Diversity and genetic structure of the wood ant Formica lugubris in unmanaged forests

Wood ant species show differences in their social structure, especially in the level of polygyny (number of laying queens per nest) and polydomy (number of nest per colony), both within and between species. We demonstrate here for the first time that Formica lugubris displays two different social forms in close proximity in alpine unmanaged forests of the Swiss National Park. The genetic data (7 microsatellite loci) and field data indicate that one population is mostly monogynous to weakly polygynous (r = 0.438) and monodomous, the second one being polygynous (r = 0.113) and polydomous. Within this latter population new nests are founded by budding, leading to the observed high density of nests. These two different social structures, possibly being two expressions of a same continuum, could be explained by several ecological or environmental factors (e.g. habitat saturation, resource competition) and also historical effects.

Evolutionary implications of polygyny in the Argentine ant, Iridomyrmex humilis (Mayr) (Hymenoptera: Formicidae): an experimental study

A comparison of several physiological parameters of queens of Iridomyrmex humilis in experimental monogynous and polygynous colonies showed that queens in monogynous colonies became heavier, had more developed ovaries and laid about twice as many eggs. Workers in monogynous colonies were more attracted to queens, which therefore probably received more food. This may partially explain the higher weight and fecundity of queens in monogynous colonies of Iridomyrmex humilis and possibly other ant species. In polygynous colonies, queens differed greatly in their fecundity. These differences did not appear to be the result of a dominance hierarchy. These results are discussed from an evolutionary point of view. Two hypotheses of mutualism and colony level selection are proposed as an alternative to kin selection which is unlikely to be the exclusive selective influence in the evolution of polygyny either in I. humilis or in most other ant species.

EADock : design of a new molecular docking algorithm and some of its applications

