Discovery of novel arenavirus receptors and entry factors

Arenaviruses are enveloped negative-strand RNA viruses that contain a bi-segmented genome. They are rodent-borne pathogens endemic to the Americas and Africa, with the exception of lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) that is world-wide distributed. The arenaviruses include numerous important human pathogens including the Old World arenavirus Lassa virus (LASV), the causative agent of a severe viral hemorrhagic fever in humans with several hundred thousand infections per year in Africa and thousands of deaths. Viruses are obligatory intracellular parasites, strictly depending on cellular processes and factors to complete their replication cycle. The binding of a virus to target cells is the first step of every viral infection, and is mainly mediated by viral proteins that can directly engage cellular receptors, providing a key determinant for viral tropism. This early step of infection represents a promising target to block the pathogen before it can take control over the host cell. Old World arenaviruses, such as LASV and LCMV, bind to host cells via attachment to their main receptor, dystroglycan (DG), an ubiquitous receptor for extracellular matrix proteins. The engagement of DG by LASV results in a fast internalization and transfer the virus to late endosomal compartment suggesting that the virus binding to DG causes marked changes in the dynamics of the receptor. These events could result in the clustering of the receptor and subsequent induction of signaling that could be modulated by the virus. Recently, numerous findings also suggest the presence of alternative receptor(s) for LASV in absence of the main DG receptor. In my first project, I was interested to investigate the effects of virus-receptor binding on the tyrosine phosphorylation of the cytoplasmic domain of DG and to test if this post-translational modification was crucial for the internalization of the LASV-receptor complex. We found that engagement of cellular DG by a recombinant LCMV expressing the envelope GP of LASV in human epithelial cells induced tyrosine phosphorylation of the cytoplasmic domain of DG. LASV GP binding to DG further resulted in dissociation of the adapter protein utrophin from virus-bound DG. Virus-induced dissociation of utrophin and consequent virus internalization were affected by the broadly specific tyrosine kinase inhibitor genistein. We speculate that the detachment of virus- bound DG from the actin-based cytoskeleton following DG phosphorylation may facilitate subsequent endocytosis of the virus-receptor complex. In the second project, I was interested to characterize the newly indentified LASV alternative receptor Axl in the context of productive arenavirus infection. In a first step, we demonstrated that Axl supports productive infection by rLCMV-LASVGP in a DG-independent manner. In line with previous studies, cell entry of rLCMV-LASVGP via Axl was less efficient when compared to functional DG. Interestingly, Axl-mediated infection showed rapid kinetics similar to DG-dependent entry. Using a panel of inhibitors, we found that Axl-mediated cell entry of rLCMV-LASVGP involved a clathrin-independent pathway that critically depended on actin and dynamin and was sensitive to EIPA but not to PAK inhibitors, compatible with a macropinocytosis-like mechanism of entry. In a next step, we aimed to investigate the molecular mechanism by which rLCMV-LASVGP recognizes Axl. Phosphatidylserine (PS) is the natural ligand of Axl via the adaptor protein Gas6. We detected the presence of PS in the envelope of Old World arenaviruses, suggesting that PS could mediate Axl-virus binding, in a mechanism of apoptotic mimicry already described for other viruses. Whether envelope PS and/or the GP of LASV plays any role in virus entry via Axl is still an open question. The molecular mechanisms underlying host cell-virus interaction are of particular interest to answer basic scientific questions as well as to apply key findings to translational research. Understanding pathogen induced-signaling and its link to invasion of the host cell is of great importance to develop drugs for therapeutic intervention against highly pathogenic viruses like LASV. - Les Arenavirus sont des virus enveloppés à ARN négatifs organisés sous forme de génome bisegmenté. Ils sont véhiculés par les rongeurs et se retrouvent de manière endémique aux Amériques et en Afrique avec l'exception du virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV) qui lui est distribué mondialement. De nombreux pathogènes humains font parti de la famille des Arenavirus dont le virus de l'Ancien Monde Lassa (LASV), un agent responsable de fièvres hémorragiques sévères chez les humains. Le virus de Lassa cause plusieurs centaines de milliers d'infections par année en Afrique ainsi que des milliers de morts. De manière générale, les virus sont des parasites intracellulaires obligatoires qui dépendent strictement de processus et facteurs cellulaires pour clore leur cycle de réplication. L'attachement d'un virus à sa cellule cible représente la première étape de chaque infection virale et est principalement dirigée par des protéines virales qui interagissent directement avec leur récepteurs cellulaires respectifs fournissant ainsi un indicateur déterminant pour le tropisme d'un virus. Cette première étape de l'infection représente aussi une cible prometteuse pour bloquer le pathogène avant qu'il ne puisse prendre le contrôle de la cellule. Les Arenavirus de l'Ancien Monde comme LASV et LCMV s'attachent à la cellule hôte en se liant à leur récepteur principal, le dystroglycan (DG), un récepteur ubiquitaire pour les protéines de la matrice extracellulaire. La liaison du DG par LASV résulte en une rapide internalisation transférant le virus aux endosomes tardifs suggérant ainsi que l'attachement du virus au DG peut provoquer des changements marqués dans la dynamique moléculaire du récepteur. Ces événements sont susceptibles d'induire un regroupement du récepteur à la surface cellulaire, ainsi qu'une induction subséquente qui pourrait être, par la suite, modulée par le virus. Récemment, plusieurs découvertes suggèrent aussi la présence d'un récepteur alternatif pour LASV en l'absence du récepteur principal, le DG. Concernant mon premier projet, j'étais intéressée à étudier les effets de la liaison virus- récepteur sur la phosphorylation des acides aminés tyrosines se trouvant dans la partie cytoplasmique du DG, le but étant de tester si cette modification post-translationnelle était cruciale pour Γ internalisation du complexe LASV-DG récepteur. Nous avons découvert que l'engagement du récepteur DG par le virus recombinant LCMV, exprimant la glycoprotéine de LASV, dans des cellules épithéliales humaines induit une phosphorylation de résidu(s) tyrosine se situant dans le domaine cytoplasmique du DG. La liaison de la glycoprotéine de LASV au DG induit par la suite la dissociation de la protéine adaptatrice utrophine du complexe virus-DG récepteur. Nous avons observé que cette dissociation de l'utrophine, induite par le virus, ainsi que son internalisation, sont affectées par l'inhibiteur à large spectre des tyrosines kinases, la génistéine. Nous avons donc supposé que le détachement du virus, lié au récepteur DG, du cytosquelette d'actine suite à la phosphorylation du DG faciliterait l'endocytose subséquente du complexe virus-récepteur. Dans le second projet, j'étais intéressée à caractériser le récepteur alternatif Axl qui a été récemment identifié dans le contexte de l'infection productive des Arenavirus. Dans un premier temps, nous avons démontré que le récepteur alternatif Axl permet l'infection des cellules par le virus LCMV recombinant LASV indépendamment du récepteur DG. Conformément aux études publiées précédemment, nous avons pu observer que l'entrée du virus recombinant LASV via Axl est moins efficace que via le récepteur principal DG. De façon intéressante, nous avons aussi remarqué que l'infection autorisée par Axl manifeste une cinétique virale d'entrée similaire à celle observée avec le récepteur DG. Utilisant un éventail de différents inhibiteurs, nous avons trouvé que l'entrée du virus recombinant rLCMV-LASVGP via Axl implique une voie d'entrée indépendante de la clathrine et dépendant de manière critique de l'actine et de la dynamine. Cette nouvelle voie d'entrée est aussi sensible à l'EIPA contrairement aux inhibiteurs PAK indiquant un mécanisme d'entrée compatible avec un mécanisme de macropinocytose. L'étape suivante du projet a été d'investiguer le mécanisme moléculaire par lequel le virus recombinant rLCMV-LASVGP reconnaît le récepteur alternatif Axl. La phosphatidylsérine (PS) se trouve être un ligand naturel pour Axl via la protéine adaptatrice Gas6. Nous avons détecté la présence de PS dans l'enveloppe des Arenavirus du Vieux Monde suggérant que la PS pourrait médier la liaison du virus à Axl dans un mécanisme de mimétisme apoptotique déjà observé et décrit pour d'autres virus. Cependant, il reste encore à déterminer qui de la PS ou de la glycoprotéine de l'enveloppe virale intervient dans le processus d'entrée de LASV via le récepteur alternatif Axl. Les mécanismes moléculaires à la base de l'interaction entre virus et cellule hôte sont d'intérêts particuliers pour répondre aux questions scientifiques de base ainsi que dans l'application de découvertes clés pour la recherche translationnelle. La compréhension de la signalisation induite par les pathogènes ainsi que son lien à l'invasion de la cellule hôte est d'une importance considérable pour le développement de drogues pour l'intervention thérapeutique contre les virus hautement pathogènes comme LASV.

