Envelhecimento, declínio cognitivo e plasticidade astroglial em ca3

Poucos estudos tem se dedicado a investigar em detalhe possíveis relações entre o declínio cognitivo associado ao envelhecimento e a plasticidade astroglial no hipocampo. No presente trabalho investigamos possíveis relações entre o desempenho em testes de memória de reconhecimento de objeto e o numero e a distribuição laminar dos astrocitos em CA3 em modelo murino. Para isso empregamos camundongos fêmeas adultas da linhagem C57Bl6 de 6 (n = 7) e 20 meses (n = 5) de idade, mantidos em gaiolas padrão desde o nascimento,comparando seus desempenhos em tarefas hipocampo-dependentes para reconhecimento da forma, do lugar e do momento em que os objetos selecionados lhes foram expostos. Apos os testes comportamentais todos os animais foram per fundidos com fixadores aldeidicos e tiveram seus cérebros removidos e processados para imunomarcação empregando anticorpo seletivo para detecção da proteína acida fibrilar dos astrocitos (GFAP). Para evitar possível viés amostral empregamos o fracionador óptico, um método estereológico que não e afetado pelo processamento histologico. Os resultados nos testes comportamentais isolados e integrados (memória episódica) revelaram que o envelhecimento compromete significativamente (teste T bi-caudal, p<0.05) o reconhecimento da forma, do lugar e do momento em que objetos selecionados são apresentados aos sujeitos. As análises estereologicas das estimativas do numero de astrocítos revelaram que o envelhecimento afetou a distribuicao laminar com aumento na proporção relativa daqueles na camada piramidal de CA3 dorsal e ventral e reducao no lacunoso molecular de CA3 dorsal. O número total de astrocitos em consequência apresentou significativa reorganização na distribuição laminar em função da idade com os animais senis mostrando redução no percentual daqueles localizados na camada oriens. Nenhuma diferenca significativa foi encontrada entre os volumes das camadas de CA3 sugerindo que as mudanças induzidas pelo envelhecimento alteram diretamente a plasticidade astroglial em CA3. Finalmente os estudos de correlação linear entre as estimativas do numero dos astrocitos da camada piramidal e os testes comportamentais demonstraram correlação inversa com os piores desempenhos estando associados a um maior número de astrocitos naquela camada. Evidencias diretas adicionais dessa correlação com os astrocitos alterados em CA3 e possíveis mecanismos moleculares para explicar o declinio cognitivo associado ao envelhecimento permanecem por ser investigados.

Influência do tamanho da ninhada sobre o declínio cognitivo e a morfologia microglial da camada molecular do giro denteado em rattus novergicus

Tem sido proposto que o envelhecimento está associado à alteração inflamatória no sistema nervoso central de roedores, mas não se sabe se as mudanças microgliais induzidas pelo envelhecimento são afetadas pelo ambiente pós-natal associado ao tamanho da ninhada. Por outro lado a camada molecular do giro denteado tem sido reconhecida como o alvo principal do input da via perfurante cuja integridade sináptica é essencial para formação de memória da identidade e da localização espacial de objetos. No presente trabalho investigamos se as mudanças morfológicas microgliais induzidas pelo envelhecimento são influenciadas por mudanças no tamanho da ninhada no início da vida. Para avaliar essas questões, ratos da variedade Wistar amamentados em ninhadas de 6 ou 12 filhotes por nutriz foram mantidos sedentários em grupos de 2-3 do 21o dia pós-natal em diante. Aos 4 (adulto) ou aos 23 (velho) meses de idade, os animais foram submetidos a testes de memória espacial e de reconhecimento da forma de objetos, sacrificados, perfundidos com fixador aldeídico e tiveram seus cérebros processados para imunomarcação seletiva para microglias/macrófagos com anticorpo anti Iba-1. A seguir uma fração representativa das células imunomarcadas da camada molecular do giro denteado foi reconstruída em três dimensões usando o programa Neurolucida e as características morfológicas de cada célula foram quantificadas com o software Neuroexplorer. Foi encontrado que os animais mantidos em gaiolas padrão de laboratório durante toda a vida apresentaram déficits de memória espacial independente da idade e não importando o tamanho da ninhada. Por outro lado todos os indivíduos idosos não importando o tamanho da ninhada tiveram sua memória de reconhecimento de objeto prejudicada. A análise da morfologia microglial revelou que a área e o perímetro do corpo celular e o volume dos ramos parecem ser afetados mais intensamente pelo envelhecimento e que essa alteração é mais acentuada nos animais de ninhada grande. Além disso, observou-se retração e espessamento dos ramos nos animais velhos em maior proporção nos animais de ninhadas grandes. Tomados em conjunto os resultados sugerem que a memória espacial parece ser mais suscetível ao processo de envelhecimento do que a memória de reconhecimento de objeto e que essas mudanças estão associadas a efeitos distintos sobre o soma e o padrão de ramificação das microglias da camada molecular dos animais maduros e idosos.