3 Summary 3. 1 English The pharmaceutical industry has been facing several challenges during the last years, and the optimization of their drug discovery pipeline is believed to be the only viable solution. High-throughput techniques do participate actively to this optimization, especially when complemented by computational approaches aiming at rationalizing the enormous amount of information that they can produce. In siiico techniques, such as virtual screening or rational drug design, are now routinely used to guide drug discovery. Both heavily rely on the prediction of the molecular interaction (docking) occurring between drug-like molecules and a therapeutically relevant target. Several softwares are available to this end, but despite the very promising picture drawn in most benchmarks, they still hold several hidden weaknesses. As pointed out in several recent reviews, the docking problem is far from being solved, and there is now a need for methods able to identify binding modes with a high accuracy, which is essential to reliably compute the binding free energy of the ligand. This quantity is directly linked to its affinity and can be related to its biological activity. Accurate docking algorithms are thus critical for both the discovery and the rational optimization of new drugs. In this thesis, a new docking software aiming at this goal is presented, EADock. It uses a hybrid evolutionary algorithm with two fitness functions, in combination with a sophisticated management of the diversity. EADock is interfaced with .the CHARMM package for energy calculations and coordinate handling. A validation was carried out on 37 crystallized protein-ligand complexes featuring 11 different proteins. The search space was defined as a sphere of 15 R around the center of mass of the ligand position in the crystal structure, and conversely to other benchmarks, our algorithms was fed with optimized ligand positions up to 10 A root mean square deviation 2MSD) from the crystal structure. This validation illustrates the efficiency of our sampling heuristic, as correct binding modes, defined by a RMSD to the crystal structure lower than 2 A, were identified and ranked first for 68% of the complexes. The success rate increases to 78% when considering the five best-ranked clusters, and 92% when all clusters present in the last generation are taken into account. Most failures in this benchmark could be explained by the presence of crystal contacts in the experimental structure. EADock has been used to understand molecular interactions involved in the regulation of the Na,K ATPase, and in the activation of the nuclear hormone peroxisome proliferatoractivated receptors a (PPARa). It also helped to understand the action of common pollutants (phthalates) on PPARy, and the impact of biotransformations of the anticancer drug Imatinib (Gleevec®) on its binding mode to the Bcr-Abl tyrosine kinase. Finally, a fragment-based rational drug design approach using EADock was developed, and led to the successful design of new peptidic ligands for the a5ß1 integrin, and for the human PPARa. In both cases, the designed peptides presented activities comparable to that of well-established ligands such as the anticancer drug Cilengitide and Wy14,643, respectively. 3.2 French Les récentes difficultés de l'industrie pharmaceutique ne semblent pouvoir se résoudre que par l'optimisation de leur processus de développement de médicaments. Cette dernière implique de plus en plus. de techniques dites "haut-débit", particulièrement efficaces lorsqu'elles sont couplées aux outils informatiques permettant de gérer la masse de données produite. Désormais, les approches in silico telles que le criblage virtuel ou la conception rationnelle de nouvelles molécules sont utilisées couramment. Toutes deux reposent sur la capacité à prédire les détails de l'interaction moléculaire entre une molécule ressemblant à un principe actif (PA) et une protéine cible ayant un intérêt thérapeutique. Les comparatifs de logiciels s'attaquant à cette prédiction sont flatteurs, mais plusieurs problèmes subsistent. La littérature récente tend à remettre en cause leur fiabilité, affirmant l'émergence .d'un besoin pour des approches plus précises du mode d'interaction. Cette précision est essentielle au calcul de l'énergie libre de liaison, qui est directement liée à l'affinité du PA potentiel pour la protéine cible, et indirectement liée à son activité biologique. Une prédiction précise est d'une importance toute particulière pour la découverte et l'optimisation de nouvelles molécules actives. Cette thèse présente un nouveau logiciel, EADock, mettant en avant une telle précision. Cet algorithme évolutionnaire hybride utilise deux pressions de sélections, combinées à une gestion de la diversité sophistiquée. EADock repose sur CHARMM pour les calculs d'énergie et la gestion des coordonnées atomiques. Sa validation a été effectuée sur 37 complexes protéine-ligand cristallisés, incluant 11 protéines différentes. L'espace de recherche a été étendu à une sphère de 151 de rayon autour du centre de masse du ligand cristallisé, et contrairement aux comparatifs habituels, l'algorithme est parti de solutions optimisées présentant un RMSD jusqu'à 10 R par rapport à la structure cristalline. Cette validation a permis de mettre en évidence l'efficacité de notre heuristique de recherche car des modes d'interactions présentant un RMSD inférieur à 2 R par rapport à la structure cristalline ont été classés premier pour 68% des complexes. Lorsque les cinq meilleures solutions sont prises en compte, le taux de succès grimpe à 78%, et 92% lorsque la totalité de la dernière génération est prise en compte. La plupart des erreurs de prédiction sont imputables à la présence de contacts cristallins. Depuis, EADock a été utilisé pour comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la Na,K ATPase et dans l'activation du peroxisome proliferatoractivated receptor a (PPARa). Il a également permis de décrire l'interaction de polluants couramment rencontrés sur PPARy, ainsi que l'influence de la métabolisation de l'Imatinib (PA anticancéreux) sur la fixation à la kinase Bcr-Abl. Une approche basée sur la prédiction des interactions de fragments moléculaires avec protéine cible est également proposée. Elle a permis la découverte de nouveaux ligands peptidiques de PPARa et de l'intégrine a5ß1. Dans les deux cas, l'activité de ces nouveaux peptides est comparable à celles de ligands bien établis, comme le Wy14,643 pour le premier, et le Cilengitide (PA anticancéreux) pour la seconde.

Variable queen number in ant colonies: no impact on queen turnover, inbreeding, and population genetic differentiation in the ant Formica selysi.