Acteurs sociaux et politique économique : la Colombie entre 1970 et 2000

Commençant par la compréhension du processus de prise de décisions en politique économique, puis par l'étude de la participation des Acteurs Sociaux (AS), pour aboutir à l'éclaircissement de leur rôle en politique économique. Le choix des AS correspond aux facteurs productifs :¦? Travail : Syndicat, Confédérations¦? Capital : Patronat, Groupes économiques¦? Ressources naturelles - inclus l'Economie clandestine¦? Esprit d'entreprise dans tous les AS¦Méthode : analyse institutionnelle, AS comme protagonistes. Contexte latino-américain et mondial (chapitre I), relation avec les Politiques (chapitre II), identification des positionnements face aux Politiques économiques (chapitre III). Etude sur deux périodes :¦1) Front National (FN) (1958-1986). Pacte de partis traditionnels pour l'obtention (non accomplie) de la paix et du développement. Objectif acquis via des politiques adéquates mais sans amélioration du domaine social (politique de revenu absente).¦En conséquence, développement des Cartels surpassant l'Intégration Andine. Echec des tentatives d'Ouverture précoce grâce aux Centrales syndicales (1977) aux Organisations patronales (1981), confirmant le bipartisme; crise de la dette sans cessations de paiements, ni décennie perdue (Colombie) ; développement des AS profitant d'absence de partis d'opposition.¦2) L'Ouverture (1989-2000) : Nouvelle Constitution avec amplifications de l'Etat, réformes financière, des échanges, sans sélectivité ni gradualité demandées par les AS. Emergence du blanchiment.¦Montée en puissance des Groupes économiques au détriment des Organisations patronales, (excepté les industriels), perte du lobbying syndical. Malgré des résultats positifs macro-économiques, les taux de chômage, secteur informel, et pauvreté, situent¦le pays au 2eme rang en concentration du revenu en Amérique latine et au 5eme rang mondial.¦Conclusion : les AS se sont mis en avant dans l'inflation (30% à 8%) et la dévaluation. Par contre, les taux d'intérêt et de change ont provoqué le crédit clandestin et la réévaluation avec ouverture aux importations ; pas de succès non plus sur le déficit fiscal ni la gestion des booms (café, drogues). La plupart des Politiques ont donc été décidées d'après la Banque centrale et le Ministère des finances confirmant la primauté du gouvernement sur les AS durant la période analysée.

