Dossiers commentés en imagerie digestive.

Objectifs : Présenter des cas cliniques d'imagerie d'urgences en imagerie abdominale. Détailler le raisonnement qui conduit à la liste des hypothèses et comment le diagnostic final peut être retenu. Définir en quoi ces dossiers sont intéressants, soit du fait de leur présentation caractéristique, soit en raison de leur caractère inhabituel mais pas exceptionnel, soit parce qu'ils ont conduit à des erreurs d'interprétation lorsqu'ils se sont présentés.

Développement d'une puce à ADN métabolique et application à l'étude d'un modèle murin d'obésité et de diabète de type II

Résumé tout public : Le développement du diabète de type II et de l'obésité est causé par l'interaction entre des gènes de susceptibilité et des facteurs environnementaux, en particulier une alimentation riche en calories et une activité physique insuffisante. Afín d'évaluer le rôle de l'alimentation en absence d'hétérogénéité génétique, nous avons nourri une lignée de souris génétiquement pure avec un régime extrêmement gras. Ce régime a conduit à l'établissement de différents phénotypes parmi ces souris, soit : un diabète et une obésité (ObD), un diabète mais pas d'obésité (LD) ou ni un diabète, ni une obésité (LnD). Nous avons fait l'hypothèse que ces adaptations différentes au stress nutritionnel induit par le régime gras étaient dues à l'établissement de programmes génétiques différents dans les principaux organes impliqués dans le maintien de l'équilibre énergétique. Afin d'évaluer cette hypothèse, nous avons développé une puce à ADN contenant approximativement 700 gènes du métabolisme. Cette puce à ADN, en rendant possible la mesure simultanée de l'expression de nombreux gènes, nous a permis d'établir les profils d'expression des gènes caractéristiques de chaque groupe de souris nourries avec le régime gras, dans le foie et le muscle squelettique. Les données que nous avons obtenues à partir de ces profils d'expression ont montré que des changements d'expression marqués se produisaient dans le foie et le muscle entre les différents groupes de souris nourries avec le régime gras. Dans l'ensemble, ces changements suggèrent que l'établissement du diabète de type II et de l'obésité induits par un régime gras est associé à une synthèse accrue de lipides par le foie et à un flux augmenté de lipides du foie jusqu'à la périphérie (muscles squelettiques). Dans un deuxième temps, ces profils d'expression des gènes ont été utilisés pour sélectionner un sous-ensemble de gènes suffisamment discriminants pour pouvoir distinguer entre les différents phénotypes. Ce sous-ensemble de gènes nous a permis de construire un classificateur phénotypique capable de prédire avec une précision relativement élevée le phénotype des souris. Dans le futur, de tels « prédicteurs » basés sur l'expression des gènes pourraient servir d'outils pour le diagnostic de pathologies liées au métabolisme. Summary: Aetiology of obesity and type II diabetes is multifactorial, involving both genetic and environmental factors, such as calory-rich diets or lack of exercice. Genetically homogenous C57BL/6J mice fed a high fat diet (HFD) up to nine months develop differential adaptation, becoming either obese and diabetic (ObD) or remaining lean in the presence (LD) or absence (LnD) of diabetes development. Each phenotype is associated with diverse metabolic alterations, which may result from diverse molecular adaptations of key organs involved in the control of energy homeostasis. In this study, we evaluated if specific patterns of gene expression could be associated with each different phenotype of HFD mice in the liver and the skeletal muscles. To perform this, we constructed a metabolic cDNA microarray containing approximately 700 cDNA representing genes involved in the main metabolic pathways of energy homeostasis. Our data indicate that the development of diet-induced obesity and type II diabetes is linked to some defects in lipid metabolism, involving a preserved hepatic lipogenesis and increased levels of very low density lipoproteins (VLDL). In skeletal muscles, an increase in fatty acids uptake, as suggested by the increased expression of lipoprotein lipase, would contribute to the increased level of insulin resistance observed in the ObD mice. Conversely, both groups of lean mice showed a reduced expression in lipogenic genes, particularly stearoyl-CoA desaturase 1 (Scd-1), a gene linked to sensitivity to diet-induced obesity. Secondly, we identified a subset of genes from expression profiles that classified with relative accuracy the different groups of mice. Such classifiers may be used in the future as diagnostic tools of each metabolic state in each tissue. Résumé Développement d'une puce à ADN métabolique et application à l'étude d'un modèle murin d'obésité et de diabète de type II L'étiologie de l'obésité et du diabète de type II est multifactorielle, impliquant à la fois des facteurs génétiques et environnementaux, tels que des régimes riches en calories ou un manque d'exercice physique. Des souris génétiquement homogènes C57BL/6J nourries avec un régime extrêmement gras (HFD) pendant 9 mois développent une adaptation métabolique différentielle, soit en devenant obèses et diabétiques (ObD), soit en restant minces en présence (LD) ou en absence (LnD) d'un diabète. Chaque phénotype est associé à diverses altérations métaboliques, qui pourraient résulter de diverses adaptations moléculaires des organes impliqués dans le contrôle de l'homéostasie énergétique. Dans cette étude, nous avons évalué si des profils d'expression des gènes dans le foie et le muscle squelettique pouvaient être associés à chacun des phénotypes de souris HFD. Dans ce but, nous avons développé une puce à ADN métabolique contenant approximativement 700 ADNc représentant des gènes impliqués dans les différentes voies métaboliques de l'homéostasie énergétique. Nos données indiquent que le développement de l'obésité et du diabète de type II induit par un régime gras est associé à certains défauts du métabolisme lipidique, impliquant une lipogenèse hépatique préservée et des niveaux de lipoprotéines de très faible densité (VLDL) augmentés. Au niveau du muscle squelettique, une augmentation du captage des acides gras, suggéré par l'expression augmentée de la lipoprotéine lipase, contribuerait à expliquer la résistance à l'insuline plus marquée observée chez les souris ObD. Au contraire, les souris minces ont montré une réduction marquée de l'expression des gènes lipogéniques, en particulier de la stéaroyl-CoA désaturase 1 (scd-1), un gène associé à la sensibilité au développement de l'obésité par un régime gras. Dans un deuxième temps, nous avons identifié un sous-ensemble de gènes à partir des profils d'expression, qui permettent de classifier avec une précision relativement élevée les différents groupes de souris. De tels classificateurs pourraient être utilisés dans le futur comme outils pour le diagnostic de l'état métabolique d'un tissu donné.

Inducible inactivation of Notch1 causes nodular regenerative hyperplasia in mice

Résumé : La découverte que des mutations du gène humain Jagged 1 (JAG1) sont la cause du Syndrome d'Alagille, indique que la voie de signalisation Notch joue un rôle prépondérant dans l'homéostasie des canaux biliaires. L'analyse fonctionnelle de cette voie de signalisation est rendue difficile par le fait que les mutations ciblées des gènes : Jagged1, Notch1 ou Notch2 présentent un phénotype létal. Dans un précédent travail, nous avions généré une souris permettant l'inactivation de Notch1 de manière inductible en combinant un transgéne inductible par l'interféron de la Cre-recombinase et le gène Notch1 flanqué de deux séquence loxP. Nous avons utilisé cette souris knock-out conditionnelle afin d'étudier le rôle de la voie de signalisation de Notch1 dans la prolifération et la différentiation cellulaire hépatique. La délétion de Notch1 ne conduit pas à une diminution du nombre des canaux biliaires, mais de manière surprenante, l'absence de Notch1 induit une prolifération continue des hépatocytes. En conclusion, en quelques semaines après l'inactivation de Notch1 les souris développent une hyperplasie nodulaire régénérative, sans modification vasculaire dans le foie. Abstract: The discovery that the human Jagged1 gene (JAG1) is the Alagille syndrome disease gene indicated that Notch signaling has an important role in bile duct homeostasis. The functional study of this signaling pathway has been difficult because mice with targeted mutations in Jagged1, Notch1, or Notch2 have an embryonic lethal phenotype. We have previously generated mice with inducible Notch1 disruption using an interferon-inducible Cre-recombinase transgene in combination with the loxP flanked Notch1 gene. We used this conditional Notch1 knockout mouse model to investigate the role of Notch1 signaling in liver cell proliferation and differentiation. Deletion of Notch1 did not result in bile duct paucity, but, surprisingly, resulted in a continuous proliferation of hepatocytes. In conclusion, within weeks after Notch1 inactivation, the mice developed nodular regenerative hyperplasia without vascular changes in the liver.

Pharmacokinetic and pharmacogenetic factors influencing plasma and cellular antiretroviral drug disposition