Variation in queen number alters the genetic structure of social insect colonies, which in turn affects patterns of kin-selected conflict and cooperation. Theory suggests that shifts from single- to multiple-queen colonies are often associated with other changes in the breeding system, such as higher queen turnover, more local mating, and restricted dispersal. These changes may restrict gene flow between the two types of colonies and it has been suggested that this might ultimately lead to sympatric speciation. We performed a detailed microsatellite analysis of a large population of the ant Formica selysi, which revealed extensive variation in social structure, with 71 colonies headed by a single queen and 41 by multiple queens. This polymorphism in social structure appeared stable over time, since little change in the number of queens per colony was detected over a five-year period. Apart from queen number, single- and multiple-queen colonies had very similar breeding systems. Queen turnover was absent or very low in both types of colonies. Single- and multiple-queen colonies exhibited very small but significant levels of inbreeding, which indicates a slight deviation from random mating at a local scale and suggests that a small proportion of queens mate with related males. For both types of colonies, there was very little genetic structuring above the level of the nest, with no sign of isolation by distance. These similarities in the breeding systems were associated with a complete lack of genetic differentiation between single- and multiple-queen colonies, which provides no support for the hypothesis that change in queen number leads to restricted gene flow between social forms. Overall, this study suggests that the higher rates of queen turnover, local mating, and population structuring that are often associated with multiple-queen colonies do not appear when single- and multiple-queen colonies still coexist within the same population, but build up over time in populations consisting mostly of multiple-queen colonies.

Population genetic structure in the native and introduced range of the Argentine ant/

