentemente tratadas (41%). Cinqüenta e nove por cento dos entrevistados usaram antimicrobianos no tratamento de infecções respiratórias. O antimicrobiano mais utilizado foi a amoxicilina (38%). Entre as drogas sintomáticas utilizadas, os antiinflamatórios não esteróides foram os mais citados (27%). CONCLUSÕES: A maioria das infecções respiratórias para as quais se utilizou algum medicamento são tratadas com antimicrobianos, apesar de a etiologia viral ser a mais prevalente nessas doenças. O uso excessivo dessas drogas, além de aumentar os custos dos tratamentos, pode levar à emergência de resistência bacteriana aos antimicrobianos mais freqüentemente utilizados.

Radiographic outcomes and evaluation of developmental dysplasia of the hip in children

The Developmental Dysplasia of the Hip (DDH), also know as Congenital Dislocation of the Hip, is common in infants and children and may persist into adulthood. The radiographic interpretation is highly conditioned by appropriate patient positioning and image quality criteria. The main goal of this study is to demonstrate the value of radiographic evaluation of DDH. Through the retrospective analysis of 65 radiographs of the hips, only 2 (3.1%) female patients with 1-2 years of age presented radiographic findings of DDH. The inappropriate field size and the improper placement and size of the gonadal shields, were the most common errors observed.

Comportamento materno e câncer de bexiga urinária: implicações da modulação de eixos hormonais e receptores de esteroides na fisiopatologia de lesões neoplásicas

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Stress diário e saúde ocular – Corioretinopatia serosa central: estudo de caso

Objectivos - Na sociedade atual as pessoas são diariamente expostas a inúmeras situações de stress. As exaltações vividas são transformadas em energia pulsional que por sua vez deve ser despendida segundo três vias: psíquica, motora e visceral. Se esta energia não for despendida pelas duas primeiras vias, acumula-se como carga psíquica originando tensão psíquica. A tensão gerada vai repercutir-se na saúde de cada indivíduo. Uma das causas da Coriorretinopatia Central Serosa (CRCS) é o stress. A CRCS é uma patologia de carácter esporádico, caracterizada por um descolamento seroso espontâneo da retina neuro sensorial na região macular, com consequente comprometimento da acuidade visual (AV). Sendo uma patologia de carácter esporádico desencadeada por situações de stress, pretende-se caracterizar as manifestações consequentes desta patologia, bem como abordar os factores diagnósticos da mesma, no caso em estudo. Metodologia - Estudo de caso. Análise de um paciente do sexo masculino, de 36 anos de idade, com diagnóstico de CRCS. Resultados - A CRCS caracteriza-se por um descolamento seroso da retina neuro sensorial na região macular, com comprometimento da visão. O paciente chegou à consulta com queixa de baixa de acuidade visual súbita do olho esquerdo. Realizaram-se exames para concluir o diagnóstico sendo estes, OCT, angiografia e avaliação da acuidade visual. Na angiografia verifica-se afeção da área macular, ao OCT verifica-se descolamento seroso da retina neuro sensorial na região macular. A acuidade visual era de 6/10 no olho esquerdo e 10/10 no olho direito. Apresentava ainda queixas de metamorfopsias. Discussão / Conclusão - Ainda que a etiologia da CRCS não seja totalmente conhecida, encontra-se associada a situações de stress, a hipertensão arterial, a comportamentos decorrentes da forma exagerada e ansiosa de viver, à competitividade, gravidez e medicação sistémica de esteróides. O tratamento inicial recomendado é repouso absoluto, caso se verifique insucesso o tratamento passará pela realização de terapia fotodinâmica.