Abstract: The improvement in antiretroviral drug therapy has transformed HIV infection into a chronic disease. However, treatment failure and drug toxicity are frequent. Inadequate response to treatment is clearly multifactorial and, therefore, dosage individualisation based on demographic factors, genetic markers and measurement of cellular and plasma drug level may enhance both drug efficacy and tolerability. At present, antiretroviral drugs levels are monitored in plasma, whereas only drugs penetrating into cells are able to exert an antiviral activity, suggesting that cellular drug determination may more confidently reflect drug exposure at the site of pharmacological action. The overall objective of this thesis is to provide a better understanding of the Pharmacokinetic and pharmacogenetic factors influencing the plasma and cellular disposition of antiretroviral drugs. To that endeavour, analytical methods for the measurements of plasma and cellular drug levels have been developed and validated using liquid chromatography methods coupled with ultraviolet and tandem mass spectrometry detection, respectively. Correlations between plasma and cellular exposures were assessed during observational and experimental studies. Cytochrome (CYP) 2B6, efflux transporters (ABCB1, ABCC1, ABCC2 and ABCG2) and orosomucoid (ORM) polymorphisms were determined and were related to plasma and cellular exposures, as well as toxicity of antiretroviral drugs. A Pharmacokinetic population model was developed to characterise inter- and intra-patient variability of atazanavir pharmacokinetics, and to identify covariates influencing drug disposition. In that context, a Pharmacokinetic interaction study between atazanavir and lopinavir, both boosted with ritonavir, has beén conducted to assess the safety and pharmacokinetics of this boosted double-protease inhibitors regimen. Well to moderately-correlated cellular and plasma drug levels are .observed or protease inhibitors, whereas for efavirenz and nevirapine these correlations are weak. Cellular exposure, and CYP2B6 genotype (516G>T) are predictors of efavirenz neuropsychological toxicity. Nevirapine plasma exposure is also influenced by CYPZB6 polymorphism. Nelfinavir cellular exposure appears to be significantly associated only with ABCB1 genotype (3435C>T and intron 26 + 80T>C). Indinavir and lopinavir clearance and lopinavir cellular/plasma exposure ratio are influenced by the concentration of the variant S of ORM, suggesting-a specific binding of these drugs to this variant. Nelfinavir and efavirenz are not influenced by ORM concentration and phenotype. The Pharmacokinetic parameters of atazanavir are adequately described by our population model. The atazanavir-lopinavir interaction study indicates no influence on plasma and cellular atazanavir pharmacokinetics, while limited decrease in lopinavir concentrations was observed after atazanavir addition. The residual variability unexplained by the considered variables suggests that other covariates either uncontrolled at present or remaining to be identified, such as genetic and environmental factors influence antiretroviral drug pharmacokinetics, with substantial impact on treatment efficacy and tolerability. In that context, a comprehensive approach taking into account drug pharmacokinetics and patient genetic background is expected to contribute to increase treatment success, and to reduce the occurrence of adverse drug reactions by stratifying patients in an individualised antiretroviral therapy approach. Résumé Facteurs pharmacocinétiques et pharmacogénétiques influençant l'exposition plasmatique et cellulaire des antirétroviraux Les progrès de la thérapie antirétrovirale ont transformé l'infection par le VIH d'une affection mortelle à une maladie chronique. En dépit de ce succès, l'échec thérapeutique et la toxicité médicamenteuse restent fréquents. Une réponse inadéquate au traitement est clairement multifactorielle et une individualisation de la posologie des médicaments qui se baserait sur les facteurs démographiques et génétiques des patients et sur les taux sanguins des médicaments pourrait améliorer à la fois l'efficacité et la tolérance de la thérapie. Par ailleurs, seules les concentrations plasmatiques sont actuellement considérées pour le suivi thérapeutique des médicaments, alors que les taux cellulaires pourraient mieux refléter l'activité de ses médicaments qui agissent au niveau intracellulaire. L'objectif global de cette thèse était de mieux comprendre les facteurs pharmacocinétiques et pharmacocénétiques influençant l'exposition plasmatique et cellulaire des médicaments antirétroviraux. A cet effet, des méthodes pour quantifier les concentrations plasmatiques et cellulaires des antirétroviraux ont été développées et validées en utilisant la chromatographie liquide couplée à la détection ultraviolette et la spectrométrie de masse en tandem, respectivement. La corrélation entre l'exposition cellulaire et plasmatique de ces médicaments a été étudiée lors d'études observationnelles et expérimentales. Les polymorphismes du cytochrome (CYP) 2B6, ainsi que des transporteurs d'efflux (ABCB1, ABCC1, ABCC2 et ABCG2) et de l'orosomucoïde (ORM) ont été déterminés et corrélés avec l'exposition plasmatique et cellulaire des antirétroviraux, ainsi qu'à leur toxicité. Un modèle de pharmacocinétique de population a été établi afin de caractériser la variabilité inter- et intra-individuelle de l'atazanavir, et d'identifier les covariables pouvant influencer le devenir de ce médicament. Dans ce contexte, une étude d'interaction entre l'atazanavir et le lopinavir a été effectuée afin de déterminer la sécurité et le profil pharmacocinétique de ce régime thérapeutique. Des corrélations modérées à bonnes ont été observées entre les taux cellulaires et plasmatiques des inhibiteurs de protéase, alors que pour l'efavirenz et la névirapine ces corrélations sont faibles. L'exposition cellulaire, ainsi que le génotype du CYP2B6 (516G>T) sont des indices de la toxicité neuropsychologique de l'efavirenz. L'exposition plasmatique de la névirapine est également influencée par le polymorphisme du CYPZB6. L'exposition cellulaire du nelfinavir est significativement associée au génotype du ABCB1 (3435C>T et intron 26 + 80T>C). La clairance de l'indinavir et du lopinavir, ainsi que le rapport entre exposition cellulaire et plasmatique du lopinavir sont influencés par la concentration du variant S de l'ORM, suggérant une liaison spécifique de ces médicaments à ce variant. La clairance du nelfinavir et de l'efavirenz n'est pas influencée ni par la concentration ni par le phénotype de l'ORM. Les paramètres pharmacocinétiques de l'atazanavir ont été décrits de façon adéquate par le modèle de population proposé. De plus, le lopinavir n'influence pas les concentrations plasmatiques et cellulaires de l'atazanavir; alors que celui-ci conduit à une baisse limitée des taux de lopinavir. L'importante variabilité pharmacocinétique des antirétroviraux suggère que d'autres facteurs génétiques et environnementaux -qui restent encore à découvrir- influencent également leur disponibilité. Dans un proche futur, une prise en charge qui tienne. compte de la pharmacocinétique des médicaments et des caractéristiques génétiques du patient devrait permettre d'individualiser le traitement, contribuant certainement à une amélioration de la réponse thérapeutique et à une diminution de la toxicité. Résumé grand public Facteurs pharmacocinétiques et pharmacogénétiques influençant l'exposition plasmatique et cellulaire des antirétroviraux Les progrès effectués dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine acquise (VIH), ont permis de transformer une maladie avec un pronostic sombre, en une maladie chronique traitable avec des médicaments de plus en plus efficaces. Malgré ce succès, de nombreux patients ne répondent pas de façon optimale à leur traitement et/ou souffrent d'effets indésirables médicamenteux entraînant fréquemment une modification de leur thérapie. Actuellement, le suivi de la réponse au traitement s'effectue par la mesure chez les patients de la quantité de virus et du nombre des cellules immunitaires dans le sang, ainsi que par la concentration sanguine des médicaments administrés. Cependant, comme le virus se réplique à l'intérieur de la cellule, la mesure des concentrations médicamenteuses au niveau intracellulaire pourrait mieux refléter l'activité pharmacologique au site d'action. De plus, il a été possible de mettre en évidence la grande variabilité des concentrations plasmatiques de médicaments chez des patients prenant pourtant la même dose de médicament. Comme cette variabilité est notamment due à des facteurs génétiques qui sont susceptibles d'influencer la réponse au traitement antirétroviral, des analyses génétiques ont été également effectuées chez ces patients. Cette thèse a eu pour objectif de mieux comprendre les facteurs pharmacologiques et génétiques influençant l'activité et la toxicité des médicaments antirétroviraux afin de réduire la variabilité de la réponse thérapeutique. A cet effet, une méthode de dosage permettant la quantification des médicaments anti-HIV au niveau intracellulaire a été développée. Par ailleurs, nos études ont également porté .sur les variations génétiques influençant la quantité et l'activité des protéines impliquées dans le métabolisme et dans le transport des médicaments antirétroviraux. Enfin, les conséquences de ces variations sur la réponse clinique et la toxicité du traitement ont été évaluées. Nos études ont mis en évidence des associations significatives entre les variations génétiques considérées et la concentration sanguine, cellulaire et la toxicité de quelques médicaments antirétroviraux. La complémentarité des connaissances pharmacologiques, génétiques et virales pourrait aboutir à une stratégie globale permettant d'individualiser le traitement et la dose administrée, en fonction des caractéristiques propres de chaque patient. Cette approche pourrait contribuer à une optimisation du traitement antirétroviral dans la perspective d'une meilleure- efficacité thérapeutique à long terme et d'une diminution des effets indésirables rencontrés.

Computational fluid dynamics of the right ventricular outflow tract and of the pulmonary artery: a bench model of flow dynamics.

OBJECTIVES: The reconstruction of the right ventricular outflow tract (RVOT) with valved conduits remains a challenge. The reoperation rate at 5 years can be as high as 25% and depends on age, type of conduit, conduit diameter and principal heart malformation. The aim of this study is to provide a bench model with computer fluid dynamics to analyse the haemodynamics of the RVOT, pulmonary artery, its bifurcation, and left and right pulmonary arteries that in the future may serve as a tool for analysis and prediction of outcome following RVOT reconstruction. METHODS: Pressure, flow and diameter at the RVOT, pulmonary artery, bifurcation of the pulmonary artery, and left and right pulmonary arteries were measured in five normal pigs with a mean weight of 24.6 ± 0.89 kg. Data obtained were used for a 3D computer fluid-dynamics simulation of flow conditions, focusing on the pressure, flow and shear stress profile of the pulmonary trunk to the level of the left and right pulmonary arteries. RESULTS: Three inlet steady flow profiles were obtained at 0.2, 0.29 and 0.36 m/s that correspond to the flow rates of 1.5, 2.0 and 2.5 l/min flow at the RVOT. The flow velocity profile was constant at the RVOT down to the bifurcation and decreased at the left and right pulmonary arteries. In all three inlet velocity profiles, low sheer stress and low-velocity areas were detected along the left wall of the pulmonary artery, at the pulmonary artery bifurcation and at the ostia of both pulmonary arteries. CONCLUSIONS: This computed fluid real-time model provides us with a realistic picture of fluid dynamics in the pulmonary tract area. Deep shear stress areas correspond to a turbulent flow profile that is a predictive factor for the development of vessel wall arteriosclerosis. We believe that this bench model may be a useful tool for further evaluation of RVOT pathology following surgical reconstructions.

Controlled nerve growth factor release from multi-ply alginate/chitosan-based nerve conduits.

The delivery kinetics of growth factors has been suggested to play an important role in the regeneration of peripheral nerves following axotomy. In this context, we designed a nerve conduit (NC) with adjustable release kinetics of nerve growth factor (NGF). A multi-ply system was designed where NC consisting of a polyelectrolyte alginate/chitosan complex was coated with layers of poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) to control the release of embedded NGF. Prior to assessing the in vitro NGF release from NC, various release test media, with and without stabilizers for NGF, were evaluated to ensure adequate quantification of NGF by ELISA. Citrate (pH 5.0) and acetate (pH 5.5) buffered saline solutions containing 0.05% Tween 20 yielded the most reliable results for ELISA active NGF. The in vitro release experiments revealed that the best results in terms of reproducibility and release control were achieved when the NGF was embedded between two PLGA layers and the ends of the NC tightly sealed by the PLGA coatings. The release kinetics could be efficiently adjusted by accommodating NGF at different radial locations within the NC. A sustained release of bioactive NGF in the low nanogram per day range was obtained for at least 15days. In conclusion, the developed multi-ply NGF loaded NC is considered a suitable candidate for future implantation studies to gain insight into the relationship between local growth factor availability and nerve regeneration.