SUMMARY : The evolution of animal societies, where some individuals forego their own reproductive opportunities to help others to reproduce, poses an evolutionary paradox that can be traced back to Darwin. Altruism may evolve through kin selection when the donor and recipient of altruistic acts are related to each other. In social insects, workers are generally highly related to the brood they rear when colonies are headed by a single queen. Yet some ants have an extraordinary social organization, called unicoloniality, whereby individuals from separate nests mix freely to form large supercolonies, which in some cases extend over hundreds of km. These supercolonies are characterised by a high number of queens (polygyny) and an absence of clear colony boundaries. This type of social organization represents an evolutionary paradox because relatedness between nestmates is effectively zero. In such conditions, kin selection cannot account for the evolution of reproductive altruism. Moreover, unicoloniality is thought to be unstable over time, because workers that can no longer aid close relatives may evolve more selfish strategies. The Argentine ant (Linepithema humile) is a highly invasive species listed among the hundred world's worst invaders by the UICN. Native from South America, L. humile has been accidentally introduced throughout the world. Native populations have been described as noninvasive with a family-based organization. In contrast, within its introduction range, they form unicolonial supercolonies that contain numerous nests without intraspecific aggression. The development of such unicolonial populations has been explained as a direct consequence of the ant's introduction into a new habitat, favouring a transition from family-based to open colonies. To determine if the social structure of the Argentine ant is fundamentally different between the native and the introduced range, we studied genetically and behaviourally native and introduced populations of L. humile over different geographic scales. Our results clearly indicated that there are no fundamental differences in the social organisation of the Argentine ant between the two ranges. Our investigations revealed that, contrary to previous claims, native populations have a unicolonial social organisation very similar to that observed in the introduced range. Consequently, the unicolonial social structure of the Argentine ant does not stem from a shift in social organization associated with introduction into new habitats but evolved in the native range and is likely a stable, evolutionarily ancient adaptation to the local environment. Our study on native populations of L. humile also gave important insight in the comprehension of the evolution of unicoloniality in the Argentine ant. Native supercolonies are relatively small compared to introduced ones and may co-habit in a same population. These supercolonies are genetically highly differentiated leading to a significant relatedness among nestmate workers when the different supercolonies of a population are taken as a reference population. This provides the necessary conditions for loin selection to operate. Furthermore, we examined a native population over time, which revealed a high supercolony extinction rate. If more competitive supercolonies are more likely to survive or replace other supercolonies, a subtle dynamical process between the spread of selfish traits within supercolony and the selective elimination of supercolonies with such traits may allow a stable equilibrium and the persistence of unicoloniality over time. Finally, a worldwide study of the Argentine ant showed that the introduced supercolonies originate from numerous independent introduction events. In conclusion, the success of the Argentine ant does not stem from a shift in social organization associated with its introduction into new habitats, but is most probably explained by the intrinsic characteristics developed in its native range. RESUME : L'altruisme de reproduction où certains individus renoncent à leur propre reproduction pour aider d'autres individus à se reproduire constitue l'un des plus grand paradoxe de l'évolution. En effet, comment expliquer l'évolution de comportements qui tendent à augmenter les chances de survie et le succès reproductif d'autres individus, alors que ces actes diminuent l'aptitude de leurs auteurs ? La théorie de la sélection de parentèle permet de résoudre ce problème. Cette théorie stipule qu'en aidant de proches parents à se reproduire, les individus peuvent promouvoir indirectement la transmission de copies de leurs propres gènes à la génération suivante. Chez les insectes sociaux, l'altruisme des ouvrières s'explique par la théorie de sélection de parentèle lorsque les colonies sont monogynes (constituées d'une seule reine) puisque les ouvrières sont fortement apparentées aux couvains dont elles s'occupent. Par contre, les espèces dites unicoloniales, dont les colonies forment des réseaux de nids appelés supercolonies, représentent toujours un paradoxe pour les théories de l'évolution puisque l'apparentement entre les différents individus d'un nid est nulle. De plus, l'unicolonialité ne devrait pas être stable sur le long terme parce que les ouvrières qui ne s'occupent plus de leur apparentés devraient développer des stratégies plus égoïstes au cours du temps. La fourmi d'Argentine (Linepithema humile) est une espèce invasive ayant un impact considérable sur son environnement. Originaire d'Amérique du Sud, elle a été introduite dans pratiquement toutes les régions du monde dont le climat est de type méditerranéen. Son incroyable succès invasif s'explique par sa structure sociale unicoloniale observée dans chacun des pays où elle a été introduite. Par contre, les rares études effectuées en Argentine ont suggéré que la fourmi d'Argentine n'était pas unicoloniale dans son aire native. L'unicolonialité chez la fourmi d'Argentine était donc considéré comme une conséquence de son introduction dans de nouveaux environnements. Durant cette thèse, nous avons vérifié si la structure sociale de cette espèce différait fondamentalement entre l'aire native et introduite. Pour cela, nous avons étudié, à différentes échelles géographiques, des populations introduites et argentines avec une approche génétique et comportementale. L'ensemble de nos résultats montrent que les différences entre les deux structure sociales ne sont pas aussi importantes que ce que l'on imaginait. Les populations natives sont aussi constituées de réseaux de nids coopérants. La taille de ses supercolonies est toutefois bien moins importante en Argentine et il n'est pas rare de trouver plusieurs supercolonies cohabitantes dans une même population. Nous avons démontré que ces réseaux de nids étaient constitués d'individus qui sont plus apparentés entre eux qu'ils ne le sont avec les individus d'autres supercolonies, ainsi l'unicolonialité dans son aire d'origine ne représente pas un réel paradoxe pour les théories de l'évolution. Finalement nous avons étudié la même population en Argentine à six ans d'intervalle et avons constaté que les supercolonies avaient un taux de survie très faible ce qui pourrait expliquer la stabilité de l'unicolonialité au cours du temps. Si les supercolonies les plus compétitives survivent mieux que les supercolonies dans lesquelles apparaissent des traits égoïstes, on devrait alors observer une dynamique entre l'apparition de traits égoïstes et l'élimination des supercolonies dans lesquelles ces traits égoïstes évolueraient. Finalement, une étude mondiale nous a montré que les supercolonies étaient originaires de nombreux événements d'introductions indépendants. En conclusion, le succès invasif de la fourmi d'Argentine n'est donc pas dû à un changement de comportement associé à son introduction mais est lié aux caractéristiques qu'elle a développées en Argentine.