Endocytosis, autophagy and JNK inhibition in neuroprotection against excitotoxicity and neonatal cerebral ischemia

Abstract : Neonatal stroke occurs in 1 out of 4000 live births and usually leads to serious motor and cognitive disabilities. Ischemic brain injury results from a complex of pathophysiological events that evolve over space and time making it difficult to devise successful therapy. To date, there are no effective treatments for perinatal brain damage. Most clinical trials of neuroprotectaot drugs have failed because of their side-effects. For this reason it is important to find ways to target drugs specifically into the stressed cells. In this study we plan to contribute to the development of an efficient neuroprotective strategy against excitotoxic cell death in the neonate. In order to achieve this goal, several strategies were followed. A recently described phenomenon of induced endocytosis associated with excitotoxicity was more deeply investigated. As a simplified model we used dissociated cortical neurons exposed to an excitotoxic dose of NMDA, and we showed that this phenomenon depends on clathrin and dynamin. Using a model of neonatal focal cerebral ischemia, we demonstrated that the excitotoxicity-related endocytosis targets molecules such as TAT peptides into stressed neurons. These appear to be viable, raising the possibility of using this phenomenon as a doorway for neuroprotection. One part of the project was devoted to the study of the TAT-conjugated JNK inhibitory peptide, D-JNKI1. Adose-response study showed strong neuroprotection over a wide dose-range in the case of delayed administration (either intravenous or intraperitoneal). Since D-JNKI1 is aTAT-linked peptide, we investigated the role of its own NMDA-induced endocytosis in its neuroprotective efficacy. Furthermore, we showed that this endocytosis is JNK dependent, and that D-JNKI1 regulates its own uptake. We additionally studied the different types of cell death involved in a model of neonatal focal cerebral ischemia. Necrosis occurred rapidly in the center of the lesion whereas apoptosis and autophagic cell death occurred late at the lesion border. Inhibiting apoptosis was not protective, but use of autophagy inhibitor 3methyladenine provided a strong neuroprotection. Finally, combining two neuroprotectants that target different intracellular pathways was neuroprotective in a severe model of cerebral ischemia where neither of the drugs was efficient when administered individually. Résumé : L'ischémie néonatale connaît une incidence de 1 naissance sur 4000, entraînant généralement de sérieux dysfonctionnements moteurs et cognitifs. L'ischémie cérébrale résulte d'évènements physiopathologiques complexes qui évoluent dans l'espace et le temps rendant difficile la conception de thérapies efficaces. A l'heure actuelle, aucun traitement n'existe pour lutter contre les accidents vasculaires cérébraux qui se produisent autour de la naissance. La plupart des essais cliniques concernant des molécules neuroprotectrices ont échoué du fait de leurs effets secondaires néfastes. Pour cette raison, il est important de trouver des moyens de cibler les drogues dans les cellules stressées spécifiquement. Dans cette étude nous visons à participer au développement d'une stratégie neuroprotectrice efficace contre l'ischémie cérébrale chez le nouveau-né. Dans ce but, plusieurs stratégies ont été poursuivies. Un nouveau phénomène d'endocytose induite par un stimulus excitotoxique a été récemment décrit. Une partie de cette étude va consister à mieux comprendre ce phénomène. Pour céla, nous avons utilisé comme modèle d'étude simplifié des cultures dissociées de neurones corticaux exposées à une dose excitotoxique de NMDA. Nous avons ainsi montré que cette endocytose associée à l'excitotoxicité dépend de la clathrine et de la dynamine. A l'aide d'un modèle d'ischémie cérébrale focale chez le raton de 12 jours, nous avons démontré que cette endocytose induite par l'excitotoxicité permet de cibler des molécules diverses et en particulier les peptides TAT dans les neurones stressés. Ces neurones fortement endocytiques apparaissent comme étant encore viables, ouvrant la possibilité d'utiliser cette endocytose comme moyen d'entrée pour des molécules thérapeutiques. Une partie du projet a été consacrée à l'étude d'un inhibiteur de la voie JNK, couplé au TAT, appelé D-JNKI1. Des études de dose réponse du D-JNKI1 ont été réalisées chez l'animal, testant les effets d'une administration retardée en injection intraveineuse ou intra péritonéale. Ces études démontrent qu'une large gamme de dose permet d'obCenir une réduction de la taille de la lésion. Comme D-JNK11 est couplé au peptide TAT, nous avons étudié la contribution que sa propre endocytose lors de l'excitotoxicité apporte à ses effets protecteurs. Par ailleurs, nous avons montré que cette endocytose induite par l'excitotoxicité dépend de la voie de signalisation JNK et que D-JNK11 est donc capable de réguler sa propre entrée. Nous avons en parallèle étudié les différents types de mort cellulaires impliqués dans le développement de la lésion dans un modèle sévère d'ischémie cérébrale chez le raton nouveau-né. La mort cellulaire par nécrose se développe rapidement dans le centre de la lésion alors que les morts cellulaires par apoptose et autophagique vont apparaître plus tard et au bord de la lésion. Inhiber l'apoptose n'a pas permis de réduire la taille de la lésion alors que l'utilisation d'un inhibiteur d'autophagie, la 3-méthyladénine, procure une forte neuroprotection. Finalement, la combinaison de deux peptides qui ciblent différentes voies de signalisation intracellulaire permet d'obtenir une bonne protection dans le modèle d'ischémie sévère dans lequel aucun des deux peptides administré séparément n'a donné d'effets bénéfiques.