Falsificação de medicamentos no Brasil

OBJETIVO: Identificar os principais medicamentos falsificados apreendidos pela Polícia Federal brasileira e os estados em que houve a apreensão. MÉTODOS: Estudo retrospectivo descritivo dos laudos periciais elaborados por Peritos Criminais da Polícia Federal sobre medicamentos contrafeitos entre janeiro de 2007 e setembro de 2010. RESULTADOS: Os medicamentos com maior número de apreensões foram inibidores seletivos da fosfodiesterase 5, utilizados para tratar a disfunção erétil masculina (Cialis® e Viagra®, em média 66%), seguidos por esteróides anabolizantes (Durateston® e Hemogenin®, 8,9% e 5,7%, respectivamente). A maior parte dos medicamentos falsos foi apreendida nos estados do Paraná, São Paulo e Santa Catarina, com incremento superior a 200% no número de medicamentos inautênticos encaminhados à perícia no período. Houve aumento nas apreensões de medicamentos contrabandeados arrecadados em conjunto com os falsos; 67% das apreensões incluíram no mínimo um medicamento contrabandeado. CONCLUSÕES: A falsificação de medicamentos é um grave problema de saúde pública. A identificação das classes de medicamentos falsos no País e os principais estados brasileiros com essa problemática podem facilitar ações futuras de prevenção e repressão pelos órgãos brasileiros responsáveis.

Logística de coleta e transporte de material biológico e organização do laboratório central no ELSA-Brasil

O Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil) é um estudo de coorte multicêntrico com o objetivo de identificar os fatores de risco associados ao diabetes tipo 2 e à doença cardiovascular na população brasileira. O artigo descreve as estratégias de coleta, processamento, transporte e de controle de qualidade dos exames de sangue e urina no ELSA. O estudo optou pela centralização dos exames em um único laboratório. O processamento das amostras foi realizado nos laboratórios locais, reduzindo o peso do material a ser transportado e diminuindo os custos do transporte para o laboratório central no Hospital da Universidade de São Paulo. O estudo incluiu exames para avaliação de diabetes, resistência à insulina, dislipidemias, alterações eletrolíticas, hormônios tireoidianos, ácido úrico, alterações de enzimas hepáticas, inflamação e hemograma completo. Além desses exames, foram estocados DNA de leucócitos, amostras de urina, plasma e soro. O laboratório central realizou aproximadamente 375.000 exames.

TRH-TSH test in patients with schistosomiasis chronic forms

Diversas alterações na concentração sérica dos hormônios tiroidianos têm sido descritas em associação a doenças crônicas não-tiroidianas. Com relação às doenças hepáticas crônicas, a síndrome do T3 baixo foi descrita em pacientes cirróticos, enquanto a síndrome do T4 elevado foi encontrada em esquistossomóticos com a forma hepatoesplênica compensada. Com o intuito de verificar se as alterações relatadas na esquistossomose mansônica eram de origem "periférica" ou "central", realizamos a prova do TRH-TSH em 12 pacientes esquistossomóticos "puros" (6 hepatointestinais e 6 hepatoesplênicos compensados) e em 5 indivíduos controle. Os resultados obtidos demonstram que o eixo hipotálamo-hipofisário é normal nas formas crônicas da esquistossomose e que provavelmente as alterações previamente relatadas devem ser '"periféricas" e não " centrais".