Venom alkaloid and cuticular hydrocarbon profiles are associated with social organization, queen fertility status, and queen genotype in the fire ant Solenopsis invicta.

Queens in social insect colonies advertise their presence in the colony to: a) attract workers' attention and care; b) gain acceptance by workers as replacement or supplemental reproductives; c) prevent reproductive development in nestmates. We analyzed the chemical content of whole body surface extracts of adult queens of different developmental and reproductive stages, and of adult workers from monogyne (single colony queen) and polygyne (multiple colony queens) forms of the fire ant Solenopsis invicta. We found that the composition of the most abundant components, venom alkaloids, differed between queens and workers, as well as between reproductive and non-reproductive queens. Additionally, workers of the two forms could be distinguished by alkaloid composition. Finally, sexually mature, non-reproductive queens from polygyne colonies differed in their proportions of cis-piperidine alkaloids, depending on their Gp-9 genotype, although the difference disappeared once they became functional reproductives. Among the unsaturated cuticular hydrocarbons characteristic of queens, there were differences in amounts of alkenes/alkadienes between non-reproductive polygyne queens of different Gp-9 genotypes, between non-reproductive and reproductive queens, and between polygyne and monogyne reproductive queens, with the amounts increasing at a relatively higher rate through reproductive ontogeny in queens bearing the Gp-9 b allele. Given that the genotype-specific piperidine differences reflect differences in rates of reproductive maturation between queens, we speculate that these abundant and unique compounds have been co-opted to serve in fertility signaling, while the cuticular hydrocarbons now play a complementary role in regulation of social organization by signaling queen Gp-9 genotype.

Genetic components to caste allocation in a multiple-queen ant species.

Reproductive division of labor and the coexistence of distinct castes are hallmarks of insect societies. In social insect species with multiple queens per colony, the fitness of nestmate queens directly depends on the process of caste allocation (i.e., the relative investment in queen, sterile worker and male production). The aim of this study is to investigate the genetic components to the process of caste allocation in a multiple-queen ant species. We conducted controlled crosses in the Argentine ant Linepithema humile and established single-queen colonies to identify maternal and paternal family effects on the relative production of new queens, workers, and males. There were significant effects of parental genetic backgrounds on various aspects of caste allocation: the paternal lineage affected the proportion of queens and workers produced whereas the proportions of queens and males, and females and males were influenced by the interaction between parental lineages. In addition to revealing nonadditive genetic effects on female caste determination in a multiple-queen ant species, this study reveals strong genetic compatibility effects between parental genomes on caste allocation components.

Size and fat content of gynes in relation to the mode of colony founding in ants (Hymenoptera; Formicidae)

In ants, there are two main processes of colony founding, the independent and the dependent modes. In the first case young queens start colony founding without the help of workers, whereas in the second case they are accompanied by workers. To determine the relation between the mode of colony founding and the physiology of queens, we collected mature gynes of 24 ant species. Mature gynes of species utilizing independent colony founding had a far higher relative fat content than gynes of species employing dependent colony founding. These fat reserves are stored during the period of maturation, i.e. between the time of emergence and mating, and serve as fuel during the time of colony founding to nurture the queen and the brood. Gynes of species founding independently but non claustrally were found to have a relative fat content intermediate between the values found for gynes founding independently and those founding dependently. This suggests that such gynes rely partially on their fat reserves and partially on the energy provided by prey they collect to nurture themselves and the first brood during the time of colony founding. Study of the fat content of mature gynes of all species has shown that it gives a good indication of the mode of colony founding.

Sex ratio and Wolbachia infection in the ant Formica exsecta.