Memória espacial e morfometria tridimensional da micróglia de CA1 e do giro denteado do Cebus apella

O presente trabalho tem o intuito de Investigar possíveis correlações entre a morfologia da micróglia do hipocampo e giro denteado e o desempenho cognitivo individual em teste de memória espacial no Cebus apella. Devido ao bom desempenho do Cebus apella em tarefas cognitivas hipocampo-dependentes, utilizou-se testes selecionados da Bateria Cambridge de Testes Neuropsicológicos (CANTAB) utilizada previamente com sucesso tanto em primatas do Velho Mundo quanto em humanos. Empregou-se o teste motor de adaptação a tela para checar a adaptação dos indivíduos à tela sensível ao toque e o teste de aprendizado pareado (TAP) para avaliar aprendizado e memória espacial. Para o estudo da correlação entre o desempenho individual no TAP da bateria CANTAB e a morfologia da micróglia, foi necessário reconstruir e analisar parâmetros morfométricos selecionados a partir de micróglias reconstruídas dos terços médio e externo da camada molecular do giro denteado e do lacunosum molecular de CA1, empregando microscopia tridimensional. A definição dos limites da formação hipocampal foi feita empregando-se critérios arquitetônicos previamente definidos. Para imunomarcação seletiva de micróglias foi utilizado o anticorpo policlonal (anti-Iba1) dirigido contra a proteína adaptadora ligante de cálcio ionizado Iba-1. A partir de procedimentos de estatística multivariada identificou-se a ocorrência de agrupamentos microgliais baseados em parâmetros morfométricos que permitiram a distinção de pelo menos dois grandes grupos microgliais em todos os indivíduos. Os resultados comportamentais expressos em taxa de aprendizado e alguns dos parâmetros morfométricos da micróglia dos terços externo e médio da camada molecular do giro denteado revelaram significativas correlações, lineares e não lineares. Em contraste, nenhuma correlação dessa natureza foi encontrada no lacunosum molecular de CA1. Nós sugerimos baseado no presente e em trabalhos anteriores que a correlação entre desempenho cognitivo e a complexidade estrutural da glia não é um atributo exclusivo dos astrócitos e que a morfologia da micróglia da camada molecular do giro denteado pode estar associada ainda que de forma indireta ao desempenho individual em testes de memória espacial.

Influência da atividade mastigatória e do ambiente sobre o aprendizado espacial e o padrão da atividade exploratória em modelo murinho senil