CHE en dehors du CHC : rationnel, indications, résultats.

Objectifs pédagogiques: Connaître les indications actuelles de la chimio -embolisation en dehors du CHC.Savoir quelles sont les drogues utilisables et leur mécanisme d 'action pour ces indications.Savoir quand proposer la chimio-embolisation aux malades porteurs de métastases hépatiques de tumeurs neuro-endocrines ou d'adénocarcinome colique.Messages à retenir: Le chimio-embolisation est efficace pour le traitement des métastases de de tumeur neuro-endocrine et de métastases d'adénocarcinome colo-rectal.Les drogues le plus utiliées sont l'adriamycine, la strétozotocine pour les métastases de tumeur neuro-endocrine et le campto pour les métastasesd'adénocarcinome digestif.Les billes d'embolisation chargeables sont un bon moyen de traitement dans ces indications.La chimio-embolisation peut être discutée en première ligne pour les malades porteurs de métastases hépatiques isolées de tumeur neuro-endocrine.La chimio-embolisation donne des résultats prometteurs chez les patients porteurs de métastases hépatiques de cancer du côlon, mais la place de ce traitementen combinaison ou non à la chimiothérapie systemique n'est pas définie.Résumé: Les deux indications principales de la chimio-embolisation en dehors du CHC sont les métastases hépatiques de cancer colique et de tumeur neuro-endocrines.Les résultats cliniques de la chimio-embolisation pour les malades atteints de tumeur neuro-endocrines sont bien connus et rendent possible, en raison de sonefficacité, une discussion en première ligne si le patient a une tumeur primaire résequée et une atteinte hépatique prédominante. Pour les métastases hépatiquesde cancer colique, la chimioembolisation utilisant des billes chargées à l 'irinotecan permet de sicuter ce traitement dans le même contexte oncologique (maladietumorale limitée au foie) en cas de résistance aux chimiothérapies standard.

Evidence for an overestimated vulnerability of adolescent rats to develop signs of drug addiction