Sex allocation data in social Hymenoptera provide some of the best tests of kin selection, parent-offspring conflict and sex ratio theories. However, these studies critically depend on controlling for confounding ecological factors and on identifying all parties that potentially manipulate colony sex ratio. It has been suggested that maternally inherited parasites may influence sex allocation in social Hymenoptera. If the parasites can influence sex allocation, infected colonies are predicted to invest more resources in females than non-infected colonies, because the parasites are transmitted through females but not males. Prime candidates for such sex ratio manipulation are Wolbachia, because these cytoplasmically transmitted bacteria have been shown to affect the sex ratio of host arthropods by cytoplasmic incompatibility, parthenogenesis, male-killing and feminization. In this study, we tested whether Wolbachia infection is associated with colony sex ratio in two populations of the ant Formica exsecta that have been the subject of extensive sex ratio studies. In these populations colonies specialize in the production of one sex or the other. We found that almost all F. exsecta colonies in both populations are infected with Wolbachia. However, in neither population did we find a significant association in the predicted direction between the prevalence of Wolbachia and colony sex ratio. In particular, colonies with a higher proportion of infected workers did not produce more females. Hence, we conclude that Wolbachia does not seem to alter the sex ratio of its hosts as a means to increase transmission rate in these two populations of ants.

Nestmate recognition and levels of aggression are not altered by changes in genetic diversity in a socially polymorphic ant

The ability to distinguish nestmates from foreign individuals is central to the functioning of insect societies. In ants, workers from multiple-queen colonies are often less aggressive than workers from single-queen ones. In line with this observation, it has been hypothesized that workers from multiple-queen colonies have less precise recognition abilities than workers from single-queen ones because their colonies contain genetically more diverse individuals, which results in a broader template of recognition cues. Here, we assessed the impact of social structure ( queen number) variation on nestmate recognition and aggression in a large population of the socially polymorphic ant Formica selysi. We staged unilateral aggression tests on the nest surface. Workers from single-and multiple-queen colonies had good nestmate recognition ability and did not differ significantly in their level of aggression towards foreign, immobilized workers ( cue-bearers). In particular, workers from multiple-queen colonies efficiently recognized non-nestmates despite the higher genetic diversity in their colony. Cue-bearers from single- and multiple-queen colonies elicited similar reactions. However, the level of aggression was higher between than within social forms, suggesting that workers detect a signal that is specific to the colony social structure. Finally, the level of aggression was not correlated with the genetic distance between colonies. Overall, we found no evidence for the hypothesis that the presence of multiple breeders in the same colony decreases recognition abilities and found no simple relationship between genetic diversity and aggression level. (c) 2007 The Association for the Study of Animal Behaviou

Efficient total variation algorithm for fetal MRI reconstruction

Fetal MRI reconstruction aims at finding a high-resolution image given a small set of low-resolution images. It is usually modeled as an inverse problem where the regularization term plays a central role in the reconstruction quality. Literature has considered several regularization terms s.a. Dirichlet/Laplacian energy [1], Total Variation (TV)based energies [2,3] and more recently non-local means [4]. Although TV energies are quite attractive because of their ability in edge preservation, standard explicit steepest gradient techniques have been applied to optimize fetal-based TV energies. The main contribution of this work lies in the introduction of a well-posed TV algorithm from the point of view of convex optimization. Specifically, our proposed TV optimization algorithm for fetal reconstruction is optimal w.r.t. the asymptotic and iterative convergence speeds O(1/n(2)) and O(1/root epsilon), while existing techniques are in O(1/n) and O(1/epsilon). We apply our algorithm to (1) clinical newborn data, considered as ground truth, and (2) clinical fetal acquisitions. Our algorithm compares favorably with the literature in terms of speed and accuracy.