Para medir possíveis influências da mastigação e do estilo de vida sedentário em modelo murino senil, impusemos um de três regimes de dieta aos diferentes grupos experimentais do 21º dia pós-natal até 6 ou 18 meses de vida: dieta sólida tipo pellet; dieta em pellet seguida por uma em pó, farelada; ou dieta peletizada seguida de pó e novamente pellet, com intervalos de tempo iguais em cada dieta. Para mimetizar o estilo de vida sedentário ou ativo, os animais foram criados, respectivamente, em gaiolas-padrão (ambiente empobrecido-AP) ou em gaiolas enriquecidas (ambiente enriquecido-AE). Para medir os efeitos da dieta, do ambiente e da idade sobre a atividade exploratória, realizamos o teste do campo aberto, onde camundongos jovens de AP que sofreram alteração da atividade mastigatória demonstraram maior preferência pela zona periférica, mas no envelhecimento e no AE essas diferenças foram minimizadas. Nos velhos de AE, essas diferenças reapareceram. Já sobre as influências na aprendizagem e memória espacial, aplicamos o labirinto aquático de Morris e vimos que a redução da atividade mastigatória, independente do ambiente, diminuiu a taxa média de aprendizado espacial e sua reabilitação recuperou as perdas associadas em animais jovens e, quando combinada ao AE, melhorou a taxa de aprendizado em velhos. Não se encontrou correlação entre taxa de aprendizado e velocidade de nado dos camundongos sugerindo que os déficits são de natureza cognitiva. Concluímos assim, que a alteração da atividade mastigatória influencia o padrão de exploração por zonas no campo aberto e a estimulação ambiental acentua os seus efeitos no envelhecimento, privilegiando a preferência pela zona periférica e a redução da atividade mastigatória prejudica a memória espacial durante o teste do labirinto aquático de Morris e a sua reabilitação é capaz de recuperar as habilidades espaciais, mas em idosos é necessária a combinação com um AE.

Enriquecimento ambiental reduz as alterações astrocitárias e a progressão da doença prion em modelo murino: ensaios morfométricos, estereológicos e comportamentais

Já está bem estabelecido que um estilo de vida sedentário é fator de risco para uma série de doenças crônicas, dentre elas a doença de Alzheimer. A neuropatologia da doença de Alzheimer é caracterizada por depósitos amilóides, perda neuronal, gliose reativa e vacuolização da neurópila. A doença príon tem sido amplamente utilizada como modelo experimental para estudar aspectos celulares e moleculares da neurodegeneração crônica em muito semelhante àquela descrita na doença de Alzheimer. O ambiente empobrecido das gaiolas padrão de laboratório tem sido usado para mimetizar um estilo de vida sedentário enquanto que o ambiente enriquecido tem sido empregado para mimetizar um estilo de vida ativo. Para testar a hipótese de que o ambiente enriquecido pode contribuir para desacelerar o curso temporal da neurodegeneração crônica associada à doença príon em modelo murino induzimos a doença príon em vinte camundongos fêmeas da variedade suíça albina que tinham sido alojadas aos seis meses de idade em ambiente enriquecido (EE) ou em ambiente padrão (SE) durante cinco meses. Após esse peródo foram realizadas cirurgias para injeção estereotáxica intracerebral bilateral de homogendao de cérebro de camundongo normal (NBH, n=10) ou de camundongo com sinais clínicos de doença príon terminal (ME7, n=10). Os animais foram devolvidos as suas gaiolas e condições de alojamento originais formando os seguintes grupos experimentais: NBH SE=5, NBH EE=5, ME7 SE=5, ME7 EE=5. Após três semanas foi iniciado teste semanal empregando o burrowing, uma tarefa sensível ao dano hipocampal e 18 semanas após as inoculações realizou-se os testes de memória de reconhecimento de objetos. Encerrados os testes sacrificou-se os animais realizando-se o processamento histológico do tecido nervoso visando a imunomarcação astrocítica das áreas de interesse. A redução progressiva da atividade de burrowing teve início na décima terceira semana pós injeção no grupo ME7 SE e somente na décima quinta semana no grupo ME7 EE. A habilidade de reconhecer o objeto deslocado no teste de memória espacial foi comprometida no grupo ME7 SE, mas se manteve normal nos demais grupos experimentais. O teste de discriminação entre o objeto novo e o familiar não revelou alterações. As análises quantitativas sem viés dos astrócitos imunomarcados para proteína fibrilar ácida (GFAP) foram realizadas no stratum radiatum de CA3 e na camada polimórfica do giro denteado dorsal. As estimativas estereológicas do número total de astrócitos e do volume do corpo celular revelaram que em CA3 somente ocorre hipertrofia dos corpos celulares em animais dos grupos ME7 SE e ME7 EE em relação aos respectivos controles, sendo o volume médio dos corpos celulares do grupo ME7 EE menor que aquele do grupo ME7 SE. Na camada polimórfica houve significativo aumento do número de astrócitos no grupo ME7 SE em relação ao NBH SE e do grupo NBH EE em relação ao NBH SE. O volume do corpo celular também foi significativamente maior nos grupos ME7 em relação aos respectivos controles dos grupos NBH. As análises morfométricas tridimensionais revelaram importante aumento de volume e área de superfície dos segmentos das árvores astrocíticas nos grupos doentes em comparação aos controles. O enriquecimento ambiental reduziu o aumento de volume dos ramos observado no grupo ME7 e aumentou o número de intersecções dos ramos distais no grupo NBH EE em relação ao NBH SE e nos ramos proximais no grupo ME7 EE em relação ao ME7 SE. O emprego da análise de cluster e discriminante permitiu a identificação dos parâmetros morfométricos que mais contribuíram para a distinção entre os grupos. Para testar a hipótese de existirem subfamílias de astrócitos morfologicamente distintos dentro de cada grupo experimental, foi realizada análise de conglomerados que resultou na formação de duas famílias distintas no grupo NBH SE, três famílias nos grupos NBH EE e ME7 EE e quatro famílias no grupo ME7 SE. As bases celulares e moleculares que conduzem a formação de novas famílias de astrócitos e a neuroproteção associada ao ambiente enriquecido que diminui a velocidade de progressão da doença permanecem por serem investigadas.