Drug addiction is a multi-etiological disorder to which some individuals are more vulnerable an others. Whereas converging clinical and epidemiological studies report a peak of drug use ring adolescence, many behavioral traits characterizing teenagers have been proposed to contribute to this vulnerability, including a heightened sensation-seeking, an enhanced impulsivity d a larger influence exerted by peers. By many aspects, juvenile rodents display behavioral traits at resemble those of teenagers. However, the concept of increased vulnerability to drug addiction juvenile rats remains in debate. Indeed, only a few studies directly compared juvenile and adult fdents regarding behavioral predictors of drug abuse. Moreover, some key features of drug diction have never been investigated in juvenile rats yet. For this very reason, we conducted a arge-scale behavioral comparison of adult and adolescent rats with the aim of dissecting their espective behavioral traits and vulnerabilities to drug addiction. We first have shown that juvenile rats exhibited an enhanced motor impulsivity, and a loss of control over reward seeking assessed by a persistent reward taking despite adverse consequences mild electric footshocks]. We also report that juvenile rats displayed a higher anxiety profile, ind we discuss why these behaviors might represent key underpinning mechanisms leading to an enhanced vulnerability to drug abuse. Meanwhile, we collected clear cut observations that do not support such an interpretation. In Articular, juvenile and adult rats displayed identical novelty-induced habituation and preference at are considered to represent two potent predictors of cocaine initiation and compulsive intake, "pre strikingly, juvenile rats were less attracted by cues predicting reward in a Pavlovian utoshaping task, suggesting a lower propensity for cues or context to trigger the reinstatement of a^previously extinguished reward seeking behavior. Finally, using a paradigm assessing schedule- ciuced polydipsia, juvenile and adult rats exhibited similar compulsive drinking, under control conditions and following a chronic cocaine treatment as well. Hence, these observations call for a cautious interpretation of adolescent vulnerability to drug use. In particular, we underlined that even the most compulsive young rats did not consume ärger amounts of cocaine than adults, nor exhibited larger efforts in a cue-induced relapse aradigm, despite a transient increased motivation for lever-pressing. And further, despite a higher ensitivity to the behavioral effects of cocaine, juvenile rats did not differ from adults in their ropensity to constantly prefer saccharin over cocaine in a discrete-choice procedure, even after a ?'Id chronic stress procedure. Altogether, our results shape an objective overview of the juvenile rats' behavior in relation to oth drug and non-drug rewards, suggesting a heterogeneous and task-specific profile. Despite elements potentially underlying a real risk for substance use, adolescent rats do not exhibit a ehavioral repertoire suggesting increased vulnerability for compulsive drug abuse. Our conclusions strongly encourage deeper neurobiological investigations of the developing brain, and also open a debate on a possible overestimation of juvenile rats' and teenager's risk to develop aladaptive behaviors and drug addiction. - L'addiction aux drogues est une pathologie d'origine multifactorielle, à laquelle certains individus sont plus vulnérables que d'autres. De nombreuses études cliniques et épidémiologiques suggèrent une consommation excessive de drogues pendant l'adolescence, et plusieurs explications ont été avancées pour justifier cette tendance, parmi lesquelles on note une augmentation de la recherche de sensation, une impulsivité plus marquée et une plus forte influence de l'entourage. Le rat juvénile présente de nombreuses caractéristiques développementales similaires à l'adolescence humaine. En revanche, la vulnérabilité des rats juvéniles à l'abus de drogue est encore sujette à caution. En effet, peu d'études ont directement comparé des traits de comportements pouvant refléter un accroissement du risque d'abus chez les rats juvéniles par comparaison aux rats adultes. En outre, certaines caractéristiques fondamentales de l'addiction chez l'homme n'ont pas encore été étudiées chez le rat adolescent. Ce travail de thèse s'est donc donné pour objectif de comparer le comportement de rats adultes vis-à-vis de celui de rats adolescents, afin d'évaluer dans quelle mesure ces derniers seraient plus vulnérables à l'abus de drogues. Nos résultats indiquent que les rats juvéniles présentent une augmentation des comportements impulsifs, ainsi qu'une plus grande persistance à rechercher de manière compulsive une récompense en dépit de légers chocs électriques. Les rats juvéniles présentent également un profil anxieux plus élevé, ce qui peut constituer une autre source de vulnérabilité. Cependant, certaines caractéristiques comportementales ne suggèrent pas de vulnérabilité chez les rats juvéniles. Aucune différence entre rats adultes et adolescents n'a été trouvée pour l'habituation et la préférence pour la nouveauté, deux traits prédisant l'initiation et la prise compulsive de drogue. De plus, nous avons montré que les rats adolescents attribuent moins d'intérêt à des stimuli prédisant la disponibilité d'une récompense, suggérant une vulnérabilité plus faible à la rechute induite par les stimuli associés à la prise de drogue. Une étude complémentaire des comportements compulsifs indique une absence de différence entre rats adultes et adolescents, à la fois en condition basale ou après un traitement chronique à la cocaïne. L'étude des comportements de prise de drogue ne va pas non plus dans le sens d'une vulnérabilité des rats adolescents. Bien que les rats compulsifs sélectionnés pendant la période juvénile présentent une plus grande motivation à prendre de la cocaïne, ils ne diffèrent ni dans la quantité de cocaïne consommée, ni dans la rechute induite par les stimuli environnementaux. En dépit d'une sensibilisation comportementale plus importante, les rats adolescents présentent la même préférence que les adultes face à un choix entre une drogue et une récompense alternative, suggérant une résilience à la cocaïne comparable à celle des adultes. Enfin, cette résilience pour la cocaïne n'est pas affectée par un stress chronique lors de l'adolescence. En résumé, cette étude dresse un regard objectif sur les comportements en lien avec une vulnérabilité à l'abus de drogues chez le rat juvénile, suggérant que celle-ci est hétérogène et spécifique au protocole utilisé. En dépit de certains éléments de vulnérabilité, les rats adolescents ne présentent pas d'attirance excessive pour la cocaïne, ni de prédisposition à la consommation compulsive de cette drogue. L'ensemble de ces éléments pourra constituer une base solide pour l'investigation neurobiologique du cerveau en développement, et ouvre un débat sur une possible surestimation de la vulnérabilité des rats juvéniles et de leurs homologues humains aux pathologies psychiatriques telles que l'addiction aux drogues.

La fortuna dels Catalanorum prisco sermone libri de la biblioteca d'Antoni Agustín

En aquest article l'autor identifica el Ms 4 de la Biblioteca Universitària de Barcelona amb el Ms 542 de la Biblioteca d'A. Agustín.