Colony-colony interactions between highly invasive ants

Among invasive species, ants are a particularly prominent group with enormous impacts on native biodiversity and ecosystem functioning. Globalization and on-going climate change are likely to increase the rate of ant invasions in the future, leading to simultaneous introductions of several highly invasive species within the same area, Here, we investigate pairwise interactions among four highly invasive species, Linepithema humile,Lashis neglectus, Pheidole megacephala and Wasmannia auropunctata, at the whole colony level, using a laboratory set-up. :Each colony consisted of 300 workers and one queen. The number of surviving workers in the competing colonies was recorded daily over 7 weeks. We modelled the survival of each colony during pairwise colony interactions, using a nonlinear model characterizing the survival dynamics of each colony individually. The least dominant species was P. megacephala, which always went extinct. Interactions among the three other species showed more complex dynamics, rendering the outcome of the interactions less predictable. Overall, W auropunctata and L neglectus were the most dominant species. This study shows the importance of scaling up to the colony level in order to gain realism in predicting the outcome of multiple invasions.

Optimisation du processus de développement du médicament grâce à la modélisation PK et les simulations d’études cliniques

Le développement d’un médicament est non seulement complexe mais les retours sur investissment ne sont pas toujours ceux voulus ou anticipés. Plusieurs médicaments échouent encore en Phase III même avec les progrès technologiques réalisés au niveau de plusieurs aspects du développement du médicament. Ceci se traduit en un nombre décroissant de médicaments qui sont commercialisés. Il faut donc améliorer le processus traditionnel de développement des médicaments afin de faciliter la disponibilité de nouveaux produits aux patients qui en ont besoin. Le but de cette recherche était d’explorer et de proposer des changements au processus de développement du médicament en utilisant les principes de la modélisation avancée et des simulations d’essais cliniques. Dans le premier volet de cette recherche, de nouveaux algorithmes disponibles dans le logiciel ADAPT 5® ont été comparés avec d’autres algorithmes déjà disponibles afin de déterminer leurs avantages et leurs faiblesses. Les deux nouveaux algorithmes vérifiés sont l’itératif à deux étapes (ITS) et le maximum de vraisemblance avec maximisation de l’espérance (MLEM). Les résultats de nos recherche ont démontré que MLEM était supérieur à ITS. La méthode MLEM était comparable à l’algorithme d’estimation conditionnelle de premier ordre (FOCE) disponible dans le logiciel NONMEM® avec moins de problèmes de rétrécissement pour les estimés de variances. Donc, ces nouveaux algorithmes ont été utilisés pour la recherche présentée dans cette thèse. Durant le processus de développement d’un médicament, afin que les paramètres pharmacocinétiques calculés de façon noncompartimentale soient adéquats, il faut que la demi-vie terminale soit bien établie. Des études pharmacocinétiques bien conçues et bien analysées sont essentielles durant le développement des médicaments surtout pour les soumissions de produits génériques et supergénériques (une formulation dont l'ingrédient actif est le même que celui du médicament de marque, mais dont le profil de libération du médicament est différent de celui-ci) car elles sont souvent les seules études essentielles nécessaires afin de décider si un produit peut être commercialisé ou non. Donc, le deuxième volet de la recherche visait à évaluer si les paramètres calculer d’une demi-vie obtenue à partir d'une durée d'échantillonnage réputée trop courte pour un individu pouvaient avoir une incidence sur les conclusions d’une étude de bioéquivalence et s’ils devaient être soustraits d’analyses statistiques. Les résultats ont démontré que les paramètres calculer d’une demi-vie obtenue à partir d'une durée d'échantillonnage réputée trop courte influençaient de façon négative les résultats si ceux-ci étaient maintenus dans l’analyse de variance. Donc, le paramètre de surface sous la courbe à l’infini pour ces sujets devrait être enlevé de l’analyse statistique et des directives à cet effet sont nécessaires a priori. Les études finales de pharmacocinétique nécessaires dans le cadre du développement d’un médicament devraient donc suivre cette recommandation afin que les bonnes décisions soient prises sur un produit. Ces informations ont été utilisées dans le cadre des simulations d’essais cliniques qui ont été réalisées durant la recherche présentée dans cette thèse afin de s’assurer d’obtenir les conclusions les plus probables. Dans le dernier volet de cette thèse, des simulations d’essais cliniques ont amélioré le processus du développement clinique d’un médicament. Les résultats d’une étude clinique pilote pour un supergénérique en voie de développement semblaient très encourageants. Cependant, certaines questions ont été soulevées par rapport aux résultats et il fallait déterminer si le produit test et référence seraient équivalents lors des études finales entreprises à jeun et en mangeant, et ce, après une dose unique et des doses répétées. Des simulations d’essais cliniques ont été entreprises pour résoudre certaines questions soulevées par l’étude pilote et ces simulations suggéraient que la nouvelle formulation ne rencontrerait pas les critères d’équivalence lors des études finales. Ces simulations ont aussi aidé à déterminer quelles modifications à la nouvelle formulation étaient nécessaires afin d’améliorer les chances de rencontrer les critères d’équivalence. Cette recherche a apporté des solutions afin d’améliorer différents aspects du processus du développement d’un médicament. Particulièrement, les simulations d’essais cliniques ont réduit le nombre d’études nécessaires pour le développement du supergénérique, le nombre de sujets exposés inutilement au médicament, et les coûts de développement. Enfin, elles nous ont permis d’établir de nouveaux critères d’exclusion pour des analyses statistiques de bioéquivalence. La recherche présentée dans cette thèse est de suggérer des améliorations au processus du développement d’un médicament en évaluant de nouveaux algorithmes pour des analyses compartimentales, en établissant des critères d’exclusion de paramètres pharmacocinétiques (PK) pour certaines analyses et en démontrant comment les simulations d’essais cliniques sont utiles.