A regulação endócrina dos balanços de cálcio

RESUMO: As concentrações circulantes de cálcio são notavelmente constantes a despeito das variações diárias na absorção intestinal e na eliminação renal deste elemento. A regulação da calcémia é um sistema complexo que compreende vários factores controladores (a calcémia, a fosforémia, as concentrações circulantes de paratormona (PTH) e calcitriol além de muitos outros factores como hormonas esteróides em geral, outros iões como o magnésio e outros factores hormonais) e vários órgãos alvo (glândulas paratiroideias, osso, rim e intestino). As respostas dos órgãos alvo também são muito variadas. No caso mais simples, a cristalização de sais de cálcio corresponde a uma mudança de fase em que participam moléculas orgânicas que a iniciam, aceleram ou inibem. Em geral a combinação de um factor controlador com o respectivo receptor de membrana (para polipeptídeos ou iões) ou intracelular (hormonas esteróides) é apenas o primeiro passo de uma cadeia bioquímica que introduz uma enorme amplificação na resposta. A esta variedade de mecanismos de resposta correspondem grandes diferenças nos tempos de resposta que podem ser de minutos a semanas. É hoje possível “observar” (medir) com apreciável rigor nos líquidos biológicos (sangue, urina, fezes, etc.) os factores mais importantes do sistema de regulação da calcémia (cálcio, fósforo, paratormona e calcitriol) assim como administrar estes factores em experiências agudas. Esta possibilidade reflecte – se na literatura neste campo que tem vindo a crescer. O advento das técnicas da biologia molecular tem permitido a caracterização molecular de algumas das disfunções da homeostase do cálcio e é de esperar um diagnóstico fisiopatológico cada vez mais rigoroso dessas disfunções. Com o avanço dos conhecimentos nesta área que não cessa de aumentar temos cada vez maiores capacidades para fazer diagnósticos e é cada vez mais difícil interpretar com rigor os correspondentes quadros metabólicos. A análise ou síntese de sistemas complexos é a actividade mais nobre dos engenheiros que lhes permite desenhar pontes, diques, barcos, aviões ou automóveis. Com o aparecimento de computadores de médio ou grande porte foi – lhes possível utilizar descrições matemáticas não só para desenhar sistemas como ainda para interpretar eventuais falhas na sua operação. Essas descrições matemáticas consistem numa sequência de operações realizadas num computador segundo um “programa informático” que receberam a designação genérica de modelos, por analogia com as famosas leis (equações) da física que foram deduzidas a partir de um certo número de postulados e que permitem representar matematicamente processos físicos. As famosas leis de Newton são talvez os exemplos mais famosos de “modelos” de sistemas físicos. A introdução de modelos matemáticos em biologia e particularmente em medicina só se deu recentemente.MÉTODOS No trabalho que aqui se apresenta construiu - se um modelo simplificado da homeostase do cálcio destinado ao cálculo de variáveis observáveis (concentrações de cálcio, fósforo, PTH e calcitriol) de modo a poderem comparar-se valores calculados com valores observados. A escolha dos componentes do modelo foi determinada pela nossa experiência clínica e pela informação fisiopatológica e clínica publicada. Houve a preocupação de construir o modelo de forma modular de modo a ser possível a sua expansão sem grandes transformações na descrição matemática (e informática) já existente. Na sua fase actual o modelo não pode ser usado como instrumento de diagnóstico. É antes uma ferramenta destinada a esclarecer “em princípio” mecanismos fisiopatológicos. Usou – se o modelo para simular um certo número de observações publicadas e para exemplificar a sua eventual aplicação clínica na simulação de situações hipotéticas e na análise de possíveis mecanismos fisiopatológicos responsáveis por situações de hipo ou hipercalcémias. Simultaneamente fez – se uma análise dos dados acumulados relativos a doentes vistos no Serviço de Endocrinologia do Instituto Português de Oncologia de Francisco Gentil – Centro Regional Oncológico de Lisboa, S.A. CONCLUSÕES Numa população de 894 doentes com patologias variadas do Instituto Português de Oncologia de Lisboa os valores da calcémia tiveram uma distribuição normal unimodal com uma média de 9.56 mg/dl, e um erro padrão de 0.41 mg/dl. Estas observações sugerem que a calcémia está sujeita a regulação. A partir dos resultados publicados em que o metabolismo do cálcio foi perturbado por infusões de cálcio, calcitriol ou PTH, de estudos bioquímicos e fisiológicos sobre os mecanismos de acção de factores controladores da calcémia e do estudo do comportamento de órgãos alvo (paratiroideias, intestino, osso e rim) foi possível construir um modelo matemático de parâmetros concentrados do sistema de regulação da calcémia. As expressões analíticas usadas foram baseadas na cinética enzimática de modo a que os seus parâmetros tivessem um significado físico ou fisiológico simples. O modelo revelou apreciável robustez e flexibilidade. É estável quando não perturbado e transita