Evaluation de deux structures à bas seuil de la ville de Lausanne : Le Passage et le Point d'eau

[Table des matières] 1. Méthodes d'évaluation. 2. Le Passage et le Point d'eau. 2.1. Historique et objectifs. 2.2. Etapes de la mise en route. 3.1. Professionnels salariés. 3.2. Bénévoles professionnels. 3.3. Bénévoles d'accueil. 4.1. Activités de la structure. 4.2. Accueil (animations, repas, collations). 4.3. L'offre socio-éducative. 4.4. L'offre sanitaire. 4.5. La distribution du matériel stérile. 5.1. Prestations d'hygiène. 5.2. Soins somatiques. 5.3. Activité sportive. 6.1. Profil des usagers. 6.2. Indicateurs socio-démographiques et d'intégration sociale. 6.3. Etat de santé perçu. 6.4. Fréquentation du réseau (dispositif bas seuil et autre) et de Point d'eau. 7. Consommation de drogues illégales. 8. Fréquentation de la structure. 9.1. Méthodes d'évaluation utilisées. 9.2. Evaluation du Passage et du Point d'eau.

Analyse des résultats du dépistage systématique de la syphilis effectué dans le cadre de l'Etude Suisse de Cohorte VIH

L'Etude Suisse de Cohorte VIH a été mise en place en 1988. Plusieurs centres participent à cette étude : les hôpitaux universitaires de Zurich, Berne, Bâle, Genève et Lausanne, les hôpitaux cantonaux de Saint-Gall et du Tessin, 14 hôpitaux régionaux, ainsi que 35 praticiens privés. Cette étude a collecté des données de plus de 16500 personnes infectées par le VIH, de 1981 jusqu'aujourd'hui.¦Actuellement, plus de 7000 patients sont suivis tous les 6 mois. Parmi les analyses demandées au cours de ce suivi figure un test annuel de dépistage de la syphilis. Ce dépistage consiste en un test TPHA (Treponema Pallidum Haemagglutination Assay) où l'on observe l'hémagglutination de globules rouges qui ont absorbé des antigènes du tréponème, ou ses équivalents LIAISON et ARCHITECT.¦Si ce test TPHA est positif, un test VDRL, qui détecte des anticorps dirigés contre la cardiolipine, est effectué.¦Pour des raisons économiques, ce dépistage annuel systématique de la syphilis est remis en question par l'un des médecins praticiens participant à l'Etude Suisse de Cohorte VIH, estimant que ce dépistage ne devrait être demandé chaque année que chez les personnes étant identifiées comme à risque.¦Notre objectif est d'évaluer la nécessité de faire un dépistage de la syphilis annuel chez tous les patients de la Cohorte en comparaison à un dépistage annuel seulement chez le groupe jugé à risque.¦Pour pouvoir répondre à cette question, nous allons dans un premier temps faire une analyse descriptive : nous allons analyser quels patients ont développé une séroconversion en fonction de l'âge, du sexe et de la voie d'infection du VIH la plus probable (voie homosexuelle, hétérosexuelle ou consommation de drogues).¦Une conversion du test TPHA de négatif à positif n'est pas toujours synonyme d'infection à treponema pallidum. Une infection diagnostiquée au stade primaire et traitée efficacement ne provoque pas nécessairement des anticorps. A l'inverse, le test TPHA peut être faussement positif dû à une réaction croisée (p.ex. framboesie) ou non-spécifique (maladies auto-immunes). Pour l'analyse descriptive nous devons toutefois nous limiter à la séroconversion.¦Pour pouvoir faire cette analyse nous devons extraire certaines données, et procéder à un « nettoyage » de celles-ci : en effet, nous ne pouvons garder que les données des 700 patients ayant au moins un test initial de TPHA négatif, suivi d'un test TPHA positif avec un VDRL positif.¦Puis nous allons faire une étude « cas-témoins » pour comparer l'anamnèse sexuelle des patients présentant une séroconversion avec celle des patients qui n'ont pas développé d'anticorps, afin d'évaluer si nous pouvons définir, d'après l'anamnèse sexuelle, un groupe de sujets plus à risque de développer une syphilis. Cas et témoins seront stratifiés selon l'âge, le sexe et le mode d'infection du VIH.¦Comme troisième étape nous allons définir, pour un sous-échantillon, si le résultat positif du dépistage a permis de diagnostiquer la syphilis ou si le diagnostique avait déjà été établi grâce à la présence de symptômes.¦Etant donné que ce dépistage systématique est remis en cause pour des raisons financières, nous allons finalement, au cours de cette étude, estimer le coût des différentes options.¦Notre hypothèse, tirée d'après les déclarations de cas de syphilis de l'OFSP (Office Fédéral de la Santé Publique) et l'expérience des cliniciens, est que l'on trouve en effet que les homosexuels de moins de 50 ans représentent un grand pourcentage des personnes infectées par la syphilis. Cependant, nous ne savons pas si la fréquence d'infection des autres groupes de patients est suffisamment élevée pour justifier ce dépistage systématique.