Pertinence d'un programme de remédiation cognitive pour patients schizophrènes : l'hypothèse de la plasticité cérébrale

L'importance des déficits neurocognitifs des patients schizophrènes a conduit la section «E. Minkowski» du Département universitaire de psychiatrie adulte de Lausanne à développer un programme de remédiation cognitive pour jeunes patients schizophrènes. Les résultats préliminaires de ce programme indiquent une très nette amélioration des performances cognitives chez la plupart des patients. Les mécanismes cérébraux responsables de ces progrès ne sont cependant pas élucidés. De nouveaux éléments concernant les mécanismes de plasticité synaptique sont évoqués pour expliquer les modifications cérébrales associées aux fonctions cognitives exercées.

A la recherche de symptômes de désorientation dépendant d'un déficit d'intégration multisensorielle chez l'animal : un éclairage sur les mécanismes fondamentaux de la schizophrénie

Abstract Fundamental research in psychiatric neurosciences assumes that psychiatric disorders are associated with neurobiological factors. Identification of these factors would provide therapeutic targets as well as a better understanding of the relationship between- brain and behaviour in pathological processes. We conducted experiments in an animal model of schizophrenia. Several behavioural tasks were used to evaluate spatial and working memory in these animals. The model is based on glutathione deficit during cerebral development. Indeed, a 50% decrease of glutathione has been reported in prefrontal cortex of patients with schizophrenia. Glutathione is a major antioxidant in the brain and its deficit could lead to abnormal brain connectivity. The glutathione deficit was induced in rats by perinatal (PS-P16) subcutaneous injections with Lbuthionine-(S,R)-sullfoximine (BSO), an inhibitor of glutathione synthesis. This treatment leads to a transitory 50% glutathione levels during brain development. In parallel, we conducted behavioural testing in rats with a medial prefrontal cortex lesion. This allowed us to compare early damage induced by BSO treatment with a focal lesion in adults of a brain area known to present anomalies in schizophrenia. Finally, we conducted a series of experiments in senescent rats to evaluate if cognitive deficits could be related to neurobiological changes. Our results show that an early glutathione deficit provokes cognitive deficits in adulthood. These spatial and working memory deficits resemble the cognitive deficits observed in schizophrenia. The comparison with prefrontal rats revealed that the early brain glutathione deficit provoked more severe cognitive deficits than the prefrontal lesion in adult rats. Moreover, in both cases, we observed a dissociation in memory deficits depending on the type of locomotion that was used in behavioural experiments. Indeed, BSO treated rats as well as prefrontal rats showed place learning or working memory deficits in tasks conducted on dry surfaces where they had to walk. In contrast, they showed no deficit when the same cognitive functions were tested in the water maze. This dissociation might be sustained by a difference in requirement of sensory integration between walking and swimming tasks. Résumé La recherche fondamentale en neurosciences psychiatriques repose sur le présupposé selon lequel les symptômes manifestés dans les troubles psychiatriques auraient des concomitants neurobiologiques. Ceux-ci, une fois identifiés, offriraient des cibles pour une démarche thérapeutique ainsi que des modèles permettant de mieux comprendre les soubassements biologiques du comportement et des activités mentales. Nos expériences s'articulent autour de la question de la modélisation de la schizophrénie chez l'animal. Nous avons recherché chez ces animaux des troubles cognitifs et sensoriels associés à la schizophrénie. En effet, chez l'homme comme chez l'animal, la mémoire spatiale et la mémoire de travail dépendent fortement de la capacité d'intégration et d'organisation des informations sensorielles. Les premières expériences ont été menées suite à une perturbation périnatale du développement cérébral. Celle-ci visait à reproduire une diminution du taux de glutathion dans le cerveau, des recherches précédentes ayant observé une diminution de 50% du taux de glutathion dans le cortex préfrontal de patients schizophrènes. Le glutathion étant un antioxydant majeur dans le cerveau, son déficit pourrait conduire à des perturbations de la circuiterie cérébrale. Nous avons reproduit ce déficit chez le rat, par injection de Lbuthionine-(S,R)-sullfoximine (BSO), un inhibiteur de la synthèse du glutathion... Ce traitement a été administré pendant la période périnatale (du jour postnatal 5 au jour 16) provoquant une diminution de 50% du taux de glutathion. Nous avons ensuite évalué lës répercussions de cette atteinte précoce sur le comportement des rats à l'âge adulte. Ce modèle s'inscrit donc dans l'hypothèse neurodéveloppementale qui associe la schizophrénie à une atteinte du développement cérébral normal. Nous avons ensuite conduit des expériences similaires chez des rats ayant subi une lésion du cortex préfrontal pour comparer les répercussions du traitement périnatal avec une lésion, à l'âge adulte, d'une aire cérébrale connue pour présenter des anomalies chez les patients. Finalement, nous avons évalué si les processus sensoriels et cognitifs précédemment étudiés pouvaient également être affectés lors du vieillissement normal en recherchant des corrélats biologiques des déficits de mémoire liés à l'âge avancé. Nos résultats montrent que ce déficit précoce en glutathion peut avoir des répercussions surale comportement à l'âge adulte. On a relevé une similarité avec les déficits cognitifs associés.à la schizophrénie, incluant des déficits de mémoire de travail ainsi que des déficits de mémoire spatiale. Ces déficits étaient fortement liés au type de locomotion utilisée et n'ont été observés que dans les tâches où les animaux devaient rejoindre un but en marchant mais pas dans lés tests dans lesquels ils devaient localiser une cible en nageant. Les déficits induits par la lésion préfrontale chez l'adulte étaient beaucoup plus légers que ceux découlant de l'atteinte périnatale mais présentaient une dissociation analogue en fonction du type de locomotion. De plus, des tests similaires menés au cours du vieillissement confirment que la mémoire de travail peut être affectée sélectivement par le vieillissement dans une tâche où les animaux doivent marcher, tout en restant intacte dans le bassin de Morris. Les déficits cognitifs liés au vieillissement étaient significativement corrélés à des différences de niveaux des protéines post-synaptiques PSD95 (postsynaptic density 95). L'ensemble des résultats montre que les tests qui sont fréquemment utilisés pour évaluer la mémoire chez l'animal pourraient faire appel à des processus différents. Cette différence pourrait notamment tenir au niveau d'intégration sensorielle requis pour résoudre la tâche, qui est particulièrement sollicitée au cours d'une locomotion intermittente.

Multiparametric brainstem segmentation using a modified multivariate mixture of Gaussians

The human brainstem is a densely packed, complex but highly organised structure. It not only serves as a conduit for long projecting axons conveying motor and sensory information, but also is the location of multiple primary nuclei that control or modulate a vast array of functions, including homeostasis, consciousness, locomotion, and reflexive and emotive behaviours. Despite its importance, both in understanding normal brain function as well as neurodegenerative processes, it remains a sparsely studied structure in the neuroimaging literature. In part, this is due to the difficulties in imaging the internal architecture of the brainstem in vivo in a reliable and repeatable fashion. A modified multivariate mixture of Gaussians (mmMoG) was applied to the problem of multichannel tissue segmentation. By using quantitative magnetisation transfer and proton density maps acquired at 3 T with 0.8 mm isotropic resolution, tissue probability maps for four distinct tissue classes within the human brainstem were created. These were compared against an ex vivo fixated human brain, imaged at 0.5 mm, with excellent anatomical correspondence. These probability maps were used within SPM8 to create accurate individual subject segmentations, which were then used for further quantitative analysis. As an example, brainstem asymmetries were assessed across 34 right-handed individuals using voxel based morphometry (VBM) and tensor based morphometry (TBM), demonstrating highly significant differences within localised regions that corresponded to motor and vocalisation networks. This method may have important implications for future research into MRI biomarkers of pre-clinical neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease.

Lorraine VII : Correspondance de René II duc de Lorraine et de Philippa de Gueldres, sa seconde femme avec le Conseil de Lorraine (1485-1502), correspondance diplomatique et missives d'officiers de Lorraine.