Mecanismos de movimentação animal embasados na memória espacial

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Interaction of Curcumin with Manganese May Compromise Metal and Neurotransmitter Homeostasis in the Hippocampus of Young Mice

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)

Distribution of melanin-concentrating hormone neurons projecting to the medial mammillary nucleus

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Curcumin requires tumor necrosis Factor α signaling to alleviate cognitive impairment elicited by Lipopolysaccharide

A decline in cognitive ability is a typical feature of the normal aging process, and of neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s, Parkinson’s and Huntington’s diseases. Although their etiologies differ, all of these disorders involve local activation of innate immune pathways and associated inflammatory cytokines. However, clinical trials of anti-inflammatory agents in neurodegenerative disorders have been disappointing, and it is therefore necessary to better understand the complex roles of the inflammatory process in neurological dysfunction. The dietary phytochemical curcumin can exert anti-inflammatory, antioxidant and neuroprotective actions. Here we provide evidence that curcumin ameliorates cognitive deficits associated with activation of the innate immune response by mechanisms requiring functional tumor necrosis factor α receptor 2 (TNFR2) signaling. In vivo, the ability of curcumin to counteract hippocampusdependent spatial memory deficits, to stimulate neuroprotective mechanisms such as upregulation of BDNF, to decrease glutaminase levels, and to modulate N-methyl- D –aspartate receptor levels was absent in mice lacking functional TNFRs. Curcumin treatment protected cultured neurons against glutamate-induced excitotoxicity by a mechanism requiring TNFR2 activation. Our results suggest the possibility that therapeutic approaches against cognitive decline designed to selectively enhance TNFR2 signaling are likely to be more beneficial than the use of anti-inflammatory drugs per se.