Choix d'un associateur 2-D pour le balayage multiple et optimisation de l'estimation des pistes

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Optimisation des horaires des agents et du routage des appels dans les centres d’appels

Nous étudions la gestion de centres d'appels multi-compétences, ayant plusieurs types d'appels et groupes d'agents. Un centre d'appels est un système de files d'attente très complexe, où il faut généralement utiliser un simulateur pour évaluer ses performances. Tout d'abord, nous développons un simulateur de centres d'appels basé sur la simulation d'une chaîne de Markov en temps continu (CMTC), qui est plus rapide que la simulation conventionnelle par événements discrets. À l'aide d'une méthode d'uniformisation de la CMTC, le simulateur simule la chaîne de Markov en temps discret imbriquée de la CMTC. Nous proposons des stratégies pour utiliser efficacement ce simulateur dans l'optimisation de l'affectation des agents. En particulier, nous étudions l'utilisation des variables aléatoires communes. Deuxièmement, nous optimisons les horaires des agents sur plusieurs périodes en proposant un algorithme basé sur des coupes de sous-gradients et la simulation. Ce problème est généralement trop grand pour être optimisé par la programmation en nombres entiers. Alors, nous relaxons l'intégralité des variables et nous proposons des méthodes pour arrondir les solutions. Nous présentons une recherche locale pour améliorer la solution finale. Ensuite, nous étudions l'optimisation du routage des appels aux agents. Nous proposons une nouvelle politique de routage basé sur des poids, les temps d'attente des appels, et les temps d'inoccupation des agents ou le nombre d'agents libres. Nous développons un algorithme génétique modifié pour optimiser les paramètres de routage. Au lieu d'effectuer des mutations ou des croisements, cet algorithme optimise les paramètres des lois de probabilité qui génèrent la population de solutions. Par la suite, nous développons un algorithme d'affectation des agents basé sur l'agrégation, la théorie des files d'attente et la probabilité de délai. Cet algorithme heuristique est rapide, car il n'emploie pas la simulation. La contrainte sur le niveau de service est convertie en une contrainte sur la probabilité de délai. Par après, nous proposons une variante d'un modèle de CMTC basé sur le temps d'attente du client à la tête de la file. Et finalement, nous présentons une extension d'un algorithme de coupe pour l'optimisation stochastique avec recours de l'affectation des agents dans un centre d'appels multi-compétences.