Contient : Dette de René II duc de Lorraine envers Girardin Boucher et procès ; Obligation de René II duc de Lorraine pour Louis Merlin son conseiller, qui s'est engagé envers Girardin Boucher pour de la vaisselle d'or et d'argent que le duc destinait à Philippa de Gueldres ; Obligation de René II duc de Lorraine envers Girardin Boucher, bourgeois de Paris, pour un prêt ; Quittances de maître Girardin Boucher pour René II duc de Lorraine, dans l'ordre inverse de la chronologie ; Lettre de Jacques d'Estouteville, garde de la prévôté de Paris, comparution de Louis Merlin et Jacques Duprast garants de René II duc de Lorraine, à propos du procès de Girardin Boucher pour la dette du duc, remboursée en « faible monnaie ». L'acte contient la lettre du 2 mars 1485 (cf. f. 3) ; Quittance de Mathieu le Vacher, orfèvre bourgeois de Paris pour Louis Merlin, au nom de René II duc de Lorraine ; Comparution au Châtelet de Paris du procureur des héritiers de Girardin Boucher ; Lettre de Louis XII, arrêt du Parlement dans le procès de Girardin Boucher, en latin ; Lettre de Louis XII, arrêt du Parlement dans le procès de Girardin Boucher, en latin ; Lettre de Nicolas Dupré, receveur : quittance au profit de Louis Merlin et Jacques Duprast après la sentence du prévôt de Paris ; Lettre des gens des Comptes de Bar aux gens des Comptes à Nancy : pour le procès entre Robert II de Sarrebrück et René II duc de Lorraine, ils leur demandent l'original conservé à Nancy des lettres de Louis cardinal duc de Bar donnant le duché à René d'Anjou ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud : il lui demande les originaux des testaments des rois de Sicile et les titres de Joinville pour son oncle Henri de Lorraine évêque de Metz : toutes les archives ont été « pieça transportées à Vaudémont et de là à Nancey avant les guerres de Bourgogne » ; Affaire du moulin de l'abbaye de Clairlieu à Xeuilley ; Registre du conseil de Nancy autorisant l'abbé de Clairlieu et les chapelains de Thélod à réparer un moulin sur le Madon à Xeuilley, contenant la supplique s. d. de l'abbé ; Supplique de Jannot de Bidox seigneur du Pont-Saint-Vincent à René II duc de Lorraine qui proteste contre les travaux entrepris par l'abbé de Clairlieu ; Lettre de René II duc de Lorraine à son conseil à Nancy ordonnant d'annuler l'autorisation des travaux et d'enquêter sur ce moulin ; Missives de René II duc de Lorraine ; Lettre de René II duc de Lorraine aux sénéchal de Lorraine, bailli de Nancy et seigneur de Pierrefort : étant à Bar, il leur demande de recevoir les ambassadeurs du Comte Palatin passant par Nancy pour aller en France ; Instructions de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy sur le docteur Merswin ; Lettre des gens du Conseil de Bar à René II duc de Lorraine : ils lui envoient une copie du contrat de mariage de la reine Marie, à défaut d'avoir trouvé l'original à la Chambre des Comptes ; Instructions de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy : il faut répondre au docteur Merswin, ambassadeur auprès du roi des Romains et lui envoyer de l'argent ; il faut refuser de s'associer aux attaques du Roi des Romains contre le duc de Gueldres ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy : ordre de remettre en état les bombardes ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud : il lui demande de chercher le contrat de mariage de Marie de Blois dans le Trésor (cf. f. 32) ; Instructions de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy sur l'ambassade du docteur Merswin, Henri de Ramberg et les quatre Commissaires de la police de Nancy ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy : négociations avec le seigneur de Clêves bailli de Hainaut sur la terre « d'Ascot » ; Copie d'une lettre du 8 août 1498 de Maximilien d'Autriche à son conseil de Bourgogne sur les plaintes de René II duc de Lorraine à cause des incursions de soldats dans ses pays ; « rôle de ceux qu'il a été avisé d'envoyer aux villes et lieux qui s'ensuivent... » ; Instructions de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy sur l'ambassade du docteur Merswin, Henri de Ramberg et les quatre Commissaires de la police de Nancy ; Lettre de Maximilien d'Autriche ordonnant à ses troupes de ne pas piller les terres de René II duc de Lorraine, en allemand ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy pour préparer la défense des places du duché ; Instructions de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy ; Instructions de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy ; Lettre à Philippa de Gueldres sur les troupes bourguignonnes qui arrivent en masse dans le pays ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy sur la haute justice de Moussel-sur-Seille ; Copie et traduction des lettres dimanche du 21 octobre 1498 de Frédéric duc de Saxe à René II duc de Lorraine ; Missive de Philippe le Beau à Phillippa de Gueldres : il lui demande d'inciter René II à délivrer Huin Roynette, de sorte que le Roi des Romains puisse parler à ce dernier ; Lettres missives de René II duc de Lorraine à Philippa de Gueldres ; Lettre de René II duc de Lorraine à Philippa de Gueldres : il négocie pour faire valoir ses droits sur la Provence et demande à sa femme de réunir les Etats pour payer ses frais de séjour ; Lettre écrite un 20 mars aux Montils sous Blois, de René II duc de Lorraine à Philippa de Gueldres ; Lettre écrite un 23 avril aux Montils sous Blois, de René II duc de Lorraine à Philippa de Gueldres ; Correspondance de Philippa de Gueldres Toutes ces pièces sont écrites de Bar-le-Duc, sur papier cacheté de cire rouge et portent le seing manuel de Philippa de Gueldres ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy sur la guerre entre France et Empire : il faut envoyer Jacques d'Haraucourt s'informer des mouvements de troupes près de Lure ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy : elle demande à Johannes Lud de traduire un mémoire sur les dommages causés à Châtillon et Lamarche par Colard d'Anglure ; Lettre de Philippa de Gueldres à Johannes Lud et au sénéchal de Lorraine : il faut demander à Saint-Nicolas-du-Port de consentir à une aide plus importante ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy : elle leur transmet des lettres de René II ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy : le docteur Merwin doit revenir de Fribourg ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy : même sujet que f. 58 ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy : Jacques d'Haraucourt a obtenu du Roi des Romains Maximilien d'Autriche un mandement qui interdit aux Impériaux de causer des dommages aux pays de René II duc de Lorraine, cf. f. 56 ; Fragment de lettre ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy sur la rencontre prévue entre Louis XII et Maximilien d'Autriche et les risques causés aux pays de René II duc de Lorraine par les mouvements de troupes ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy : elle accorde une lettre de rémission à Demengeot Ravarre du ban d'Epinal ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy : il faut envoyer des nobles lorrains pour garder les places du Bassigny. Cf. f. 113 ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy : recommandation pour le procureur général de Lorraine porteur d'une lettre de René II duc de Lorraine ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens des Comptes de Nancy : demande de deniers pour René II duc de Lorraine ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil et des Comptes de Nancy sur la pension de René II duc de Lorraine ; Lettre de Philippa de Gueldres à Johannes Lud : il doit rédiger une minute de lettre de non-préjudice pour un prisonnier qu'il faut libérer ; Fragment sur le même sujet que la pièce précédente, peut-être un post-scriptum ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy : elle met en garde contre les troupes du Grand Bertrand qui sont à Faverney et Port-sur-Saône et leur envoie une lettre de ce capitaine ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy : René II duc de Lorraine demande des faucons, il faut leur acheter deux cages pour que Hennequoin son fauconnier les lui amène ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy : elle leur demande de faire délivrer le fils de Nicolas des Fours ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil et des Comptes de Nancy : elle a transmis à René II duc de Lorraine une lettre du docteur Merswin et propose de l'envoyer auprès de Maximilien d'Autriche avec le bailli de l'évêché de Metz ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil et des Comptes de Nancy : elle transmet une lettre de René II duc de Lorraine qui demande deux sauf-conduits ; Lettre de Philippa de Gueldres au docteur Merswin ou au bailli de l'évêché de Metz (cf. f. 75) ; Lettre de Philippa de Gueldres à Johannes Lud : il lui transmet une lettre pour le protonotaire de Savigny ; il faut avertir le Conseil que la ville de Strasbourg entreprend d'imiter la monnaie lorraine ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy elle envoie une lettre de créance pour l'envoyé auprès de Maximilien d'Autriche et fait demander des nouvelles de Claude d'Einvau lieutenant de Saint-Dié ; Lettre de Philippa de Gueldres à Maximilien d'Autriche : elle le supplie d'épargner les possessions de René II duc de Lorraine en France ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy : nouvelles diverses ; Lettre de Philippa de Gueldres au sénéchal de Lorraine et à Johannes Lud : elle les convoque instamment ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy : dépenses diverses ; Lettre de Philippa de Gueldres au sénéchal de Lorraine et à Johannes Lud : elle a reçu leurs excuses de ne pouvoir venir (cf. f. 82) et évoque le passage des troupes en Bassigny ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy : elle transmet à René II duc de Lorraine les lettres de Jacques de Haraucourt et du docteur Merswin ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy sur les lettres du docteur Merswin et du capitaine d'Arches ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy : elle donne des nouvelles de René II duc de Lorraine et demande si le messager porteur de lettres en allemand pour le duc avait des nouvelles dont elle devait être avertie ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy : elle transmettra leurs lettres à René II duc de Lorraine quand il sera de retour ; Mémoire s. d. (août 1498) pour le docteur Merswin et le bailli de l'évêché de Metz auprès de Maximilien d'Autriche : René II duc de Lorraine n'est en France que pour faire valoir ses droits ; Lettre de Philippa de Gueldres à Johannes Lud : elle lui envoie Claude d'Einvau pour qui il doit rédiger ses instructions ; Correspondance de René II duc de Lorraine sans date d'année ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud sur la plainte d'Adam Bayer : Jean Delez a pris sa ville de Boppard ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud : il le convoque à Château-Salins au sujet des demandes que lui a adressées Guillaume de Thierstein ; Lettre autographe de Huin Roynette à Johannes Lud ; Lettre de Louis XII à René II duc de Lorraine : Maximilien d'Autriche lui a écrit une lettre de bonnes intentions et propose une rencontre à Mouzon ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy : il faut renforcer la garde des places car Maximilien d'Autriche entre en Lorraine ; Post-scriptum à la lettre précédente ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy : il faut envoyer quelqu'un pour connaître précisément les mouvements des troupes qui s'introduisent en Lorraine ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy : il vient de recevoir des lettres de Maximilien d'Autriche et demande qu'on envoie à Villé deux canonniers et un charpentier ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy : il a établi des courriers pour être informé du trajet de Maximilien d'Autriche ; Post-scriptum à la lettre précédente : il faut secrètement faire rentrer les vivres dans les villes ; Copie d'une lettre du 21 septembre 1498 de Maximilien d'Autriche à René II duc de Lorraine : il lui demande de rester à Bar pour attendre ses conseillers et lui apporte des oiseaux ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy : il a lu les lettres du Conseil à Philippa de Gueldres et celles de l'officier de Saint-Hippolyte et va y répondre ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy : il faut avertir Maximilien d'Autriche par le docteur Merswin qu'il est de retour dans ses pays ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud : il lui demande des documents pour une contestation avec le seigneur de Neufchâtel ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud : il lui demande d'envoyer les clefs des archives à son procureur ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud : il faut transmettre une lettre au conseil et veiller à ce que le docteur Merswin soit défrayé de son voyage ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud : il lui demande d'aller à Saverne pour partir à Strasbourg rencontrer Maximilien d'Autriche avec le comte de Salm et le seigneur de Bitsche ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud sur les affaires des Neufchâtel ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud sur le remboursement d'un marchand par le duc Alexandre ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud : pour s'excuser sur plusieurs affaires, il envoie auprès de Maximilien d'Autriche le capitaine d'Arches Hans von Hohenfurst et lui demande de traduire ses instructions en allemand ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud : Maximilien d'Autriche étant à Strasbourg, il doit y aller avec plusieurs seigneurs ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud : il faut consulter le conseil sur l'attitude à avoir dans les négociations avec l'Empire ; Correspondance de Philippa de Gueldres et de René II ; Copie d'une lettre écrite un 25 juillet (1498) à Lamarche, de J. de Seroncourt, à Philippa de Gueldres sur l'occupation du pays par le seigneur de Vergy ; Lettre de René II duc de Lorraine à Philippa de Gueldres : il faut laisser entrer Maximilien d'Autriche dans leurs pays s'il le veut ; Lettre de René II duc de Lorraine à Philippa de Gueldres : il demande deux passeports pour des gens du marquis de Rothelin ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy : il faut veiller à ce que l'armée impériale en se retirant, ne ravage pas la région des Vosges ; Copie d'une lettre du 12 août (1498 ?) à Lamarche, de Claude d'Arberg (?) à Philippa de Gueldres : il l'informe sur le départ des troupes bourguignonnes ; Correspondance sans date d'année de René II duc de Lorraine ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy : il leur transmet une plainte de l'archiduc sur un de ses sujets détroussé par un Lorrain et leur demande de s'informer sur le motif de cet « exploit » ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud : il doit écrire au docteur Merswin à Strasbourg d'attendre les ambassadeurs qui doivent aller à Salzbourg avec lui auprès de Maximilien d'Autriche ; René II duc de Lorraine à Johannes Lud et aux prévôts des chanoines de Nancy : il leur demande de mettre fin au désordre des religieuses de Nancy en fermant le couvent à clef en attendant sa réforme ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud : il lui envoie pour examen un projet d'accord sur le mariage de sa sœur Marguerite de Vaudémont avec René duc d'Alençon ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud : il faut dire à Maître Gabriel que Jacques le fils de Huin Roynette n'a pas à être jugé par la Chambre Impériale ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud : il faut choisir quelqu'un pour envoyer à Saint-Hippolyte ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud : il lui demande de lui envoyer une lettre de Saint-Amadour, négociateur auprès du roi ; Lettre de René II à Johannes Lud : il lui envoie un mandement de la Chambre impériale sur la détention de Huin Roynette, pour qu'il le traduise ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud : il lui demande si les villages de Herbeviller, Manonviller et Bathelémont qui refusent de payer les aides sont de ses fiefs et s'ils sont francs d'impôts et demande son avis sur le cas de Huin Roynette, qu'il a fait arrêter par force aux Cordeliers de Toul ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy : ils doivent choisir cinq ou six personnes et les lui envoyer pour choisir les prochains quatre jurés de Nancy ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens des Comptes de Nancy ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil et des Comptes de Nancy : il leur envoie une lettre de l'archevêque de Trêves qui proteste contre la saisie de deux chevaux d'un de ses sujets par les officiers de Sierck pour le fait des aides ; Lettre de Jean évêque de Tournai (Jean de Mailly 1425-1473 ?) au duc de Lorraine (Jean II d'Anjou ou Nicolas duc de Lorraine ?) qu'il lui envoie par maître Gratien, confesseur du Saint-Père ; Lettre des gens du Conseil de Nancy à René II duc de Lorraine sur les affaires du bailliage d'Allemagne ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud sur une ambassade de Maximilien d'Autriche qui vient rencontrer le roi (Louis XII ?) ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens des Comptes de Nancy sur le rachat de Hombourg ; Lettre de Henri comte de Thierstein à René II duc de Lorraine : comme un marchand a été détroussé près de Saint-Dié, il promet de punir les coupables s'ils sont des gens de guerre qu'il héberge ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy : il a reçu les lettres concernant Jean de Bruxelles ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud : il lui faut traduire les lettres de maître Gabriel qui sont en allemand, le duc fera faire le nécessaire pour celles qui sont en latin ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy : il leur envoie pour examen une demande des officiers de Châtel-sur-Moselle pour la libération d'un homme fait prisonnier par le prévôt d'Epinal ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy : il faut envoyer Guillaume de Warsperg et Jacques de Haraucourt à « l'obsèque » à Trêves (pour l'archevêque Jean de Bade mort en 1503 ?) et leur préparer des habits appropriés ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy sur les obsèques de l'archevêque de Trêves ; Lettre de cinq officiers du roi qui ont attendu en vain le roi des Romains et demandent quelles sont ses intentions à René II duc de Lorraine ; Lettre de Jean de l'Eglise, procureur de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy : il a été reçu à Bruxelles par l'archiduc pour les négociations sur Arschot et le tonlieu de Dam ; Lettre de Petre de Dalhem et Humbert de Widrenges : ils envoient une lettre du « passager » de Sierck disant qu'une armée venue des Pays-Bas s'approche de Thionville ; Lettre de René II duc de Lorraine au bâtard de Granson : il lui demande de lui amener des chevaux pour lui et Philippa de Gueldres ; Lettre des gens du Conseil de Nancy à René II duc de Lorraine : ils lui conseillent d'accepter la demande du prince d'Orange qui veut faire passer ses troupes vers le Luxembourg par la Lorraine, s'il les fait passer par petits groupes de 5 ou 6 ; Correspondance datée de René II duc de Lorraine ; Lettre de René II duc de Lorraine aux électeurs de Trêves et Cologne et au comte palatin : il craint que Louis XII n'intervienne dans la future guerre entre l'Empereur et les Suisses, en allemand ; Même pièce que la précédente, sans l'adresse ; Lettre de l'archevêque de Cologne à René II duc de Lorraine, réponse à la pièce précédente : il le remercie de ses bons offices et l'assure de sa coopération, en allemand ; Lettre de René II duc de Lorraine au sénéchal de Lorraine et à Johannes Lud : après son départ de la Cour, il a renvoyé Saint-Amadour auprès de Louis XII. Il leur envoie des lettres d'Anne de Bretagne et du cardinal d'Amboise ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens et auditeurs des Comptes de Nancy : il leur demande de se renseigner sur le statut des villages de Herbeviller, Manonviller et Bathelémont que le seigneur de Gerbéviller prétend ne pas être des fiefs de Lorraine et donc exempts d'impôts ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud : il lui demande de sceller une lettre en faveur d'un de ses serviteurs ; Missives de Philippa de Gueldres ; Lettre de Philippa de Gueldres à Johannes Lud : elle a reçu une lettre de René II duc de Lorraine sur les négociations pour la Provence, l'aide que ses pays lui accordent, les intrusions de soldats bourguignons, etc ; Lettre de Philippa de Gueldres à Johannes Lud : il faut avertir les évêques de Trêves et Cologne et le comte palatin des négociations d'Anne de Bretagne pour la guerre de l'archiduc et des Suisses et donner un sauf-conduit à l'ambassadeur français auprès de Maximilien d'Autriche ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy : elle leur envoie une lettre du seigneur de Valengin et une supplique du chapitre de Toul ; Lettre du chapitre de Toul à Philippa de Gueldres : plainte contre le bailli des Vosges qui veut dénombrer les feux du ban de Vicherey pour l'imposer ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil et des Comptes de Nancy : elle leur transmet la pièce précédente ; Lettre de Philippa de Gueldres aux gens du Conseil de Nancy : elle a reçu une lettre de René II duc de Lorraine amenée par Jean Jourdain « seigneur des Ursins de Rome » en sa faveur : il faut lui accorder un sauf-conduit pour traverser la Lorraine ; Lettre de Philippa de Gueldres au bailli du Bassigny : les Bourguignons menacent de revenir, il faut que tous se mettent en armes, prêts à marcher ; Lettre de Philippa de Gueldres au sénéchal de Lorraine, au bailli de Nancy, seigneur de Pierrefort et au receveur du bailli : elle leur demande de travailler au procès de Huin Roynette ; Correspondance de René II duc de Lorraine ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud : il lui demande d'écrire des lettres pour les ambassadeurs auprès de Maximilien d'Autriche ; Lettre d'Heinrich Schon à René II duc de Lorraine : il l'avertit que Maximilien d'Autriche est arrivé à Strasbourg, en allemand ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy sur le rachat à faire d'un héritage au Ban Sainte-Marguerite occupé par Thiébaut de Jussey ; Lettre de René II duc de Lorraine à Ferry de Helmstat : il l'envoie accueillir le comte palatin à la Petite-Pierre et s'excuser de ne pouvoir aller le voir, mais il doit parler avec le duc de Gueldres qui s'en va en France ; Mémoires et instructions ; Instructions données à Guillaume de Warsperg et Adam, receveur de Sierck pour une journée sur un différend avec le comte palatin fixée au dimanche de Letare. Trois hommes de Lutzelbourg ont été pris par les officiers d'« Eyvershusen » en contre-gage d'un homme pris par le seigneur de Lutzelbourg dans un bois qu'il dit être de la seigneurie de Fenestrange en Lorraine alors que le comte palatin le revendique de sa principauté ; Information faite par Claude Nagel receveur de Lunéville et Jean le Moyne, secrétaire et tabellion de Lunéville, sur les dommages causés dans la prévôté d'Azerailles par les « aventuriers » bourguignons, contenant une lettre du 27 mai 1499 du Conseil de Nancy à eux adressés, leur demandant d'informer sur ces dommages par ordre de Philippa de Gueldres. Dépositions des témoins du 19 au 30 mai, à Azerailles et Hadonviller. Cf. vol. 108 f. 96 ; Information faite par Colin Nigault châtelain, et Nicolas Pierre, tabellion, sur les dommages causés par les Bourguignons à Xures, Ley, Moncourt, Haraucourt, etc ; Correspondance de René II duc de Lorraine ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil et des Comptes de Nancy : il leur envoie le double d'une instruction du prévôt de Neufchâtel-en-Ardenne ; Copie d'une lettre de René II duc de Lorraine en allemand ; Fragment sur papier ; Lettre de créance de Charles de Gueldres à l'archiduc d'Autriche pour son maître d'hôtel, le bâtard de Granson ; Lettre de J. Vincent, procureur général du Barrois, aux gens du conseil de Bar : procès de René II duc de Lorraine contre la dame d'Apremont doit être déplacé de Saint-Julien à cause de la peste ; Analyse d'une lettre de René II duc de Lorraine à un destinataire non identifié ; Lettre de René II duc de Lorraine au président et aux gens des Comptes de Nancy : il leur transmet une supplique de l'abbé de Saint-Martin de Metz dont l'abbaye est endettée et menace ruine. En post-scriptum, il annonce que Philippa de Gueldres a donné naissance à un fils dans la soirée (Louis de Lorraine, évêque de Verdun puis comte de Vaudémont) et leur demande de le faire savoir pour louer Dieu ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy : il leur envoie les lettres du docteur Merswin et de Maximilien d'Autriche et leur demande de répondre ; Lettre de René II duc de Lorraine aux gens du Conseil de Nancy : il leur envoie une lettre de Jacob de Fleckenstein, lieutenant du landvogt d'Alsace, sur Marmoutier ; Lettre du 18 janvier 1502 n. s. de Philippe comte palatin du Rhin à René II duc de Lorraine : il le remercie de ses bons offices auprès de Louis XII à propos d'une pension que le roi lui devait, en allemand ; Lettre de Guillaume landgrave de Hesse à René II duc de Lorraine, en allemand ; Mémoire de Louis Merlin, président des comptes du duché de Bar : dépenses faites au service de René II duc de Lorraine pour l'année 1502 ; Copie et traduction de la pièce suivante ; Lettre de 1502 du comte palatin à René II duc de Lorraine : il lui demande de l'aide car Guillaume landgrave de Hesse et d'autres lèvent des troupes, en allemand ; Lettre de Guillaume landgrave de Hesse à René II duc de Lorraine, en allemand ; Lettres diverses ; Lettre de Jean Hanalt ? à Jean le Jeune chanoine d'Apremont : sur un envoi du drap et la cure de Leheville ; Lettre de créance de Pierre de Bourbon à René II duc de Lorraine en faveur de Michel Gaillart. Cf. vol. 11 f. 6-11 ; Lettre de Ferry de Savigny seigneur de Dombasle et Jean d'Einvau ? aux gens du Conseil de Nancy : ils ont rencontré les chefs des aventuriers (bourguignons) qui occupent Bezanges et supplient le conseil d'intervenir ; Lettre de « Jehan Drey » à René II duc de Lorraine : le duc lui a demandé de venir avec le plus de gens d'armes possible, il lui envoie son lieutenant et les gens d'armes mais doit demander son congé au Roi ; Lettre de Jehan Drey à René II duc de Lorraine : le prévôt d'Epinal et le lieutenant de Bruyères lui ont ordonné au nom du duc de quitter la ville et même les pays du duc puis l'abbesse lui a refusé l'entrée dans la ville : il demande des explications et proteste de sa fidélité ; Lettre des gens du Conseil de René II duc de Lorraine étant alors à Reims, sur les négociations avec les commissaires de « messire Robert » (Robert II de la Marck) : cf. vol. 11 f. 12-22 ; Lettre de Thomin Boulart, trésorier, à René II duc de Lorraine : il lui envoie ce qu'il avait commandé : des « heures », deux pièces d'écarlate et des pâtenôtres pour son « père » (René d'Anjou ?) mais sans roche d'Allemagne ; Lettre d'Hugues des Hazards à René II duc de Lorraine sur Adam Bayer et le landgrave de Hesse ; Instructions pour Jacques d'Haraucourt et le docteur Jacques Merswin, envoyés à Louis V comte palatin pour le féliciter de son accession au trône ; Missive de maître Marcus Schünagel, curé de Châteausalins à René II duc de Lorraine, en allemand ; Lettre du président de Barrois au président de Lorraine ; Minute d'une lettre du conseil ducal écrite à René II duc de Lorraine sur les exigences de Maximilien d'Autriche et un procès pour la cure de Bousonville ; Lettre écrite de Rome à René II duc de Lorraine sur les affaires d'Italie et Alexandre VI ; Lettre de René II duc de Lorraine à Johannes Lud, il lui envoie une lettre de Maximilien d'Autriche lui interdisant de soutenir le duc Robert de Bavière ; Minute de quatre lettres ( ?) de René II duc de Lorraine : au cardinal de Rohan (François II ?), au « maréchal de Grey », au « chancelier » et à un destinataire anonyme (« mon cousin mon amy ») ; Lettre de Hue e. de Toul (Hugues des Hazards) au président de Lorraine à qui il s'excuse d'avoir emprunté sa hacquenée ; Copie d'une lettre du Conseil ducal à René II duc de Lorraine : ils récusent la compétence du Parlement de Paris et en appellent à des juges neutres pour le différend entre le duc et le roi sur la Provence. Ils craignent que le roi fasse hommage du Milanais à Maximilien d'Autriche ; Lettre de René II duc de Lorraine aux prévôts des chanoines (de Saint-Georges de Nancy) et à Johannes Lud, il leur envoie la lettre du docteur Merswin et la réponse prête : il autorise son secrétaire à la refaire le cas échéant ; Lettre du président et des gens des Comptes de Nancy à René II duc de Lorraine, ils lui renvoient le dossier de Jean de Wauldrey dont le père Philibert bâtard de Wauldrey aurait fait la guerre pour le roi de Sicile, n'en ont pas trouvé de traces dans les archives mais conseillent de ne pas irriter le plaignant