Componenti spaziali della rappresentazione cognitiva della grandezza del numero

The humans process the numbers in a similar way to animals. There are countless studies in which similar performance between animals and humans (adults and/or children) are reported. Three models have been developed to explain the cognitive mechanisms underlying the number processing. The triple-code model (Dehaene, 1992) posits an mental number line as preferred way to represent magnitude. The mental number line has three particular effects: the distance, the magnitude and the SNARC effects. The SNARC effect shows a spatial association between number and space representations. In other words, the small numbers are related to left space while large numbers are related to right space. Recently a vertical SNARC effect has been found (Ito & Hatta, 2004; Schwarz & Keus, 2004), reflecting a space-related bottom-to-up representation of numbers. The magnitude representations horizontally and vertically could influence the subject performance in explicit and implicit digit tasks. The goal of this research project aimed to investigate the spatial components of number representation using different experimental designs and tasks. The experiment 1 focused on horizontal and vertical number representations in a within- and between-subjects designs in a parity and magnitude comparative tasks, presenting positive or negative Arabic digits (1-9 without 5). The experiment 1A replied the SNARC and distance effects in both spatial arrangements. The experiment 1B showed an horizontal reversed SNARC effect in both tasks while a vertical reversed SNARC effect was found only in comparative task. In the experiment 1C two groups of subjects performed both tasks in two different instruction-responding hand assignments with positive numbers. The results did not show any significant differences between two assignments, even if the vertical number line seemed to be more flexible respect to horizontal one. On the whole the experiment 1 seemed to demonstrate a contextual (i.e. task set) influences of the nature of the SNARC effect. The experiment 2 focused on the effect of horizontal and vertical number representations on spatial biases in a paper-and-pencil bisecting tasks. In the experiment 2A the participants were requested to bisect physical and number (2 or 9) lines horizontally and vertically. The findings demonstrated that digit 9 strings tended to generate a more rightward bias comparing with digit 2 strings horizontally. However in vertical condition the digit 2 strings generated a more upperward bias respect to digit 9 strings, suggesting a top-to-bottom number line. In the experiment 2B the participants were asked to bisect lines flanked by numbers (i.e. 1 or 7) in four spatial arrangements: horizontal, vertical, right-diagonal and left-diagonal lines. Four number conditions were created according to congruent or incongruent number line representation: 1-1, 1-7, 7-1 and 7-7. The main results showed a more reliable rightward bias in horizontal congruent condition (1-7) respect to incongruent condition (7-1). Vertically the incongruent condition (1-7) determined a significant bias towards bottom side of line respect to congruent condition (7-1). The experiment 2 suggested a more rigid horizontal number line while in vertical condition the number representation could be more flexible. In the experiment 3 we adopted the materials of experiment 2B in order to find a number line effect on temporal (motor) performance. The participants were presented horizontal, vertical, rightdiagonal and left-diagonal lines flanked by the same digits (i.e. 1-1 or 7-7) or by different digits (i.e. 1-7 or 7-1). The digits were spatially congruent or incongruent with their respective hypothesized mental representations. Participants were instructed to touch the lines either close to the large digit, or close to the small digit, or to bisected the lines. Number processing influenced movement execution more than movement planning. Number congruency influenced spatial biases mostly along the horizontal but also along the vertical dimension. These results support a two-dimensional magnitude representation. Finally, the experiment 4 addressed the visuo-spatial manipulation of number representations for accessing and retrieval arithmetic facts. The participants were requested to perform a number-matching and an addition verification tasks. The findings showed an interference effect between sum-nodes and neutral-nodes only with an horizontal presentation of digit-cues, in number-matching tasks. In the addition verification task, the performance was similar for horizontal and vertical presentations of arithmetic problems. In conclusion the data seemed to show an automatic activation of horizontal number line also used to retrieval arithmetic facts. The horizontal number line seemed to be more rigid and the preferred way to order number from left-to-right. A possible explanation could be the left-to-right direction for reading and writing. The vertical number line seemed to be more flexible and more dependent from the tasks, reflecting perhaps several example in the environment representing numbers either from bottom-to-top or from top-to-bottom. However the bottom-to-top number line seemed to be activated by explicit task demands.

Einfluss der Modulation von P-Glykoprotein (P-gp) auf die Verfügbarkeit und Wirksamkeit der pharmakologischen Behandlung psychiatrischer Erkrankungen im Tiermodell