Profilage de la cocaïne : approche inter laboratoires

Introduction Actuellement, les projets européens concernant l'harmonisation des méthodes de profilage se concentrent principalement sur les drogues de type synthétique telles que les ecstasy et les dérivés de la phényléthylamine [Aalberg L. et al. 2005, Aalberg L. et al. 2005, SMT Project 2001, CHAMP Project 2003]. Néanmoins, d'après le rapport annuel 2005 de l'Agence Européenne des Drogues (EMCDDA), la cocaïne est devenue un élément majeur du paysage européen des stupéfiants. De même, les dernières statistiques de l'Office Fédéral de la Police Suisse montrent que les saisies de cocaïne ont quasiment doublé entre 2003 et 2004 pour atteindre des quantités jamais vues auparavant. Le 7ème programme cadre européen, pour la recherche et le développement technologique, propose d'ailleurs un sujet concernant «la détermination et le pistage des composés utilisés lors de la production de certaines substances ». La cocaïne est donc devenue un thème prioritaire en Europe et l'utilisation des méthodes de profilage est un moyen puissant pour établir des liens entre des saisies. Les méthodes de profilage de la cocaïne sont utilisées par quelques laboratoires mais il y a peu ou quasiment pas d'échange d'informations aussi bien concernant les données obtenues que les méthodes utilisées afin d'améliorer la lutte contre le trafic de stupéfiants. Aucune recherche relative à l'harmonisation des méthodes entre deux laboratoires n'a été réalisée à ce jour. Le projet Interreg IIIA avait pour objectif de fournir du renseignement forensique en matière de stupéfiants, plus précisément dans ce cas à la frontière franco-suisse. Le processus de profilage repose sur deux phases interconnectées. La première est consacrée au développement de la méthode analytique permettant l'extraction d'une signature chimique (alcaloïdes et autres composés d'origine, solvants, produits de coupage) ou physique (conditionnement) du produit illicite. La seconde se focalise sur l'intégration des résultats dans un but d'utilisation par les forces de police. Cette recherche s'est tout d'abord focalisée sur le profilage des alcaloïdes en optimisant et en validant la méthode analytique élaborée à l'IPS sur un même GC-FID [Guéniat O. 2004 et Esseiva P. 2004]. Ensuite, la méthode a été étendue à une comparaison de spécimens analysés sur deux appareils différents. Finalement, afin de tester les résultats obtenus par l'analyse des alcaloïdes, une méthode indépendante, la Statique Headspace couplée à un GC-FID, a été, utilisée pour le profilage des solvants. En effet, de nombreux solvants sont utilisés lors de la production de la cocaïne et il doit donc aussi, a priori, être possible d'établir des liens sur la base de cette analyse. Les informations fournies par ces deux méthodes ainsi que leur complémentarité ont été investiguées.

Estrategias de reproducción social de mujeres jóvenes rurales frente al narcotráfico

El narcotráfico se instaló en la región de Tierra Caliente desde los años sesentas y se ha mantenido como una forma viable y legitima de empleo alternativo en las áreas rurales de la región. El narcotráfico es un fenómeno principalmente androcéntrico, pero ¿cuál es el papel que juegan las mujeres jóvenes en éste? Si bien la vinculación directa en las actividades de distribución de droga no es frecuente entre las jóvenes calentanas su participación a través de las relaciones que establecen con los hombres involucrados en estas actividades promueve la movilidad social y el mantenimiento de las estructuras sociales y familiares al interior de las comunidades rurales

Evaluation des activités de prévention du VIH/sida dans le canton de Genève, période 2006

Les principaux objets abordés au cours de l'évaluation en 2006 sont : 1. Le suivi de l'évolution des nouveaux cas de VIH et des comportements dans un des groupes spécifiques, à savoir les consommateurs de drogues par injection (comparaison 2000-2002-2006); 2. La poursuite du monitoring des activités des associations institué en 2005 et le suivi des recommandations émises dans le rapport 2005; 3. La révision des indicateurs proposés dans les contrats de partenariat et la définition des indicateurs de processus et des objectifs visés à moyen terme; 4. L'appréciation des synergies et des complémentarités du dispositif, en particulier des activités de prévention, dans le domaine des migrants, après les recommandations émises en 2005; 5. L'exploration des possibilités de comparer les clientèles et la demande de test dans les centres de test anonyme de Checkpoint et des HUG. Dans ce rapport figure en premier lieu le bilan épidémiologique et la présentation de l'évolution des comportements dans deux groupes cible à savoir les personnes séropositives et les consommateurs de drogues par injection. Les résultats des monitorings des activités des associations sont ensuite présentés en regard des recommandations émises dans le précédent rapport d'évaluation. La collaboration dans le travail effectué auprès des migrants fait l'objet d'un chapitre en soi alors que pour les objectifs 3 et 5 un bref résumé présente le travail effectué. [Extrait Introduction p. 5]