entre estados estacionários quando perturbado. Na sua forma actual gera simulações que reproduzem satisfatoriamente um número apreciável de dados experimentais colhidos em doentes. Isto não significa que possa ser usado como instrumento de diagnóstico aplicável a doentes individuais. O desenho do modelo comporta a adição posterior de novas relações quando surgirem situações para as quais se revele insuficiente. A utilização exaustiva do modelo permitiu explicitar aspectos do metabolismo do cálcio que ou não estão contidas na sua formulação actual – o aparecimento de hipertrofia ou de adenomas das paratiroideias e as alterações na estrutura óssea , a participação de outros factores controladores – magnésio, ou estão insuficientemente descritas – alterações do metabolismo do fósforo nos hipoparatiroidismos. A análise dos dados relativos aos doentes do Serviço de Endocrinologia do IPO permitiu o início da caracterização dos tipos de patologia que representam e de possíveis mecanismos fisiopatológicos subjacentes. Estas observações são o ponto de partida para análises futuras. São exemplos das relações encontradas: a distribuição dos doentes por dois grandes grupos conforme a calcémia é determinada pelas concentrações circulantes de PTH ou estas são determinadas pela calcémia; a distribuição sazonal das concentrações de Vit. D25. no sangue; a correlação negativa entre estas e as concentrações de PTH no sangue. Também foi possível extrair a cinética do controlo da PTH sobre a síntese de calcitriol. O estudo dos níveis circulantes de PTH no pós-operatório imediato de doentes paratiroidectomizados permitiu determinar as suas taxas de degradação metabólica. O modelo permitiu simular as relações Ca/PTH no sangue, Ca/Fracção excretada da carga tubular, Ca/P no sangue para valores normais ou altos de Ca. Foram feitas simulações de situações fisiopatológicas (em “doentes virtuais”): infusões crónicas de cálcio, PTH e calcitriol; alterações no comportamento de receptores. Estas simulações correspondem a experiências que não podem ser realizadas em humanos. São exemplos da utilização do modelo na exploração de possíveis mecanismos fisiopatológicos através da observação de resultados quantitativos inacessíveis à intuição. O modelo foi útil em duas fases do trabalho: Primeiro, durante a sua síntese implicou uma escolha criticamente selectiva de informação, sua análise quantitativa e processamento, uma explicitação rigorosa (analítica) das relações funcionais entre os controladores e as variáveis e da sua integração numa estrutura global; Segundo, a simulação de situações experimentais ou clínicas (dados do Serviço de Endocrinologia do IPO) em doentes obrigou a explicitar raciocínios fisiopatológicos habitualmente formulados em bases puramente intuitivas. Esta prática revelou comportamentos óbvios após as simulações – acção reduzida das infusões PTH (simulação de hiperparatiroidismos primários) enquanto não há inibição total da respectiva secreção, necessidade de aumento da massa secretora da paratiroideia nas insuficiências renais avançadas, etc. A síntese e utilização do modelo não implicaram uma preparação matemática avançada e foram possíveis mercê da disponibilidade de “software” interactivo especificamente desenhado para a simulação de sistemas dinâmicos em que os programas se escrevem em inglês usando a simbologia simples da álgebra elementar. A função nobre de modelos desta natureza é semelhante à dos modelos usados pelos físicos desde o século XVII: permitir explicações de carácter geral funcionando como uma ferramenta intelectual para manipulação de conceitos e para a realização de “experiências pensadas” (“thought experiments”) respeitando certos princípios físicos (princípios de conservação) que estabelecem as fronteiras da realidade. -------ABSTRACT: Calcium blood levels are remarkably constant despite great variations in calcium daily intake, intestinal absorption and renal excretion. The regulation of the calcium concentration in the blood is achieved by a complex system that includes several controller factors (mainly the serum levels of calcium, phosphorus, parathyroid hormone (PTH) and calcitriol but also of steroid hormones, ions such as magnesium and other hormonal factors) and several target organs (parathyroid glands, bone, kidney and intestine). The functional response to the controlling factors obeys a variety of kinetics. The precipitation of calcium salts is a simple phase transition in which organic molecules may provide nucleation centres or inhibit the process. The combination of a controller factor with its receptor located in the cell membrane (for peptides or ions) or in the nucleus (for steroid hormones) is only the first step of a biochemical chain that introduces a huge amplification in the response. To this great variability of response we have to add the times of response that vary from minutes to weeks. It is possible to “observe” (measure) with great accuracy in biological fluids (blood, urine, faeces, etc.) the most important factors intervening in the calcium regulation (calcium, phosphorus, PTH and calcitriol). The