Approche sémantique de l'affixation dans la perspective du TAL

Cette recherche pluridisciplinaire se situe dans le domaine de la linguistique mais a une orientation computationnelle. Son objectif est de proposer un cadre conceptuel de la formalisation du processus de l'affixation. Les questions qui sont traitées dans ce travail sont : Est-ce qu'il serait possible d'automatiser le processus de dérivation par affixation ? Lors de la dérivation, comment sélectionne-t-on un affïxe particulier parmi toutes les possibilités ? Comment arrive-t-on à dégager le sens d'un dérivé qu'on n'a jamais entendu ou même celui d'un néologisme ? Le travail a parcouru les étapes suivantes : l'analyse linguistique, voire sémantique du processus de l'affixation a été suivie de la formalisation mathématique, qui a conduit au traitement automatique des formalismes proposés dans le but de construire un système prototypique afin de fournir la preuve de leur validité. L'analyse sémantique des données comprenait l'extraction du sens des affixes (préfixes et suffixes français) dans les dérivés provenant d'un corpus informatisé (Lexique 3,5). La prochaine étape comprenait la catégorisation sémantique des affixes en fonction de leur sens dans un classement hiérarchique à deux niveaux. Cette catégorisation a aidé à établir les représentations formelles (vectorielles et matricielles) des affixes et des bases. Ces formalismes ont permis de construire deux systèmes prototypiques : le système d'analyse sémantique des dérivés et le système de synthèse des dérivés. Le présent travail présente comme perspective d'avenir les possibilités dans les domaines touchés. L'analyse approfondie des affixes pourrait aider à raffinement des catégorisations et des formalismes. Les systèmes proposés ici feront partie d'un écosystème plus large de systèmes d'analyse et de génération des langues naturelles, à l'aide des systèmes auxiliaires qui les complémentent.

Characterization of the effects of radiation therapy on the tumour microenvironment and their consequences on cancer progression

RESUME La radiothérapie est utilisée avec succès pour le traitement d'un grand nombre de pathologies tumorales (1). Cependant, les récidives post-actiniques sont associées à un risque accru de développer des métastases régionales et à distance (2, 3). La prise en charge de ce type de patients demeure insatisfaisante à l'heure actuelle, principalement parce que les mécanismes physio-pathologiques sous- sous-jacents restent mal compris. Etant donné le rôle primordial du stroma dans la progression tumorale (4) et l'importance des effets de la radiothérapie sur le micro-environnement des tumeurs (5), nous avons émis l'hypothèse que la radiothérapie pouvait engendrer des modifications stromales susceptibles de contribuer à l'émergence d'un phénotype tumoral plus agressif. Nous avons observé que l'exposition préalable d'un environnement tumoral à des radiations ionisantes engendre une inhibition locale et à long terme de l'angiogenèse. Cette inhibition conduit à la création d'un environnement tumoral hypoxique favorisant l'invasion et la métastatisation tumorale. Les mécanismes sous-jacents impliquent l'activation de gènes prométastatiques sous le contrôle du facteur de transcription HIF-1, ainsi que la sélection hypoxique de cellules hautement invasives et métastatiques. Par des analyses de profile d'expression génétique ainsi que par des analyses fonctionnelles, nous avons identifié la protéine matri-cellulaire CYR61 ainsi que ses partenaires d'interaction, les intégrines aVb5/aVb3, comme médiateurs importants de ces effets. De plus, une corrélation significative a également été trouvée entre le niveau d'expression de CYR61 et le taux d'hypoxie dans un grand nombre de carcinomes mammaires chez l'humain. Une association a aussi été observée entre le niveau d'expression de CYR61 et le pronostic de patientes souffrant d'un cancer du sein traité par chimiothérapie adjuvante. Globalement ces résultats identifient l'interaction entre la protéine CYR61 et ses récepteurs aVb5/aVb3 comme un mécanisme important du processus de métastatisation et en font une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de patients souffrant d'une récidive tumorale après un traitement de radiothérapie. Finalement, bien que l'inhibition de l'angiogenèse soit locale dans ce cas particulier, nos résultats justifient une surveillance particulière des patients souffrant d'une pathologie tumorale et étant au bénéfice d'un traitement inhibiteur de l'angiogenèse. SUMMARY Radiotherapy is successfully used to treat a large variety of tumours (1 ). However, cancer patients experiencing local recurrent disease after radiation therapy are at increased risk of developing regional and distant metastasis (2, 3). The clinical management of this condition represents a difficult and challenging issue, mainly because the underlying physio-pathological mechanisms remain poorly understood. Given the well established role of the tumour stroma in promoting cancer progression (4) and since radiotherapy is known to persistently alter the tumour microenvironment (5), we hypothesized that ionising radiations may generate stromal modifications contributing to the metastatic spread of relapsing tumours. Here, we report that irradiation of the prospective tumour microenvironment promotes tumour invasion and metastasis through a mechanism of local and sustained impairment of angiogenesis leading to both HIF-1 dependent activation of pro-metastatic genes and hypoxia-mediated selection of highly metastatic tumour cell variants. Through gene expression profiling and functional experiments, we identified the matricellular signalling protein CYR61 and its interaction partners aVb5/ aVb3 integrins as critical mediators of these effects. Furthermore, we found a significant correlation between CYR61 expression and the hypoxic status of a large number of human mammary carcinomas. A positive correlation between increased levels of CYR61 expression and shorter relapse free survival was also identified in breast cancer patients treated with adjuvant chemotherapy. Together, these results identify CYR61 and aVb5/aVb3 integrins as critical mediators of metastasis and potential therapeutic targets to improve outcome in patients with post-radiation tumour recurrences. Finally, although inhibition of angiogenesis is local in this setting, our data warrant close monitoring of tumour progression in patients under anti-angiogenic therapy.