Photodynamic therapy for enhanced drug delivery to tumor

Photodynamic therapy (PDT) has been used as an adjunct to cytoreductive surgery in patients with malignant pleura mesothelioma (MPM). However, it was associated with substantial side effects and found to be only of modest clinical benefit. In contrast, Visudyne®-mediated low-dose PDT has been shown to selectively increase the concentration of macromolecular cytostatic compounds in various tumors grown subpleurally on rodent lungs. Consequently, it was thought that PDT-assisted enhanced tumor penetration for cytostatic agents might be better suited to achieve additional tumor control after cytoreductive surgery for mesothelioma. This effect seems to be mainly related to PDT-mediated modulations of tumor vessels which improve the distribution of circulating, systemically administered chemotherapeutic macromolecular agents. However, the mechanisms involved and the optimization of this effect for therapeutic implications remain to be solved. By using the dorsal skin fold chamber method we demonstrated that both angiogenesis and microcirculation of human mesothelioma xenografts can be continuously assessed in vivo by intravital microscopy. We described a new, simple, reproducible and reliable scoring system for the assessment of tumor angiogenesis and microcirculation in this model, thereby allowing the quantitative description of the neo-vascular network development while avoiding a complicated technical setup. This method can serve as a useful tool for the assessment of novel vessel-targeted therapies against MPM. We then applied this newly established model so as to elucidate the underlying mechanisms of PDT-induced extravasation of macromolecular compounds across the endothelial barrier in tumors and surrounding normal tissue. We found that low-dose PDT selectively enhanced the uptake of macromolecular compounds in human mesothelioma xenografts compared to surrounding normal tissue. Interestingly, this increase of effective permeability of tumor vasculature was not related to the inflammatory stimuli generated by PDT such as the mobilization of leucocytes and their adhesion and penetration of the injured vessel wall. We then used the model for optimizing the drug-light conditions of low- dose PDT in order to obtain maximal leakage of the macromolecular compounds in the tumor with minimal uptake in normal surrounding tissue and we were able to identify such a therapeutic window. With these optimized PDT treatment conditions, we assessed the therapeutic effect of this new treatment concept in vivo by measuring tumor growth rates on subcutaneously grown mesothelioma xenografts in nude mice after low-dose PDT of the tumors following systemically administered liposomal (macromolecular) cisplatin, a cytostatic compound commonly used in clinical practice. We were able to demonstrate that low-dose PDT with optimized drug-light conditions combined with systemic chemotherapy indeed resulted in a reduction in tumor growth compared to chemotherapy or PDT alone. In conclusion, our work demonstrates that low-dose PDT may selectively enhance the uptake of macromolecular cytostatic drugs in superficially growing tumors such as mesotheliomas and opens new perspectives for the treatment of these diseases. - Les effets cytotoxiques de la thérapie photodynamique (PDT) sur le mésothéliome pleural malin (MPM) n'ont pas apporté de bénéfice clinique significatif. Toutefois, une application innovante non cytotoxique de la PDT serait la bienvenue en supplément des chimiothérapies pour améliorer le contrôle local de la tumeur. Le prétraitement des néovaisseaux tumoraux par une PDT à bas régime, qui améliorerait la distribution d'une chimiothérapie administrée par voie systémique de façon concomitante, a attiré une attention particulière pour de futures applications cliniques. Toutefois, les mécanismes impliqués dans cet événement et les implications thérapeutiques de ces changements physiopathologiques restent non résolus. Dans cette thèse, nous avons observé en premier que l'angiogenèse et la microcirculation dans les xénogreffes de mésothéliomes humains peuvent être observées et analysées in vivo par microscopie intravitale. Le nouveau système de score appliqué pour l'évaluation de l'angiogenèse et de la microcirculation tumorale dans cette étude est une méthode simple, reproductible et fiable servant à décrire de manière quantitative le réseau néo-vasculaire en développement, tout en évitant d'utiliser une installation technique compliquée. Ce modèle sert de nouvel outil pour l'évaluation des thérapies anti-vasculaires dirigées contre le MPM. Le modèle animal nouvellement établi a alors été utilisé pour élucider les mécanismes sous-jacents de Γ extravasation d'agents macromoléculaires induite par PDT dans les vaisseaux tumoraux et normaux. Nous avons trouvé que la PDT à fable dose améliore la distribution ciblée de drogues macromoléculaires dans des greffes de mésothéliome humain, de manière sélective pour la tumeur. La perméabilité vasculaire tumorale n'est pas influencée par les stimuli inflammatoires générés par la PDT, ce qui joue un rôle important dans la sélectivité de notre photodynamic drug delivery. Ensuite, nous avons recherché la fenêtre thérapeutique optimale de la PDT pour obtenir une accumulation sélective du colorant macromoléculaire dans le tissu tumoral ainsi qu'une efficacité de la PDT combinée avec une chimiothérapie macromoléculaire sur la croissance tumorale. Nous avons démontré que la PDT à faible dose combinée avec une administration systémique de cisplatine liposomale mène à un ralentissement de la croissance tumorale dans notre modèle de mésothéliome malin humain. En conclusion, l'utilisation de la PDT comme prétraitement pour améliorer sélectivement la distribution d'agents thérapeutiques dans des tumeurs poussant superficiellement est prometteuse. Cette observation fourni une preuve du concept remarquable et garanti la suite des investigations, éventuellement ayant pour but de développer de nouveaux concepts de thérapie pour les patients atteints de mésothéliome. Une PDT intra cavitaire à faible dose après pleuro- pneumonectomie pourrait améliorer la pénétration des agents cytostatiques administrés de façon concomitante par voie systémique dans les îlots tumoraux résiduels, et ainsi améliorer le contrôle local.