response of the system to acute infusions of the controlling factors has also been studied. Using molecular biology techniques it has been possible to characterize some calcium homeostasis dysfunctions and better physiopathological diagnosis are expected. With the increasingly new knowledge in this area we have better capacity to diagnose but it is harder to explain correctly the underlying metabolic mechanisms. The analysis or synthesis of complex systems is the noble activity of engineers that enables them to draw bridges, dams, boats, airplanes or cars. With the availability of medium-large frame computers it was possible to use mathematical descriptions not only to draw systems but also to explain flaws in its operations. These mathematical descriptions are generally known as models by analogy with the laws (equations) of physics that allow the mathematical description of physical processes. In practice it is not possible to find general solutions for the mathematical descriptions of complex systems but (numeric) computations for specific situations can be obtained with digital computers. The introduction of mathematical models in biology and particularly in medicine is a recent event. METHODS In this thesis a simplified model of calcium homeostasis was built that enables the computation of observable variables (concentrations of calcium, phosphorus, PTH and calcitriol) and allows the comparison between the simulation values and observed values. The choice of the model’s components was made according to our clinical experience and to the published clinical and physiopathological data. The model has a modular design that allows future expansions with minor alterations in its structure. In its present form the model cannot be used for diagnosis. It is a tool designed to enlighten physiopathological processes. To exemplify its possible clinical application in the simulation of hypothetical situations and in the analysis of possible mechanisms responsible for hypo or hypercalcemias the model was used to simulate a certain number of published observations. An analysis of clinical and laboratory data from the Endocrinology Department of the Portuguese Cancer Institute (I.P.O.F.G.-C.R.O.L.,S.A.) is also presented. CONCLUSIONS In a population of 188 patients without an identifiable disease of the calcium metabolism at the Portuguese Cancer Institute the calcemia levels had a unimodal distribution with an average of 9.56 mg/dL and a S.E.M of 0.41 mg/dL. This observation confirms that serum calcium is regulated. Using published data; in which calcium metabolism was disrupted by calcium, PTH or calcitriol infusions; from biochemical and physiological studies of the action of controller factors on the calcemia; in which the response of target organs (parathyroid glands, intestine, bone, kidney) was studied it was possible to build a mathematical model of concentrated parameters of the calcium homeostasis. Analytical expressions used were based on enzymatic kinetics. The model is flexible and robust. It is stable when not disturbed and changes between steady states when disturbed. In its present form it provides simulations that reproduce closely a number of experimental clinical data. This does not mean that it can be used as a diagnostic tool for individual patients. The exhaustive utilisation of the model revealed the need of future expansions to include aspects of the calcium metabolism not included in its present form –hypertrophy or adenomas of the parathyroid glands, bone structure changes, participation of other controller factors such as magnesium – or insufficiently described – phosphate metabolism in hypoparathyroidism. The analysis of the data collected from the I.P.O.’s Endocrinology Department allowed the initial characterization of the different pathologies represented and of their possible physiopathological mechanisms. These observations are a starting point for future analysis. As examples of the relations found were: the distribution of patients in two groups according to the dependency of calcium by PTH levels or PTH levels by calcium concentration; the seasonal distribution of the serum concentrations of D25; its negative correlation with PTH concentration. It was also possible to extract the kinetics of the control of the synthesis of calcitriol by PTH. The analysis of immediate post-surgical levels of PTH in parathyroidectomized patients allowed the determination of its metabolic clearance. The model also allowed the simulation of the relations between Ca/PTH in blood, serum Ca/Fraction of tubular load excreted and Ca/P in blood for normal and high values of calcium. Simulations were made of pathological situations (in “virtual patients”): chronic infusions of calcium, PTH and calcitriol; changes in the characteristics of receptors. These simulations are not possible in real persons. They are an example of the use of this model in exploring possible mechanisms of disease through the observation of quantitative results not accessible to simple intuition. This model was useful in two phases: Firstly, its construction required a careful