P-Glykoprotein (P-gp) ist ein ATP-verbrauchender Transporter, der in Organschranken exprimiert wird, um Fremdstoffe auszuschleusen, darunter auch Psychopharmaka. Im Rahmen dieser Arbeit wurde im Tiermodell der Maus untersucht, welche pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Konsequenzen sich bei Verabreichung von Risperidon als P-gp Modellsubstrat ergeben, wenn die Expression von P-gp induziert wird. Als potenzielle Induktoren wurden Dexamethason, Rifampicin, Quercetin, 5-Pregnen-3ß-ol-20-on-16α-Carbonitril (PCN) und Acitretin geprüft. Es konnte gezeigt werden, dass alle Substanzen die Verteilung von Risperidon und seinem aktiven Metaboliten 9-Hydroxyrisperidon beeinflussten. Während sich für Quercetin und Acitretin leichte P-gp inhibitorische Eigenschaften ergaben, die an Hand von erhöhten Konzentrationen von Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon gezeigt werden konnten, führten die bekannten P-gp Induktoren Rifampicin, Dexamethason und PCN zu verringerten Konzentrationen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Durch Western Blot Untersuchungen wurde bestätigt, dass die Induktoren die P-gp Expression im Hirngewebe tendenziell steigerten. Dies sprach dafür, dass bei Verabreichung einer Komedikation, die P-gp induziert, mit einer veränderten Verteilung von P-gp Substraten zu rechnen ist. Darüber hinaus konnte nachgewiesen werden, dass durch eine Hemmung bzw. Induktion von P-gp nicht nur die Pharmakokinetik, sondern auch die Pharmakodynamik von Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon verändert wird. Dies wurde durch verhaltenspharmakologische Untersuchungen gezeigt. Durch Risperidon induzierte motorische Effekte auf dem RotaRod waren nach Induktion von P-gp abgeschwächt. Dies zeigte sich auch für Haloperidol, welches kein Substrat ist. Da P-gp abhängige Effekte in diesem Fall keine bedeutende Rolle spielen, ist davon auszugehen, dass neben der Induktion von P-gp an der Blut-Hirn Schranke auch andere Mechanismen wie z.B. eine Induktion von Enzymen der CYP-Familie an den beobachteten Effekten beteiligt sind. Bei Untersuchungen von kognitiven Leistungen in der Barnes Maze konnte gezeigt werden, dass Haloperidol im Gegensatz zu Risperidon das Lernverhalten negativ beeinflussen kann. Eine P-gp Induktion schien jedoch keinen deutlichen Einfluss auf das Lernverhalten unter Antipsychotika-Gabe zu haben und sprach vielmehr für substanzabhängige Effekte der einzelnen Antipsychotika bzw. P-gp Modulatoren. Zusatzuntersuchungen zur Hirngängigkeit von Acitretin, einem synthetischen Retinoid, welches derzeit als potenzielles Antidementivum geprüft wird, konnten belegen, dass es die Blut-Hirn Schranke überwindet. Bereits 1h nach Injektion war Acitretin in hoher Konzentration im Gehirn nachweisbar. Durch die Analyse zur Verteilung von Acitretin in Hirngewebe und Serum von P-gp Wildtyp und P-gp doppel knockout Mäusen konnte belegt werden, dass Acitretin nicht P-gp abhängig transportiert wird. Die Daten insgesamt betrachtet, lassen den Schluss zu, dass durch Verabreichung von Medikamenten, die P-gp Modulatoren sind, bei Antipsychotika mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen ist, welche die Wirksamkeit der Medikamente einschränken können.

Lateralization of cognitive functions after stroke in childhood

A child's brain shows a remarkable ability to recover from adverse events such as stroke. Language functions recover particularly well, while visuo-spatial skills are more affected by brain damage, regardless of its localization. This study investigated the lateralization of language and visual search after childhood stroke.

A novel computer test to assess driving-relevant cognitive functions - a pilot study

BACKGROUND: The assessment of driving-relevant cognitive functions in older drivers is a difficult challenge as there is no clear-cut dividing line between normal cognition and impaired cognition and not all cognitive functions are equally important for driving. METHODS: To support decision makers, the Bern Cognitive Screening Test (BCST) for older drivers was designed. It is a computer-assisted test battery assessing visuo-spatial attention, executive functions, eye-hand coordination, distance judgment, and speed regulation. Here we compare the performance in BCST with the performance in paper and pencil cognitive screening tests and the performance in the driving simulator testing of 41 safe drivers (without crash history) and 14 unsafe drivers (with crash history). RESULTS: Safe drivers performed better than unsafe drivers in BCST (Mann-Whitney U test: U = 125.5; p = 0.001) and in the driving simulator (Student's t-test: t(44) = -2.64, p = 0.006). No clear group differences were found in paper and pencil screening tests (p > 0.05; ns). BCST was best at identifying older unsafe drivers (sensitivity 86%; specificity 61%) and was also better tolerated than the driving simulator test with fewer dropouts. CONCLUSIONS: BCST is more accurate than paper and pencil screening tests, and better tolerated than driving simulator testing when assessing driving-relevant cognition in older drivers.