Incidence et traitement des lymphocèles après greffe rénale

1.1. La greffe de rein La greffe d'organes a révolutionné la médecine. De tout le temps elle a suscité les fantasmes et les rêves : la pratique est ancestrale ; elle remonte au 3ème siècle lorsque Saint Côme et Saint Damien réalisent pour la première fois une greffe de jambe de Maure sur un patient. Il faudra néanmoins attendre le 20ème siècle pour voir la transplantation se réaliser plus concrètement avec succès et se généraliser. A Vienne, en 1902, le Dr. Ulmann (1861-1937) pratique la toute première autogreffe de rein sur un chien. Il replace le rein de l'animal au niveau du cou, pratiquant une anastomose vasculaire. Depuis, les tentatives se multiplient et peu après le Dr. Von Decastello, pratique la première transplantation chien-chien. Par la suite, en associa- tion avec le Dr. Ulmann la première greffe entre un chien et une chèvre aura lieu, avec un certain succès. En effet, elle a permis à l'animal receveur de produire de l'urine. L'avancée majeure durant ce début de siècle fut le développement d'une nouvelle technique de suture vasculaire par le Dr. Carrel, qui obtiendra le prix Nobel en 1912. Son élève, le Dr. Jaboulay (1860-1913) a réalisé plusieurs tentatives de xénogreffes rénales. Il pratiquera en 1906 les deux premières xénogreffes en utilisant un cochon et une chèvre comme donneurs. Le greffon fut respectivement placé au niveau de la cuisse et du bras des patients. La fonction rénale durera une heure. En 1909 Ernest Unger (1875-1938) transplanta un rein de fox-terrier sur un boxer, avec une production d'urine pendant 14 jours. Durant la même année le Dr. Unger a pratiqué une xénogreffe en transplantant un rein de nouveau né sur un babouin, cette intervention se terminant par la mort de l'animal. Un autre essai de greffe singe à humain, pratiqué sur une femme mourant de défaillance rénale, a fait comprendre à Unger qu'il y a des barrières biologiques dans la transplantation, mais que la greffe rénale est techniquement faisable. En 1914, J.B. Murphy découvre l'importance de la rate et de la moelle osseuse dans la réponse immune. En 1933 et 1949 en Ukraine, les premières allogreffes humaines de reins sont pratiquées par le chirurgien soviétique Yu Yu Voronoy. Malheureuse- ment aucune fonction rénale des greffons n'a été observée. Après une période de « stagnation scientifique » générale qui durera à peu près 10 ans, l'intérêt pour la transplantation refait surface dans les années 1950. Deux équipes de chirurgien se forment : une à Boston et l'autre à Paris. De nombreux cas d'allogreffes humaines sans immunosuppression sont documentés de 1950 à 1953. Malheureusement chaque opération aboutit à un échec, ceci dû aux phénomènes du rejet. M. Simonsen et WJ. Dempster découvrent qu'un mécanisme immun est à la base du rejet. Ils établissent aussi que la position pelvienne était meilleure que la position plus superficielle. Grâce aux découvertes dans le domaine du rejet et les nombreux progrès techniques, une allogreffe entre vrais jumeaux est pratiquée à Boston en 1954. L'opération est un succès total et permet de contrer toutes les hypothèses négatives avancées par certains groupes de travail. Depuis 1948, de nombreux travaux dans le domaine de l'immunosuppression ont été entrepris. La découverte de l'action immunosuppressive de la cortisone permet son instauration dans le traitement anti-rejet, malheureusement avec peu de succès. En effet, l'irradiation totale reste la méthode de choix jusqu'en 1962, date de l'apparition de l'Azaothioprine (Imuran®). La découverte de l'Azaothioprine, permet d'avancer de nouvelles hypothèses concernant le rejet : en évitant le rejet post-opératoire aigu, une protection et une adaptation au receveur pourraient être modulées par l'immunosuppression. Dans les années 1960, l'apparition des immunosuppresseurs de synthèse permet de développer de nouvelles lignes de traitement. Le Dr.Starzl et ses collègues, découvrent l'efficacité d'un traitement combiné de Prednisone et d'Azathioprine qui devient alors le standard d'immunosuppression post greffe durant cette période. Les années 60 et 70 sont des années d'optimisme. La prise en charge des patients s'améliore, le développement de la dialyse permet de maintenir en vie les patients avant la greffe, les techniques de conservation des organes s'améliorent, la transplantation élargit son domaine d'action avec la première greffe de coeur en 1968. Le typage tissulaire permet de déterminer le type d'HLA et la compatibilité entre le re- ceveur et le donneur afin de minimiser les risques de rejet aigu. Les années 1970 se caractérisent par deux amélioration majeures : celle du typage HLA-DR et l'apparition des inhibiteurs de la calcineurine (Cyclosporine A). Ce dernier restera l'agent de premier choix jusqu'aux alentours des années 1990 où apparaissaient de nouveaux immunosuppresseurs, tels que les inhibiteurs mTOR (siroli- mus) et les inhibiteurs de l'inosine monophosphate déshydrogénase (mycophénolate mofétil), par exemple. En conclusion, la transplantation rénale a été une des premières transplantations d'organes solides pratiquées sur l'homme avec de nombreux essais cliniques impliquant une multitude d'acteurs. Malgré des périodes de hauts et de bas, les avancements techniques ont été notables, ce qui a été très favorable en terme de survie pour les patients nécessitant une greffe. 1.2. Le lymphocèle La greffe rénale, comme toute autre acte chirurgical, comporte des risques et une morbidité spécifique. Le lymphocèle a la prévalence la plus élevée, qui peut aller de 0.6 à 51% 1-3 avec des variations entre les études. Le lymphocèle est défini comme une collection post opératoire de liquide lymphatique dans une cavité non épithélialisée et n'est pas causée par une fuite urinaire ou une hémorragie1, 4. Historiquement, le lymphocèle a été décrit pour la première fois dans la littérature médicale dans les années 1950, par Kobayashi et Inoue5 en chirurgie gynécologique. Par la suite Mori et al.6 en 1960 documentent la première série d'analyse de lymphocèles. En 1969 le lymphocèle est décrit pour la première fois par Inociencio et al.7 en tant que complication de greffe rénale. Sa pathogénèse n'est pas complètement élucidée, cependant plusieurs facteurs de risque ont été identifiés tels que : la ligature inadéquate des vaisseaux lymphatiques lors de la dissection des vaisseaux iliaques du donneur et de la préparation du greffon, le BMI, les diurétiques, l'anticoagulation (héparine), les hautes doses de stéoïdes, certains agents immunosuppresseurs (sirolimus), le diabète, les problèmes de cicatrisation, une hypoalbuminémie, une chirurgie rétropéritonéale préalable et le rejet aigu de greffe. (Tableau 1) Une symptomatologie peut être présente ou absente : elle découle directement de la localisation et de la taille de la collection8, 9, 10. Lorsqu'on se trouve devant un tableau de lymphocèle asymptomatique, la découverte se fait de manière fortuite lors d'un contrôle de suivi de greffe11, 12 cliniquement ou par échographie. En cas de lymphocèle non significatif cela ne requiert aucun traitement. Au contraire, lorsqu'il atteint une certaines taille il provoque un effet de masse et de compression qui provoque la symptomatologie. Cette dernière est peu spécifique et apparait en moyenne entre 2 semaines et 6 mois 13 après la greffe. Le patient va se présenter avec un tableau pouvant aller de la simple douleur abdominale en passant par un oedème du membre inférieur ou, dans de plus rares cas, une thrombose veineuse profonde sera le seul signe consécutif au lymphocèle14, 15. La plupart du temps on observera des valeurs de créatinine élevées, signant une souffrance rénale. Le diagnostic du lymphocèle peut se faire selon plusieurs techniques. La plus utilisée est la ponction à l'aiguille fine sous guidage ultrasonographique4. L'analyse du liquide ponctionné permet de différencier un lymphocèle d'un urinome. Les autres techniques existantes sont : la ponction après injection de carmin d'indigo15, un pyelogramme intraveineux et un lymphangiogramme16, le CT-Scan ou l'IRM15. Le dosage sanguin d'IL6 et IL8 est parfois utilisé pour déterminer si le lymphocèle est infecté.15 Suite à l'apparition d'une collection symptomatique; le rein transplanté peut être dans une situation à risque pour laquelle un traitement doit être entrepris. A l'heure actuelle, il n'existe pas de solution universelle dans la prévention et le traitement de ce type de complication. Les solutions sont multiples et dépendent principalement de la localisation et de la taille de la collection. Pendant de nombreuses années, le seul traitement du lymphocèle a été celui de l'aspiration percutanée simple. Cette dernière conduit cependant à un taux de récidive de presque 100%.17 Cette technique reste une solution utilisée principalement à visée diagnostique18, 19, 20, 21 ou pour soulager les patients à court terme15. Pour améliorer l'efficacité de cette technique on a fait appel à des agents sclérosants comme l'éthanol, la povidone-iodine, la tétracycline, la doxycycline ou de la colle de fibrine. Des complications chirurgicales ont cependant été rapportées, pouvant aller jusqu'au rejet de greffe22. La fenestration par laparoscopie a été décrite pour la première fois en 1991 par McCullough et al.23 Cette technique reste, de nos jours, la technique la plus utilisée pour le traitement du lymphocèle. Elle a de nombreux avantages : un temps de convalescence court, des pertes de sang minimes et une réalimentation rapide24, 25. On constate en outre la quasi absence de récidives après traitement11, 26. L'évaluation radiologique est très importante, car la marsupialisation par laparoscopie est limitée par l'emplacement et le volume de la collection. Ainsi, on évitera ce type de traite- ment lorsque la collection se situera postérieurement, à proximité de la vessie, de l'uretère ou du hile rénal. Dans ces situations, la laparotomie s'impose malgré l'augmentation de la morbidité liée à cette technique24. Actuellement on cherche à trouver une technique universelle du traitement des lymphocèles avec la chirurgie la moins invasive possible et le taux de récidive le plus faible possible. Malgré ses li- mites, la fenestration par laparoscopie apparaît comme une très bonne solution. Cette étude consiste en une évaluation rétrospective des traitements chirurgicaux de cette complication post-opératoire de la greffe rénale au CHUV (Centre Hospitalier Universitaire Vaudois) de 2003 à 2011. Le but est de recenser et analyser les différentes techniques que l'on observe actuellement dans la littérature et pouvoir ainsi proposer une technique idéale pour le CHUV.