choice of data, its quantitative analysis and processing, an analytical description of the relations between controller factors and variables and their integration in a global structure. Secondly, the simulation of experimental or clinical (I.P.O.’s Endocrinology Department) data implied testing physiopathological explanations that previously were based on intuition. The construction and utilisation of the model didn’t demand an advanced mathematical preparation since user-friendly interactive software was used. This software was specifically designed for the simulation of dynamic systems. The programs are written in English using elementary algebra symbols. The essential function of this type of models is identical to that of those used by physicists since the XVII century which describe quantitatively natural processes and are an intellectual tool for the manipulation of concepts and the performance of “thought experiments” based in certain physical principles (conservation principles) that are the frontiers of reality.------------------RESUMÉE: Les concentrations circulantes de calcium sont constantes même pendant des variations de l’absorption intestinale et de l’élimination rénale de cet élément. La régulation de la calcémie est un système complexe qui comprend plusieurs éléments contrôleurs (la calcémie, la phosphorémie, les concentrations circulantes de l’hormone parathyroïdienne (PTH) e du calcitriol et d’autres comme les hormones stéroïdes ou des ions comme le magnésium) et plusieurs organes (glandes parathyroïdiennes, l’os, le rein et l’intestin). Les réponses de ces organes sont variées. Dans le cas plus simple, la cristallisation des sels de calcium correspond à un changement de phase dans lequel y participent des molécules organiques que la débutent, l’accélèrent ou l’inhibent. Généralement la combinaison d’un élément contrôleur avec leur récepteur de membrane (pour les peptides ou les ions) ou intracellulaire (pour les hormones stéroïdes) n’est que le premier pas d’une chaîne biochimique qu’introduit une grande amplification de la réponse. A cette variété de réponses correspondent des grandes différences des temps de réponses qu’y vont des minuits a semaines. Il est possible « observer » (mesurer) dans les fluides biologiques (sang, urine, fèces, etc.) les éléments plus importants du système de régulation de la calcémie (calcium, phosphate, PTH et le calcitriol) et les administrer en expérimentes aigus. Cette possibilité est visible dans la littérature publiée dans ce domaine qui est en croissance permanente. L’avenir des techniques de biologie moléculaire a permis caractériser des nombreuses dysfonctions de la régulation de la calcémie et on attend un diagnostique physiopathologique de ces dysfonctions chaque fois plus rigoureuses. Les connaissances dans ce domaine s’agrandissent et on a de plus de capacités pour faire des diagnostiques et il est chaque fois plus difficile les interpréter. L’analyse ou synthèse de systèmes complexes est l’activité plus noble des ingénieurs qui les permit dessiner des ponts, bateaux, avions ou automobiles. Avec des ordinateurs de médium ou grand port il les est possible utiliser descriptions mathématiques pour dessiner les systèmes et interpréter des éventuelles fautes d’opération. Ces descriptions mathématiques sont une séquence d’opérations réalisées dans un ordinateur selon « un programme informatique » qui ont reçu la désignation générique de modèles, pour analogie avec les équations de la physique qui ont été déduits d’un nombre de postulées et qu’ont permit représenter des processus physiques en équations mathématiques. Les fameuses équations de Newton sont peut-être les exemples plus connus des systèmes physiques. L’introduction des modèles mathématiques en biologie et en particulier en médecine est un évènement récent. Dans ce travaille, on a construit un modèle simplifié de l’homéostasie du calcium pour calculer les variables observables (concentrations de calcium, phosphate, PTH et calcitriol) pour les comparer. Les choix des components a été déterminés par notre expérience clinique et par l’information physiopathologique et clinique publiée. Le modèle a été construit de façon modulaire ce que permit leur postérieur expansion sans des grandes altérations dans la description mathématique et informatique déjà existante. Dans cette forme le modèle ne peut être utilisé comme un instrument de diagnostique. Il est un outil pour éclairer la physiopathologie. Le modèle a été utilisé pour simuler un certain nombre d’observations publiées et pour exemplifier leur possible utilisation clinique dans la simulation des hypothèses et de la physiopathologie des situations d’hypo ou hypercalcémie. On a fait une analyse des éléments des procès cliniques des malades observées dans le Service d’Endocrinologie de l’IPOFG-CROL, SA. Dans une population de 894 malades avec des différentes pathologies les valeurs de calcémie on une distribution uni modale avec une Médie de 9.56 mg/dL et une erreur standard de 0.41 mg/dL. Ces observations suggèrent que la calcémie soit sujette de régulation. En utilisant des