Deficit actual tool use in schizophrenia is linked to structural alterations in key regions of planning and executing of tool use and connecting fibers

Introduction: Schizophrenia patients frequently suffer from complex motor abnormalities including fine and gross motor disturbances, abnormal involuntary movements, neurological soft signs and parkinsonism. These symptoms occur early in the course of the disease, continue in chronic patients and may deteriorate with antipsychotic medication. Furthermore gesture performance is impaired in patients, including the pantomime of tool use. Whether schizophrenia patients would show difficulties of actual tool use has not yet been investigated. Human tool use is complex and relies on a network of distinct and distant brain areas. We therefore aim to test if schizophrenia patients had difficulties in tool use and to assess associations with structural brain imaging using voxel based morphometry (VBM) and tract based spatial statistics (TBSS). Methode: In total, 44 patients with schizophrenia (DSM-5 criteria; 59% men, mean age 38) underwent structural MR imaging and performed the Tool-Use test. The test examines the use of a scoop and a hammer in three conditions: pantomime (without the tool), demonstration (with the tool) and actual use (with a recipient object). T1-weighted images were processed using SPM8 and DTI-data using FSL TBSS routines. To assess structural alterations of impaired tool use we first compared gray matter (GM) volume in VBM and white matter (WM) integrity in TBSS data of patients with and without difficulties of actual tool use. Next we explored correlations of Tool use scores and VBM and TBSS data. Group comparisons were family wise error corrected for multiple tests. Correlations were uncorrected (p < 0.001) with a minimum cluster threshold of 17 voxels (equivalent to a map-wise false positive rate of alpha < 0.0001 using a Monte Carlo procedure). Results: Tool use was impaired in schizophrenia (43.2% pantomime, 11.6% demonstration, 11.6% use). Impairment was related to reduced GM volume and WM integrity. Whole brain analyses detected an effect in the SMA in group analysis. Correlations of tool use scores and brain structure revealed alterations in brain areas of the dorso-dorsal pathway (superior occipital gyrus, superior parietal lobule, and dorsal premotor area) and the ventro-dorsal pathways (middle occipital gyrus, inferior parietal lobule) the action network, as well as the insula and the left hippocampus. Furthermore, significant correlations within connecting fiber tracts - particularly alterations within the bilateral corona radiata superior and anterior as well as the corpus callosum -were associated with Tool use performance. Conclusions: Tool use performance was impaired in schizophrenia, which was associated with reduced GM volume in the action network. Our results are in line with reports of impaired tool use in patients with brain lesions particularly of the dorso-dorsal and ventro-dorsal stream of the action network. In addition an effect of tool use on WM integrity was shown within fiber tracts connecting regions important for planning and executing tool use. Furthermore, hippocampus is part of a brain system responsible for spatial memory and navigation.The results suggest that structural brain alterations in the common praxis network contribute to impaired tool use in schizophrenia.

The sensitivity and specificity of a diagnostic test of sequence-space synesthesia

People with sequence-space synesthesia (SSS) report stable visuo-spatial forms corresponding to numbers, days, and months (amongst others). This type of synesthesia has intrigued scientists for over 130 years but the lack of an agreed upon tool for assessing it has held back research on this phenomenon. The present study builds on previous tests by measuring the consistency of spatial locations that is known to discriminate controls from synesthetes. We document, for the first time, the sensitivity and specificity of such a test and suggest a diagnostic cut-off point for discriminating between the groups based on the area bounded by different placement attempts with the same item.