Centralização versus Descentralização na Governação do Sistema Educativo de Cabo Verde: Lógicas em Análise

Nesta dissertação procura-se analisar a problemática da “Centralização versus Descentralização na Governação do Sistema Educativo de Cabo Verde: lógicas em análise” no período compreendido entre (1975 a 2006). Constata-se que Cabo Verde, depois de se tornar um país soberano e independente, assistiu a momentos de grande concentração e de grande centralização na administração do Sistema Educativo. Ao longo deste período assistiuse também a momentos de desconcentração e de ideias de descentralização que culminaram com a abertura do sistema político pluripartidário. Essa abertura abriu a possibilidade de uma nova dinâmica de transformação nos deferentes sectores da administração do sistema educacional. As mudanças políticas verificadas no país, permite-nos conhecer e desocultar as razões, as lógicas e as racionalidades que presidem a manutenção de um sistema centralizado de governação do Sistema Educativo, apesar da presença de forças políticas com diversidades ideológicas. Uma vez conhecido o historial da organização, administração e gestão do Sistema Educativo Cabo-verdiano, a partir de uma retrospectiva histórica, debruçámo-nos sobre as principais teorias que estão na base das perspectivas da centralização e descentralização, e seus conceitos associados enquanto modelo de análise teórica, para tentar perceber este aparente paradoxo. Na parte empírica, a metodologia utilizada apoia-se na abordagem qualitativa de investigação, na qual utilizámos a entrevista, a análise documental e conversas informais, que nos permitiram confirmar ou infirmar a problemática inicialmente formulada. Os dados obtidos dez entrevistados, nomeadamente os responsáveis da política educativa, os administradores do sistema, e os directores dos estabelecimentos de ensino público, levam-nos a tirar várias conclusões sobre um Sistema Educativo centralizado, com uma relativa margem de autonomia. Apesar de encontrarem algumas vantagens no modelo centralizado, a maioria dos entrevistados sublinha a relevância da opção por um modelo descentralizado de governação do Sistema Educativo.

Phylogenetic analyses of C4 photosynthesis evolution in grasses: genetics of convergence and convergence of genes

Summary : During the evolutionary diversification of organisms, similar ecological constraints led to the recurrent appearances of the same traits (phenotypes) in distant lineages, a phenomenon called convergence. In most cases, the genetic origins of the convergent traits remain unknown, but recent studies traced the convergent phenotypes to recurrent alterations of the same gene or, in a few cases, to identical genetic changes. However, these cases remain anecdotal and there is a need for a study system that evolved several times independently and whose genetic determinism is well resolved and straightforward, such as C4 photosynthesis. This adaptation to warm environments, possibly driven by past atmospheric CO2 decreases, consists in a CO2-concentrating pump, created by numerous morphological and biochemical novelties. All genes encoding C4 enzymes already existed in C3 ancestors, and are supposed to have been recruited through gene duplication followed by neo-functionalization, to acquire the cell specific expression pattern and altered kinetic properties that characterize Ca-specific enzymes. These predictions have so far been tested only in species-poor and ecologically marginal C4 dicots. The monocots, and especially the grass family (Poaceae), the most important C4 family in terms of species number, ecological dominance and economical importance, have been largely under-considered as suitable study systems. This thesis aimed at understanding the evolution of the C4 trait in grasses at a molecular level and to use the genetics of C4 photosynthesis to infer the evolutionary history of the C4 phenotype and its driving selective pressures. A molecular phylogeny of grasses and affiliated monocots identified 17 to 18 independent acquisitions of the C4 pathway in the grass family. A relaxed molecular clock was used to date these events and the first C4 evolution was estimated in the Chloridoideae subfamily, between 32-25 million years ago, at a period when atmospheric CO2 abruptly declined. Likelihood models showed that after the COZ decline the probability of evolving the C4 pathway strongly increased, confirming low CO2 as a likely driver of C4 photosynthesis evolution. In order to depict the genetic changes linked to the numerous C4 origins, genes encoding phopshoenolpyruvate carboxylase (PEPC), the key-enzyme responsible for the initial fixation of atmospheric CO2 in the C4 pathway, were isolated from a large sample of C3 and C4 grasses. Phylogenetic analyses were used to reconstruct the evolutionary history of the PEPC multigene family and showed that the evolution of C4-specific PEPC had been driven by positive selection on 21 codons simultaneously in up to eight C4 lineages. These selective pressures led to numerous convergent genetic changes in many different C4 clades, highlighting the repeatability of some evolutionary processes, even at the molecular level. PEPC C4-adaptive changes were traced and used to show multiple appearances of the C, pathway in clades where species tree inferences were unable to differentiate multiple C4 appearances and a single appearance followed by C4 to C3 reversion. Further investigations of genes involved in some of the C4 subtypes only (genes encoding decarboxylating enzymes NADP-malic enzyme and phosphoenolpyruvate carboxykinase) showed that these C4-enzymes also evolved through strong positive selection and underwent parallel genetic changes during the different Ca origins. The adaptive changes on these subtype-specific C4 genes were used to retrace the history of the C4-subtypes phenotypes, which revealed that the evolution of C4-PEPC and C4-decarboxylating enzymes was in several cases disconnected, emphasizing the multiplicity of the C4 trait and the gradual acquisition of the features that create the CO2-pump. Finally, phylogenetic analyses of a gene encoding the Rubisco (the enzyme responsible for the fixation of CO2 into organic compounds in all photosynthetic organisms) showed that C4 evolution switched the selective pressures on this gene. Five codons were recurrently mutated to adapt the enzyme kinetics to the high CO2 concentrations of C4 photosynthetic cells. This knowledge could be used to introgress C4-like Rubisco in C3 crops, which could lead to an increased yield under predicted future high CO2 atmosphere. Globally, the phylogenetic framework adopted during this thesis demonstrated the widespread occurrence of genetic convergence on C4-related enzymes. The genetic traces of C4 photosynthesis evolution allowed reconstructing events that happened during the last 30 million years and proved the usefulness of studying genes directly responsible for phenotype variations when inferring evolutionary history of a given trait. Résumé Durant la diversification évolutive des organismes, des pressions écologiques similaires ont amené à l'apparition récurrente de certains traits (phénotypes) dans des lignées distantes, un phénomène appelé évolution convergente. Dans la plupart des cas, l'origine génétique des traits convergents reste inconnue mais des études récentes ont montré qu'ils étaient dus dans certains cas à des changements répétés du même gène ou, dans de rares cas, à des changements génétiques identiques. Malgré tout, ces cas restent anecdotiques et il y a un réel besoin d'un système d'étude qui ait évolué indépendamment de nombreuses fois et dont le déterminisme génétique soit clairement identifié. La photosynthèse dite en Ça répond à ces critères. Cette adaptation aux environnements chauds, dont l'évolution a pu être encouragé par des baisses passées de la concentration atmosphérique en CO2, est constituée de nombreuses nouveautés morphologiques et biochimiques qui créent une pompe à CO2. La totalité des gènes codant les enzymes Ç4 étaient déjà présents dans les ancêtres C3. Leur recrutement pour la photosynthèse Ç4 est supposé s'être fait par le biais de duplications géniques suivies par une néo-fonctionnalisation pour leur conférer l'expression cellule-spécifique et les propriétés cinétiques qui caractérisent les enzymes C4. Ces prédictions n'ont jusqu'à présent été testées que dans des familles C4 contenant peu d'espèces et ayant un rôle écologique marginal. Les graminées (Poaceae), qui sont la famille C4 la plus importante, tant en termes de nombre d'espèces que de dominance écologique et d'importance économique, ont toujours été considérés comme un système d'étude peu adapté et ont fait le sujet de peu d'investigations évolutives. Le but de cette thèse était de comprendre l'évolution de la photosynthèse en C4 chez les graminées au niveau génétique et d'utiliser les gènes pour inférer l'évolution du phénotype C4 ainsi que les pressions de sélection responsables de son évolution. Une phylogénie moléculaire de la famille des graminées et des monocotylédones apparentés a identifié 17 à 18 acquisitions indépendantes de la photosynthèse chez les graminées. Grâce à une méthode d'horloge moléculaire relâchée, ces évènements ont été datés et la première apparition C4 a été estimée dans la sous-famille des Chloridoideae, il y a 32 à 25 millions d'années, à une période où les concentrations atmosphériques de CO2 ont décliné abruptement. Des modèles de maximum de vraisemblance ont montré qu'à la suite du déclin de CO2, la probabilité d'évoluer la photosynthèse C4 a fortement augmenté, confirmant ainsi qu'une faible concentration de CO2 est une cause potentielle de l'évolution de la photosynthèse C4. Afin d'identifier les mécanismes génétiques responsables des évolutions répétées de la photosynthèse C4, un segment des gènes codant pour la phosphoénolpyruvate carboxylase (PEPC), l'enzyme responsable de la fixation initiale du CO2 atmosphérique chez les plantes C4, ont été séquencés dans une centaine de graminées C3 et C4. Des analyses phylogénétiques ont permis de reconstituer l'histoire évolutive de la famille multigénique des PEPC et ont montré que l'évolution de PEPC spécifiques à la photosynthèse Ça a été causée par de la sélection positive agissant sur 21 codons, et ce simultanément dans huit lignées C4 différentes. Cette sélection positive a conduit à un grand nombre de changements génétiques convergents dans de nombreux clades différents, ce qui illustre la répétabilité de certains phénomènes évolutifs, et ce même au niveau génétique. Les changements sur la PEPC liés au C4 ont été utilisés pour confirmer des évolutions indépendantes du phénotype C4 dans des clades où l'arbre des espèces était incapable de différencier des apparitions indépendantes d'une seule apparition suivie par une réversion de C4 en C3. En considérant des gènes codant des protéines impliquées uniquement dans certains sous-types C4 (deux décarboxylases, l'enzyme malique à NADP et la phosphoénolpyruvate carboxykinase), des études ultérieures ont montré que ces enzymes C4 avaient elles-aussi évolué sous forte sélection positive et subi des changements génétiques parallèles lors des différentes origines de la photosynthèse C4. Les changements adaptatifs sur ces gènes liés seulement à certains sous-types C4 ont été utilisés pour retracer l'histoire des phénotypes de sous-types C4, ce qui a révélé que les caractères formant le trait C4 ont, dans certains cas, évolué de manière déconnectée. Ceci souligne la multiplicité du trait C4 et l'acquisition graduelle de composants participant à la pompe à CO2 qu'est la photosynthèse C4. Finalement, des analyses phylogénétiques des gènes codant pour la Rubisco (l'enzyme responsable de la fixation du CO2 en carbones organiques dans tous les organismes photosynthétiques) ont montré que l'évolution de la photosynthèse Ça a changé les pressions de sélection sur ce gène. Cinq codons ont été mutés de façon répétée afin d'adapter les propriétés cinétiques de la Rubisco aux fortes concentrations de CO2 présentes dans les cellules photosynthétiques des plantes C4. Globalement, l'approche phylogénétique adoptée durant cette thèse de doctorat a permis de démontré des phénomène fréquents de convergence génétique sur les enzymes liées à la photosynthèse C4. Les traces génétiques de l'évolution de la photosynthèse C4 ont permis de reconstituer des évènements qui se sont produits durant les derniers 30 millions d'années et ont prouvé l'utilité d'étudier des gènes directement responsables des variations phénotypiques pour inférer l'histoire évolutive d'un trait donné.