résultats de travaux publiés dans lesquels le métabolisme du calcium a été changé par des infusions de calcium, calcitriol ou PTH, des études biochimiques et physiologiques sur des mécanismes d’action des éléments contrôleurs de la calcémie et de l’étude du comportement des organes cible (parathyroïdes, intestin, rein, os), il a été possible de construire un modèle mathématique de paramètres concentrés du système de régulation de la calcémie. Les expressions analytiques utilisées ont été basées sur la cinétique enzymatique de façon à que les paramètres aient eu une signification physique ou biologique. Le modèle est stable quand il n’est pas perturbé et transit entre états stationnaires quand il est sujet a des perturbations. A ce moment il fait des simulations qui reproduisent de façon satisfaisant un nombre d’observations expérimentales. La construction du modèle permit l’addiction de nouvelles relations dans les cas ou il est insuffisant. L’utilisation exhaustive du modèle a permit expliciter des aspects du métabolisme du calcium qui y ne sont pas compris – l’hyperplasie ou la formation des adénomes des parathyroïdes, les altérations de la structure des os, la participation d’outres éléments régulateurs (magnésium), ou sont insuffisamment décrites – les altérations du métabolisme des phosphates dans l’hypoparathyroidism. L’analyse de l’information des malades du Service d’Endocrinologie a permit caractériser les pathologies représentées et leurs possibles mécanismes physiopathologiques. Ces observations sont le point de départ pour les analyses futures. Sont des exemples des relations trouvées: la distribution des malades par deux groupes: ceux dans lequel la calcémie est déterminée par la PTH ou ceux dans lesquels la PTH est déterminée par la calcémie; la distribution sazonale de la concentration de la vitamine D; la corrélation négative entre la vitamine D et la PTH. On a eu la possibilité de déduire la cinétique de control de la PTH sur la synthèse du calcitriol. L’étude des niveaux circulants de PTH sur des sujets parathyroidectomisées a permit déduire leur taux de dégradation métabolique. Le modèle a permit simuler les relations Ca/PTH dans le sang, Ca/fraction éliminée par le rein, Ca/P dans le sang pour des valeurs normales ou hautes de calcium. On a fait des simulations de situations physiopathologiques (dans “malades virtuelles”): Infusions chroniques de calcium, PTH ou calcitriol; altérations des récepteurs. Ces simulations ne peuvent pas être réalisées dans les humains. Sont des exemples d’utilisation du modèle dans l’exploration des possibles mécanismes de la physiopathologie en observant des résultats quantitatifs inaccessibles à l’intuition. Le modèle a été utile pendant deux étapes des travaux: La première, dans sa construction on a choisi l’information disponible, son analyse quantitative, l’explicitation rigoureuse (analytique) des relations fonctionnelles entre les contrôleurs et les variables et sa intégration dans une structure globale. La deuxième, la simulation de situations expérimentales ou cliniques (du Service d’Endocrinologie) a obligé d’expliciter des raisonnements physiopathologiques généralement formulés utilisant l’intuition. Cette pratique a montré des comportements – action réduite des infusions de PTH (jusqu’à l’inhibition totale de leur respective sécrétion), nécessité d’augmenter la masse sécréteuse de la parathyroïde dans les insuffisants rénales, etc. La synthèse et utilisation du modèle n’ont pas besoin d’une formation avancée en mathématique et sont possibles grâce à un programme interactif qui a été conçu pour la simulation des systèmes dynamiques dans lesquels le programme se construit en anglais en utilisant la symbolique élémentaire de l’algèbre. La fonction noble de ces modèles est semblable à celles des physiques du XVII siècle: Permettre établir explications générales en fonctionnant comme un outil intellectuel pour manipuler des concepts et pour la réalisation d’expérimentes pensées en respectant certains principes de la physique (principe de la conservation) qu’établissent les frontières de la réalité.

Mecanismos de degradação de compostos de relevância biológica por radicais oxidantes

Dissertação para obtenção do Grau de Doutor em Química, especialidade Química Orgânica

Papiloma Vírus e Influências Hormonais na Transformação Maligna do Colo do Útero

O carcinoma cervical como neoplasia frequente e importante causa de morbilidade e mortalidade feminina está intimamente relacionado com a infecção pelo Papiloma Vírus Humano (HPV). No entanto, esta infecção não é condição suficiente para a transformação maligna. O contributo das hormonas esteróides tem demonstrado ser um cofactor cada vez mais plausível. Os estrogénios e a progesterona parecem ser candidatos para esta transformação através, quer de efeitos tróficos independentes, quer por sinergia com a infecção a HPV. Este artigo resume alguns conceitos propostos como hipótese, nesta nova abordagem, para a compreensão da fisiopatologia do carcinoma cervical, onde a possibilidade terapêutica consequente evidencia a importância da sua investigação.